Эпителий слизистой Толстой кишки с признаками пролиферации

РЕАКЦИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК И СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ТОЛСТОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ДИВЕРТИКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ *

Левченко С. В., Гудкова Р. Б., Потапова В. Б., ЛазебникЛ. Б.

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москва

111123 г. Москва, ш. Энтузиастов, д.86 Тел.: 8 (495) 3043026 E-mail: sv_levchenko@list.ru

РЕЗЮМЕ

В работе показана активация иммунокомпетентных клеток у больных дивертикулярной болезнью с локализацией дивертикулов в толстой кишке (ДТК). В слизистой оболочке сигмовидной кишки выявлена пролиферация и активация макрофагов и плазматических клеток, повышена их адгезия.

В поверхностном эпителии и криптах снижено содержание межэпителиальных лимфоцитов, среди эпителиоцитов превалируют бокаловидные клетки. Пролиферация эпителиальных клеток усилена с образованием многоклеточных полей мелких недифференцированных эпителиоцитов, соединенных отростками. При ДТК установлено изменение функциональной активности иммунокомпетентных клеток и нарушение регенерации эпителия.

Ключевые слова: дивертикулярная болезнь; слизистая оболочка толстой кишки; макрофаги; плазматические клетки; пролиферация эпителиоцитов.

Keywords: diverticular disease; colonic mucosa; macrophages; plasma cells; epithelial cells proliferation.

ВВЕДЕНИЕ

Дивертикулярная болезнь толстой кишки (ДТК) у лиц пожилого возраста встречается в 30-50% случаев, и в 70% дивертикулы локализуются в сигмовидной кишке. Это единичные или множественные грыжеподобные выпячивания стенки кишки с различным размером устья (от 0,1 до 1-2 см) .

В основе развития ДТК лежат изменения мышечных слоев кишечной стенки с дистрофией и атрофией гладких миоцитов. Причиной дистрофического процесса служит нарушение регионарного кровообращения с ишемией и реперфузией с разрушени-

* иллюстрации к статье — на цветной вклейке в журнал.

ем сосудистой стенки . Такие изменения очень опасны, так как вызывают внезапные кровотечения и необходимость хирургического вмешательства. Дистрофия мышечной ткани в сочетании с гипе-рэластозом приводит к ригидности стенки кишки с потерей адекватной реакции на повышение внут-рипросветного давления . Отмечается нарушение вегетативной нервной системы в виде дисплазии подслизистого нервного сплетения . Денервация приводит к отсутствию боли у пациентов и развитию осложнений.

Вместе с тем множественные изменения в стенке кишки формируют новые типы межклеточных взаимоотношений, приводящих при ДТК к развитию острого или хронического неспецифического

терапевтическая гастроэнтерология

therapeutic gastroenterology

воспаления с нарушением структуры слизистом оболочки . Функция слизистой оболочки определяется эпителиально-стромальными отношениями, которые контролируются иммунокомпетентными клетками. Последние осуществляют не только защиту слизистой оболочки от огромного количества антигенов, но и регулируют дифференциров-ку эпителиоцитов . Однако связь структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки с реакцией иммунокомпетентных клеток при ДТК с локализацией дивертикулов в сигмовидной кишке остается недостаточно исследованной. В связи с этим цель нашей работы — установить характер иммунного ответа и взаимосвязь со структурными изменениями в слизистой оболочке в зависимости от распространенности патологического процесса в толстой кишке при дивертикулярной болезни.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 69 больных дивертикулярной болезнью толстой кишки, установленной рентгенологическим методом (31 мужчина и 38 женщин), средний возраст — 64,5 ± 6,7 года. Контрольную группу составили 27 клинически здоровых лиц. Всем больным проводили рентгенологическое исследование (ирригоскопию).

В сыворотке крови определяли концентрацию иммуноглобулинов M, G, A (методом иммунодиффузии в агаре по Mancini). Для исключения рака толстой кишки у больных с множественными дивертикулами в сыворотке крови определяли антиген СА242, специфичный для эпителиальных опухолей толстой кишки (иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы Fujirebio, Diagnostics, Inc. Sweden).

Гистологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки проведено у 15 больных, у которых при диагностической эндоскопии получены биоптаты из области устья дивертикула. Ткань фиксировали 2%-ным глютаральдегидом на кокадилатном буфере и 1%-ным осмием. После

обезвоживания образцы ткани заключали в смесь эпона и аралдита. Структурные изменения исследовали на одномикронных срезах, окрашенных толуидиновым синим, при оптическом увеличении х240 и х600. Для проверки распределения значений использован метод однофакторного дисперсионного анализа, критерий Пирсона х2. Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы Statistic 5,5 A.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При рентгенологическом исследовании толстой кишки установлены явления гипотонии (34 случая — 49,3%), деформации (17 больных — 24,6%), формирование дополнительных девиаций (18 больных — 26,1%). Контуры кишки четкие, ровные, просвет не изменен, участки стойкого сужения не выявлены. В некоторых дивертикулах обнаружены признаки перенесенного воспаления, выражающиеся неровностью контуров, фиксацией стенок и замедленным опорожнением. В сигмовидной кишке обнаружены единичные или множественные выпячивания стенки — дивертикулы диаметром от 0,3 до 1,0-1,8 см. Это позволило выделить две группы больных: с единичными дивертикулами (Двк I — 29 больных) и с множественными (Двк II — 40 больных).

В сыворотке крови обследованных больных выявлено увеличение концентрации иммуноглобулинов (см. табл.).

Установлено, что повышенный уровень иммуноглобулинов зависит от выраженности патологических изменений в толстой кишке. При Двк II увеличена концентрация IgA (3,7 ± 0,42 г/л), показатели которой достоверно отличаются от данных в группе Двк I и в контроле (соответственно 2,3 ± 0,17 и 2,07 ± 0,15 г/л, р < 0,05). Уровень IgG (17,5 ± 0,72 г/л) также значительно увеличен при Двк II по сравнению с Двк I и с контролем (соответственно 12,8 ± 0,83 и 12,2 ± 0,67 г/л, р < 0,05). Показатели концентрации IgM при Двк I и Двк II находились

Таблица

СОДЕРЖАНИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП

Группы Кол-во больных (n) Концентрация иммуноглобулинов (г/л)

^А IgG IgM

Двк I 29 2,3 ± 0,17 12,8 ± 0,83 1,17 ± 0,08

Двк II 40 3,7 ± 0,42*, ** 17,5 ± 0,72*, ** 1,07 ± 0,10

Контроль 27 2,07 ± 0,15 12,2 ± 0,б7 1,1 ± 0,07

О!

о

о

«

Примечание:

Двк I — единичные дивертикулы;

Двк II — множественные дивертикулы;

* — достоверность различия при сравнении групп с контролем (\2; р < 0,05-0,001); ** — достоверность различия между Двк I и Двк II (\2; р < 0,05).

о

в пределах нормы. В сыворотке крови больных Двк II концентрация антигена СА242 была низкой (2,4 ± 0,1 Е/мл с колебаниями от 0 до 5 Е/мл), что расценивается как отрицательная реакция (положительная > 17,0 Е/мл). Повышенная концентрация ^А в сочетании с высоким уровнем IgG при Двк II свидетельствует об активации местного и общего В-клеточного звена иммунитета. Усиление выработки иммуноглобулинов обусловлено пролиферацией и активацией плазматических клеток слизистых оболочек .

В слизистой оболочке толстой кишки в области устья дивертикула выявлена различная степень выраженности активации иммунокомпетентных клеток. У больных в группе Двк I в поверхностном эпителии межэпителиальные лимфоциты составляют 10,4 ± 0,2 клетки на 100 эпителиоцитов. Лимфоциты имеют разные размеры, часто располагаются вблизи базальной мембраны. Среди эпителиоцитов преобладают каемчатые колоно-циты, в цитоплазме которых содержатся вакуоли, что свидетельствует об умеренном дистрофическом процессе. Количество бокаловидных клеток увеличено вблизи устьев крипт (рис. 1 а).

В собственной пластинке слизистой оболочки в этой группе преобладающей клеточной формой являются иммунокомпетентные клетки — макрофаги, плазматические клетки, лимфоциты (рис. 1 б).

Выявленные иммунокомпетентные клетки распределены равномерно, не образуют скоплений или инфильтратов. Макрофаги имеют округлую или неправильную форму, в ядрах определяются глыбки гетерохроматина разных размеров, в цитоплазме содержатся единичные плотные включения. Это свидетельствует об активации клетки и повышенном фагоцитозе. Также часто встречаются плазматические клетки, имеющие овальную форму и уплотненную цитоплазму. Хроматин, содержащийся в ядре этих клеток в виде удлиненных глыбок, равномерно распределен по периферии. Лимфоциты встречаются редко, имеют разные размеры и относительно крупное ядро с мелкодисперсным хроматином. Следовательно, в группе Двк

I среди иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки макрофаги являются наиболее активированными клетками.

У больных в группе Двк II в поверхностном эпителии слизистой оболочки вблизи устьев крипт мало межэпителиальных лимфоцитов (2,3 ± 0,1 на 100 эпителиоцитов), увеличено количество бокаловидных клеток по сравнению с каемчатыми клетками (рис. 2 а).

Во многих каемчатых энтероцитах выявлены множественные вакуоли, свидетельствующие о выраженном дистрофическом процессе.

В эпителии крипт практически отсутствуют межэпителиальные лимфоциты, основной клеточной формой являются бокаловидные клетки.

Распределение каемчатых и бокаловидных клеток на разном уровне крипт различно.

В глубоких отделах в большинстве крипт наблюдается увеличение количества эпителиальных клеток, наличие которых подтверждается множеством клеточных ядер (25 — 30), расположенных вблизи базальной мембраны (рис. 2 б).

В ряде случаев видны контуры мелких клеток со скудной цитоплазмой и относительно крупным ядром, содержащим мелкодисперсный хроматин.

В верхних отделах слизистой оболочки в околокриптальной области обнаруживаются многоклеточные массивы мелких эпи-телиоцитов (рис. 2 в).

Эти клетки имеют полигональную отрос-тчатую форму, относительно крупное ядро и скудную цитоплазму, что свидетельствует о низкой дифференцировке и отсутствии специфической функции.

Все мелкие эпителиоциты соединены отростками, которые хорошо видны в расширенных межклеточных промежутках, возникающих в результате небольшого отека (рис. 2 г).

В криптах и разных участках образовавшегося многоклеточного массива эпителиоцитов выявляются «темные» клетки с плотной цитоплазмой и пикнотичным ядром, которые сохраняют полигональную форму и межклеточные соединения, что может свидетельствовать об их внезапной гибели, возможно, от действия оксида азота . Обнаруженные «темные» клетки с плотной цитоплазмой и пикнотичным ядром свидетельствуют о дистрофическом процессе.

В собственной пластинке слизистой оболочки сигмовидной кишки у больных в группе Двк II обнаружена выраженная пролиферация иммунокомпетентных клеток. Увеличено количество макрофагов и плазматических клеток, встречаются лимфоциты. Иммунокомпетентные клетки располагаются равномерно, не образуя инфильтратов.

Макрофаги имеют увеличенные размеры, полигональную форму, ядро содержит крупное ядрышко. Особенностью макрофагов является наличие многочисленных крупных плотных гранул в цитоплазме. В некоторых участках слизистой оболочки такие гранулы располагаются вблизи макрофагов. Вместе с плазматическими клетками и лимфоцитами макрофаги образуют небольшие клеточные комплексы, состоящие из 3-5 клеток (рис. 3 а).

Плазматические клетки имеют обычные размеры (11-12 мкм) и овальную форму. Контуры клетки четкие, цитоплазма несколько уплотнена и не содержит телец Русселя, что свидетельствует о функциональной активности. В эксцентрично расположенном ядре выявляется хроматин в виде глыбок, которые располагаются по периферии.

терапевтическая гастроэнтерология

therapeutic gastroenterology

о

(N

Плазматические клетки присоединяют эритроциты, которые в большом количестве располагаются вне сосудов. В собственной пластинке выявлено значительное количество экстравазально расположенных эритроцитов, которые сохраняют форму и интенсивно взаимодействуют с другими клетками (рис. 3 б).

Нередко иммунокомпетентные клетки присоединяют к своей поверхности 4 и более эритроцитов.

Следовательно, обнаруженная пролиферация иммунокомпетентных клеток с усиленным фагоцитозом и повышенной адгезией и активацией плазматических клеток свидетельствует о развитии своеобразного иммунного ответа в слизистой оболочке сигмовидной кишки в области устья дивертикула.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Таким образом, повышенная выработка иммуноглобулинов и активация иммунокомпетентных клеток с изменением их межклеточных взаимодействий, дистрофический процесс в эпителиоцитах и усиленная регенерация свидетельствуют о развитии патологического процесса, связанного с иммунным ответом при ДТК.

Изменения иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке сигмовидной кишки у больных ДТК можно рассматривать как проявление воспалительного процесса, в который вовлечены макрофаги. Наблюдаемая пролиферация и активация плазматических клеток в слизистой оболочке при Двк соответствуют усиленной выработке иммуноглобулинов с повышением концентрации IgG и IgA в сыворотке. Функциональная активность макрофагов связана с усиленным распознаванием пищевых, лекарственных антигенов и микроорганизмов с последующим фагоцитозом и уничтожением их. Макрофаги осуществляют антимикробную защиту организма и слизистых оболочек как через выработ-

ку цитокинов, так и через экспрессию рецепторов, обеспечивающих их взаимодействие с антигеном . Следует отметить, что повышенная адгезия иммунокомпетентных клеток с образованием сложных клеточных комплексов отражает начальный этап формирования и развития иммунного ответа, что соответствует различной степени выраженности дивертикулярной болезни.

Важную роль играют IgG и IgA в регуляции активности естественных киллеров, уменьшая их цитотоксическую способность . Снижение киллинга повышает пролиферативную активность клеток герминативной зоны крипт, что связано с провоспалительными цитокинами и с факторами роста . По-видимому, именно эти процессы могут привести к формированию массива низкодифференцированных эпителиальных клеток, не достигающих зрелости, что наблюдается при дивертикулезе. Возрастание пула незрелых эпителиальных клеток может быть обусловлено также снижением функции межэпителиальных лимфоцитов, относящихся к естественным киллерам . Остается неясным клиническое значение выявленной усиленной пролиферации эпителиальных клеток при ДТК. Существуют данные, что этот общебиологический процесс, приводящий к образованию участков многослойного эпителия при хронической патологии в бронхах, рассматривается как маркер онкологического риска .

Таким образом, выявлена различная степень выраженности иммунного ответа при единичных и множественных дивертикулах толстой кишки. В слизистой оболочке сигмы активация макрофагов и плазматических клеток с повышением адгезивных свойств свидетельствует о воспалении. Усиленная пролиферация эпителия толстой кишки с образованием многоклеточных участков низкодифференцированных эпителиоцитов отражает нарушение регуляторных механизмов регенерации при дивертикулярной болезни, что делает необходимым динамическое наблюдение за этой категорией больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А. И. Энтерология, 2-е изд. — М.: Медицинское информационное агентство, 2009.

3. Ocbsenkuhn T., Gokt B. Pathogenese und Epidemiologie der Sigmadivertikulose Chirurg. — 2002. — Vol. 73. — P. 665-669.

7. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. — М: Медицина, 2002.

8. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. — М.: Мир, 2000.

В 2010 г. в разделе предопухолевых поражений классификации опухолей толстой кишки ВОЗ впервые была выделена новая классификационная рубрика «Зубчатые образования», включившая гиперпластические полипы (англ. hyperplastic polyps, HP), зубчатые аденомы/полипы на широком основании (англ. sessile serrated adenomas/polyps, SSA/P) и традиционные зубчатые аденомы (англ. traditional serrated adenomas, TSA) .
В отношении термина SSA/P консенсус до сих пор не достигнут. «Аденома» предполагает неопластический характер образования, что согласно законам общей патологии должно сопровождаться тканевым и/или клеточным атипизмом. «Полип» же является макроскопической характеристикой, однако не все SSA/P полиповидные — многие относятся к приподнятым (0-IIa), плоским (0-IIb) и углубленным (0-IIc) образованиям , — что делает применение термина «полип» некорректным. Компромиссным решением может быть использование выражения «зубчатое образование на широком основании» , но данная терминология пока не введена, а традиционно используется термин SSA/P.
В настоящее время принята схема зубчатого пути канцерогенеза, берущего начало от очага аберрантных крипт гиперпластического типа и оканчивающегося зубчатой аденокарциномой (рис. 1). Вместе с тем понятие «зубчатая аденокарцинома» классификационно еще не определено .
Рис. 1. Схема зубчатого пути канцерогенеза .
Примечание. ACF-Hns — non-serrated hyperplastic-type aberrant crypt focus (очаг аберрантных крипт гиперпластического типа, незубчатый); ACF-Hs — serrated hyperplastic-type aberrant crypt focus (очаг аберрантных крипт гиперпластического типа, зубчатый); CIMP-H — CpG island methylator phenotype-high (метиляторный фенотип CpG island высокий); CIMP-L — CpG island methylator phenotype-low (метиляторный фенотип CpG island низкий); GCHP — goblet-cell-rich hyperplastic polyp (гиперпластический полип, богатый бокаловидными клетками); IGFBP7 — insulin-like growth-factor-binding protein 7 (белок 7, связывающий инсулиноподобный фактор роста); MAPK — mitogen-activated protein kinase — ERK pathway (митоген-активируемая протеинкиназа ERK-пути); MGMT — O6-methylguanine-DNA methyltransferase (О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза); MLH1 — MutL homolog 1 (гомолог MutL 1); MSI-H — high level microsatellite instability (высокий уровень микросателлитной нестабильности); MSI-L — low level microsatellite instability (низкий уровень микросателлитной нестабильности); MSS — microsatellite stable (микросателлитная стабильность); MVHP — microvesicular hyperplastic polyp (микровезикулярный гиперпластический полип); N — normal mucosa (нормальная слизистая оболочка); OIS — oncogene-induced senescence (онкоген-индуцированная последовательность); SAC — serrated adenocarcinoma (зубчатая аденокарцинома); SSA — sessile serrated adenoma (зубчатая аденома на широком основании); SSA-HGD — sessile serrated adenoma with high-grade dysplasia (зубчатая аденома на широком основании с дисплазией высокой степени); TSA — traditional serrated adenoma (традиционная зубчатая аденома); TSA-HGD — traditional serrated adenoma with high-grade dysplasia (традиционная зубчатая аденома с дисплазией высокой степени)
Зубчатый путь характеризуется уникальным молекулярным профилем и включает в себя ряд генетических и эпигенетических альтераций . Начальной является активирующая мутация в одном из протоонкогенов KRAS или BRAF (мутации имеют взаимоисключающий характер). Эпигенетический механизм, лежащий в основе зубчатого пути канцерогенеза, основывается на гиперметилировании последовательностей пар нуклеотидов цитозин — гуанин (CpG island), обнаруживаемых в промотерных участках генов. Эти изменения приводят к формированию метиляторного фенотипа, который в большей или меньшей степени угнетает экспрессию генов, в том числе генов-супрессоров опухолевого роста р16 и IGFBP7, что препятствует апоптозу поврежденных клеток. Гиперметилирование может происходить в генах hMLH-1, ответственных за репарацию ДНК, а это приводит к быстрому накоплению генетических мутаций в клетке и к развитию рака .
В отношении каждого из видов зубчатых образований описаны особенности, которые позволяют предположить характер патологии еще на этапе эндоскопического исследования.
Для HP характерны следующие признаки:

• встречаемость во всех отделах толстой кишки, но с преимущественным распространением в прямой и сигмовидной кишках;
• размер чаще всего небольшой (менее 5 мм);
• тип образования плоско-возвышенный (0-IIa), на широком основании (0-Is) (Парижская классификация );
• слизистая не отличается по цвету от окружающей или более белесоватая;
• структура ямок: 1-й тип по классификации NICE (англ. Narrow-band imaging International Colorectal Endoscopic classification) ;
• капиллярный рисунок не расширенный, регулярный, сетчатого типа, вокруг ямок (рис. 2).

Рис. 2. Гиперпластический полип. А — режим белого света; Б — режим NBI c увеличением. Фото авторов.
Образование сигмовидной кишки до 4 мм с четкими, ровными краями, гладкой поверхностью; структура 1-го типа по классификации NICE; капиллярный рисунок без расширения, регулярный, сетчатого типа.
Примечание. Здесь и далее NBI — narrow band imaging (узкий спектр света)
На основании рекомендаций ВОЗ по диагностике зубчатых образований толстой кишки в качестве морфологических критериев HP приняты:

• наличие зубчатости цитоплазматического типа, формирование которой связано с выбуханием цитоплазмы клеток в просвет крипты в виде зубцов (просвет продольно-ориентированных крипт пилообразный, поперечно-ориентированных — звездчатый);
• отсутствие расширения базальных отделов крипт вдоль мышечной пластинки слизистой оболочки;
• отсутствие дисплазии эпителия (рис. 3).

Рис. 3. Гиперпластический полип. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 10. Фото авторов.
Зубчатость цитоплазматического типа в верхней половине крипт (просвет пилообразный), базальные отделы крипт не расширены, дисплазия отсутствует
Помимо перечисленных критериев для HP характерно наличие зубчатости только в верхней половине крипт, однако расширение зубчатой зоны не является диагностически значимым.
По нашим наблюдениям, среди SSA/P наиболее часто встречаются SSA/P 1-го и 2-го типов, различия которых в большей степени проявляются при осмотре в режиме узкого спектра света (англ. narrow band imaging, NBI) с увеличением.
Общие признаки образований SSA/P:

• преимущественное распределение в правых отделах толстой кишки;
• размер более 5 мм;
• наличие на поверхности образования слизи желтого цвета — «муцинозной шапки»;
• тип образования плоско-возвышенный (0-IIa) ;
• слизистая не отличается по цвету от окружающей, но во время исследования обращает на себя внимание локальная утеря сосудов подслизистого слоя за счет утолщения слизистой;
• фестончатые края;
• мелкозернистая поверхность (рис. 4, 5).

Рис. 4. Зубчатая аденома/полип на широком основании 1-го типа. А — режим белого света; Б — режим NBI с увеличением. Фото авторов
Рис. 5. Зубчатая аденома/полип на широком основании 2-го типа. А — режим белого света; Б — режим NBI c увеличением. Фото авторов
Осмотр SSA/P 1-го типа в режиме NBI с увеличением выявляет следующие особенности:

• структура ямок: 1-й тип по классификации NICE. Даже при отсутствии хромоскопии во время исследования можно различить выраженно дилатированные устья крипт, подобные изменения классифицируются как тип II-O (open-shape), впервые описанный T. Kimura и соавт. ;
• капиллярный рисунок не расширенный, регулярный, сетчатого типа, вокруг ямок. Расширенные изолированные разветвленные сосуды по типу «морских звезд» (см. рис. 4).

Отличительными признаками SSA/Р 2-го типа при осмотре в режиме NBI с увеличением являются:

• белесость поверхности;
• мелкодисперсная регулярная структура;
• структура ямок: 1-й тип по классификации NICE;
• капиллярный рисунок в виде коротких расширенных петель по краю белых структур крипт (см. рис. 5).

В качестве морфологических критериев SSA/P приняты :

• наличие зубчатости цитоплазматического типа;
• расширение базальных отделов крипт вдоль мышечной пластинки слизистой оболочки.

По последним рекомендациям одной крипты с описанной архитектурой достаточно для постановки диагноза SSA/P (рис. 6).
Рис. 6. Зубчатая аденома/полип на широком основании. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 10. Фото авторов.
Зубчатость цитоплазматического типа распространяется на все протяжение крипт (пилообразный просвет), базальные отделы трех крипт расширены
Для SSA/P характерно также расширение зоны зубчатости на нижнюю половину крипт, вплоть до базальных отделов.
В концепции зубчатого пути канцерогенеза появление в SSA/P очагов дисплазии определяется как пусковой механизм малигнизации . Поэтому важным моментом является возможность их идентификации во время эндоскопического исследования.
Вопрос о достоверных эндоскопических признаках дисплазии в SSA/Р остается нерешенным. В то время как наличие участков дисплазии тяжелой степени характеризуется такими очаговыми изменениями, как депрессия слизистой, гиперемия, неравномерность структуры, усиление и нерегулярность капиллярного рисунка, участки дисплазии слабой степени не имеют четких дифференциальных признаков (рис. 7).
Рис. 7. Зубчатая аденома/полип на широком основании с дисплазией слабой степени. А — режим белого света; Б — режим NBI c увеличением. Фото авторов.
Слизистая по цвету не отличается от окружающей; поверхность белесая; структура регулярная, 1-й тип по классификации NICE; капиллярный рисунок регулярный, сетчатый, вокруг крипт, без выраженного расширения
Наличие очагов дисплазии в SSA/P необходимо отражать в заключении, так как появление дисплазии в SSA/P является критическим событием в зубчатом пути канцерогенеза, после которого малигнизация происходит быстрыми темпами, сопоставимыми со скоростью малигнизации при синдроме Линча . Дисплазия в SSA/P не имеет особенных черт и характеризуется утратой специфической секреторной функции (отсутствием или резким снижением числа секреторных вакуолей), укрупнением, полиморфизмом и гиперхромией ядер, нарушением распределения хроматина, что проявляется неравномерностью окрашивания ядер, появлением стратификации ядер, увеличением митотической активности (рис. 8). Дисплазия в SSA/P нередко носит очаговый характер и обнаруживается в базальных отделах крипт, не проявляясь изменениями поверхностного рельефа слизистой оболочки, это лишает ее характерных эндоскопических черт.
Рис. 8. Зубчатая аденома/полип на широком основании. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 20. Фото авторов.
Представлены базальные отделы крипт, в части из них видна зубчатость цитоплазматического типа (звездчатый просвет), в ряде крипт отмечаются признаки дисплазии слабой степени

TSA занимает особое положение, как макроскопически, так и микроскопически отличаясь от HP и SSA/P. Типичные эндоскопические проявления TSA:

• левостороннее поражение;
• полиповидная форма типов 0-Is, 0-Ips, 0-Ip ;
• красный цвет слизистой;
• ворсинчатая поверхность;
• структура с удлиненными расширенными и разветвленными криптами 2-го типа по классификации NICE;
• капиллярный рисунок расширенный, коричневого цвета при осмотре в режиме NBI.

Но сохраняет актуальность вопрос о наличии эндоскопических маркеров, которые позволили бы разграничивать TSA и тубуло-ворсинчатую аденому. Диагностика последней основана на выявлении аналогичных признаков, ввиду чего различить эти два типа практически невозможно (рис. 9, 10).
Рис. 9. Традиционная зубчатая аденома. Режим NBI c увеличением. Фото авторов
Рис. 10. Тубулярно-ворсинчатая аденома. Режим NBI c увеличением. Фото авторов
Единственным эндоскопическим отличительным критерием TSA является наличие неровной, зубчатой формы края крипт (тип IVH). Но определить его возможно только при осмотре образования с одновременным применением режимов NBI, увеличения и хромоскопии (рис. 11).
Рис. 11. Традиционная зубчатая аденома. Режим NBI с увеличением и хромоскопией с использованием генциана фиолетового . Зубчатый контур крипт, тип IVH
Достоверным морфологическим критерием TSA считается наличие эктопических крипт, которые отходят от основной крипты перпендикулярно продольной оси в толщу слизистой оболочки, не достигают мышечной пластинки слизистой оболочки и придают TSA зубчатость (рис. 12). Проиллюстрированный H. Tajiri и соавт. зубчатый контур крипт, выявляемый при проведении эндоскопического исследования в режиме NBI с увеличением при окрашивании in vivo, вероятно, позволяет различить поверхностно расположенные эктопические крипты.
Рис. 12. Традиционная зубчатая аденома. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 10. Фото авторов.
Зубчатость обусловлена наличием эктопических крипт
Однако остается неопределенность по ряду вопросов:

• отсутствуют точные морфометрические характеристики эктопических крипт (размер, длина, количество в одной крипте), что позволило бы отличать эктопические крипты от ветвления и почкования — феноменов, фиксируемых в тубулярных, тубуло-ворсинчатых и ворсинчатых аденомах;
• не установлено положение в классификации тубуло-ворсинчатых и ворсинчатых образований, в которых эктопические крипты единичны или фиксируются на ограниченном участке.

Решение этих вопросов в каждом конкретном случае остается на усмотрение врача-патологоанатома, что значительно снижает воспроизводимость диагноза TSA.
В практической работе нередко встречается полное или частичное несоответствие зубчатых образований толстой кишки описанным критериям.
Случай 1. При эндоскопическом исследовании в восходящем отделе толстой кишки определено плоско-возвышенное образование типа 0-IIа размером до 8 мм, с «муцинозной шапкой», по цвету не отличавшееся от окружающей слизистой, с мелкозернистой поверхностью, фестончатыми краями; структура ямок соответствовала 1-му типу по классификации NICE, с умеренно расширенными устьями крипт, близкими к типу II-O; капиллярный рисунок был регулярным, без усиления, но с наличием изолированных расширенных разветвленных сосудов. По эндоскопическим критериям образование расценено как SSA/Р (рис. 13).
Рис. 13. Случай 1. Гиперпластический полип. А — режим белого света; Б — режим NBI c увеличением. Фото авторов
Рис. 14. Случай 1. Гиперпластический полип. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 10. Фото авторов.
Зубчатость цитоплазматического типа (в части крипт просвет пилообразный, в части — звездчатый), базальные отделы крипт не расширены, дисплазия отсутствует
Микроскопически все формальные морфологические критерии соответствовали HP: зубчатость цитоплазматического типа, нерасширенные базальные отделы крипт, отсутствие дисплазии (рис. 14). Следует обратить внимание, что в данном образовании были расширены верхние отделы и устья крипт. Это не имело значения для диагноза, однако могло имитировать эндоскопическую картину крипт открытого типа II-O.
Случай 2. При эндоскопическом исследовании выявлено образование слизистой восходящей кишки в области баугиниевой заслонки типа 0-IIа размером до 7 мм, с «муцинозной шапкой», по цвету не отличавшееся от окружающей слизистой, с мелкозернистой поверхностью, фестончатыми краями; структура ямок соответствовала типу 1-2 по классификации NICE; капиллярный рисунок был расширенным, с коричневым оттенком при NBI. По эндоскопическим критериям образование расценено как классическая аденома (рис. 15).
Рис. 15. Случай 2. Гиперпластический полип. А — режим белого света; Б — режим NBI с увеличением. Фото авторов
Микроскопически образование соответствовало HP. Нетипичным в данном случае являлось выраженное расширение поверхностных отделов крипт, что создавало картину выступов и углублений на поверхности слизистой оболочки и затрудняло эндоскопическое определение типа образования (рис. 16).
Рис. 16. Случай 2. Гиперпластический полип. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 10. Фото авторов.
Зубчатость цитоплазматического типа, базальные отделы крипт не расширены, дисплазия отсутствует
Случай 3. При эндоскопическом исследовании в сигмовидном отделе выявлено полиповидное образование размером до 9 мм, типа 0-Is, с гладкой поверхностью, красного цвета, с ровными краями; структура относилась к 1-му типу по классификации NICE; капиллярный рисунок был резко усиленным. По эндоскопическим признакам образование расценено как тубулярная аденома с признаками воспаления или воспалительный полип (рис. 17).
Рис. 17. Случай 3. Зубчатая аденома/полип на широком основании. А — режим белого света; Б — режим NBI с увеличением. Фото авторов
Микроскопически по формальным морфологическим критериям образование соответствовало SSA/P (рис. 18). Однако в связи с обилием бокаловидных клеток зубчатость была выражена в слабой степени и определялась не во всех полях зрения. Сочетание этих факторов, вероятно, затруднило эндоскопическую диагностику.
Рис. 18. Случай 3. Зубчатая аденома/полип на широком основании. Окраска гематоксилином и эозином, об. × 10. Фото авторов.
Зубчатость цитоплазматического типа (звездчатый просвет крипт в правом верхнем квадранте), расширение базальных отделов двух крипт вдоль мышечной пластинки слизистой оболочки, дисплазия отсутствует, обилие бокаловидных клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Зубчатые образования определяются как этап развития рака толстой кишки, поэтому в целях профилактики колоректального рака рекомендованы их выявление и удаление.
Активное изучение зубчатых образований позволило разработать специфические методы эндоскопической визуализации и описать ряд их эндоскопических признаков. Однако нередко на основании одних только эндоскопических признаков не удается четко определить тип образования. В связи с этим остается необходимым морфологический контроль выявляемых в толстой кишке образований.
Для полноценной диагностики зубчатых образований необходима дальнейшая совместная работа по сопоставлению их морфологических и эндоскопических характеристик.

Ангиодисплазии толстой кишки: просто сосудистые «паучки» или «коварный» источник массивных рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений?

Иванова Е. В., Селезнев Д. Е., Мызникова Е. А., Федоров Е. Д.
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова; НОЦ абдоминальной хирургии и эндоскопии: кафедра госпитальной хирургии № 2 с НИЛ хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии
Городская клиническая больница № 31
Медицинский реабилитационный центр «Клиника+31»
г. Москва

Введение:
Ангиодисплазии — сосудистые мальформации, которые могут встречаться на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако наиболее часто (до 54–81,9 %) — в слепой и восходящей ободочной кишке . Ангиодисплазии чаще выявляются у пожилых пациентов, преимущественно с сопутствующей патологией (напр., хронической почечной недостаточностью, стенозом аортального клапана, приобретенной формой болезни Виллебранда) . Как правило, данные поражения протекают бессимптомно, но иногда могут приводить к тяжелым кровотечениям. По литературным данным, ангиодисплазии выявляются у 0,2 % — 2,9 % пациентов без признаков кровотечения и у 2,6 % — 6,2 % пациентов с признаками скрытого или явного кровотечения (положительный тест на скрытую кровь в кале, железодефицитная анемия или клиническая картина кровотечения) . Ангиодисплазии встречаются у мужчин и женщин одинаково часто.

Пациент А., 82 лет, поступил в Медицинский реабилитационный центр «Клиника К+31» г. Москвы в апреле 2013 года, в срочном порядке, с предварительным диагнозом рецидивирующее тонкокишечное кровотечение из неустановленного источника.

Из анамнеза известно, что впервые эпизод массивного желудочно-кишечного кровотечения из неустановленного источника наблюдался в 1999 году, по этому поводу пациент перенес оперативное вмешательство в объеме лапаротомии, резекции участка тонкой кишки с ангиодисплазиями. С 1999 по 2013 год отмечалась стойкая ремиссия; гемоглобин составлял 130 г/л, самочувствие было удовлетворительным. Повторный эпизод массивного желудочно-кишечного кровотечения произошел в марте 2013 года, он проявился меленой, головокружением, слабостью; уровень гемоглобина снизился до 57 г/л. При экстренной ЭГДС источников кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта выявлено не было. При срочной колоноскопии диагностированы две ангиодисплазии в правых отделах толстой кишки, признаков кровотечения на момент осмотра выявлено не было.

По данным видеокапсульной эндоскопии (ВКЭ) были зарегистрированы множественные ангиодисплазии тела желудка, множественные лимфангиэктазии и флебэктазии тощей и подвздошной кишки; было высказано подозрение на наличие ангиодисплазии слепой кишки (рис. 1 а, б, в).

Рис. 1а. Ангиодисплазия и кровь в теле желудка
Рис. 1б. Лимфангиэктазия и флебэктазия тощей кишки
Рис. 1в. Подозрение на ангиодисплазию слепой кишки

Учитывая вышеперечисленные находки при ВКЭ, пациенту в срочном порядке была выполнена однобаллонная пероральная энтероскопия (ОБПЭ) с помощью энтероскопа SIF-Q180 и шинирующей трубки с баллоном на дистальном конце. По результатам энтероскопии: в теле желудка по передней и задней стенкам, по большой кривизне, выявлены пять ангиодисплазий размером до 5 мм. При энтероскопии было осмотрено около 3 метров тонкой кишки, в ходе исследования были выявлены флебэктазии, лимфангиэктазии и множественные лимфатические кисты тощей кишки, что не было расценено как достоверные источники кровотечения (рис. 2 а, б, в).

Рис. 2а. флебэктазия тощей кишки
Рис. 2б. Лимфангиэктазия тощей кишки
Рис. 2в. лимфатическая киста тощей кишки

По завершении энтероскопии, при осмотре желудка, была выполнена аргоно-плазменная коагуляция (АПК) ангиодисплазий слизистой желудка — для профилактики рецидива кровотечения. Через 5 суток пациент в удовлетворительном состоянии был выписан из стационара, рецидива кровотечения за время пребывания в стационаре не было. Уровень гемоглобина при выписке составлял 107 г/л.

Однако через месяц, в апреле 2013 г., возник очередной эпизод тонкокишечного кровотечения. При поступлении у пациента были жалобы на гематохезию, головокружение, имела место потеря сознания. В общем анализе крови уровень гемоглобина 58 г/л. Пациент госпитализирован в отделении реанимации и интенсивной терапии, проводилась гемотрансфузионная терапия. При экстренной ЭГДС источника кровотечения выявлено не было, ранее описанные ангиодисплазии желудка не определялись.

На следующий день, в срочном порядке, пациенту была выполнена колоноскопия. Во время колоноскопии признаков кровотечения в толстой кишке не выявили. Однако, в слепой кишке, рядом с устьем аппендикса, имелись две ангиодисплазии, размером 4 мм и 2 мм, неправильной формы, с «капиллярным ветвлением» (рис. 3 а, б).

Рис. 3а,б. две ангиодисплазии купола слепой кишки

С целью профилактики кровотечения пациенту было выполнено клипирование наибольшей по размеру ангиодисплазии. Диффузное подтекание крови после наложения клипс, остановлено с помощью аргоно-плазменной коагуляции (АПК) (рис. 4 а, б, в).

Рис. 4а. Клипирование наибольшей по размеру ангиодисплазии
Рис. 4б. Кровотечение остановлено с помощью АПК
Рис. 4в. вид места вмешательства после гемостаза

Вторая ангиодисплазия меньших размеров была коагулирована АПК без наложения клипс (рис. 5).

Рис. 5. АПК ангиодисплазии

Послеоперационный период протекал без осложнений, рецидива кровотечения не было. На фоне проводимой терапии уровень гемоглобина составил 108 г/л. Пациент выписался из стационара в удовлетворительном состоянии с клиническим диагнозом: Множественные ангиодисплазии желудочно-кишечного тракта, осложнённые массивными рецидивирующими кровотечениями.

Контрольная колоноскопия была выполнена через 13 месяцев, рецидива кровотечения за этот период не было, уровень гемоглобина 143 г/л. При колоноскопии слизистая слепой кишки не изменена, ангиодисплазий в слепой кишке не выявлено (рис. 6 а, б).

Рис. 6а,б. Вид купола слепой кишки при контрольной колоноскопии

В нисходящей ободочной кишке выявлена единичная ангиодисплазия размером до 3 мм. С целью профилактики кишечного кровотечения выполнено клипирование ангиодисплазии с последующей АПК (рис. 7 а, б).

Рис. 7а. Ангиодисплазия нисходящей ободочной кишки
Рис. 7б. Клипирование ангиодисплазии

Таким образом, данный случай демонстрирует сложности диагностики наиболее частой причины желудочно-кишечного кровотечения из неустановленного источника — сосудистой патологии желудочно-кишечного тракта. Своевременная эндоскопическая диагностика и лечение ангиодиспазий ЖКТ с применением клипирования и AПК позволяют эффективно выполнить профилактику рецидивов кровотечения.

Список литературы: