Тромбоциты после химиотерапии

Новые технологии в онкологии

© Л.И. Корытова, А.В. Мешечкин, В.Г. Красникова, О.В. Корытов, 2017

УДК 615.849.01:616-006.6

новые подходы в профилактике и лечении тромбоцитопении у онкологических больных в процессе химиолучевой терапии

л.и. корытова, А.В. Мешечкин, В.Г. красникова, о.В. корытов

ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

NEW APPROACHEs TO PREVENTION AND TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA IN CANCER PATIENTs During

L.I. Korytova, A.V. Meshechkin, V.G. Krasnikova, o.V. Korytov

Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg

Корытова Луиза Ибрагимовна — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по клинической радиологии, руководитель 2 радиотерапевтического отделения ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, заслуженный деятель науки

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70/4, тел.: (812) 439-66-30, +7-921-553-49-41, e-mail: prof-korytova@mail.ru

реферат

цель исследования — оценка эффективности применения нуклеоспермата натрия для лечения и профилактики тромбоцитопении при комбинированном химиолучевом лечении онкологических больных.

Методы. В исследование включены данные 40 пациентов, которым проводилось комбинированное лечение в РНЦРХТ. После определения в клиническом анализе крови снижения уровня тромбоцитов ниже 100х109/л (тромбоцитопении) пациенты методом рандомизации были поделены на две группы: лечебная, в которой проводилось лечение тромбоцитопении препаратом нуклеоспермат натрия, и контрольная (по 20 больных в каждой группе), в которой нуклеоспермат натрия не использовался. Контроль показателей крови (тромбоцитов) в группах осуществлялся через 5, 10 и 15 дней после завершения введения нуклеоспермата натрия.

результаты. При введении больным нуклеоспермата натрия положительная динамика уровня тромбоцитов (+41%) отмечалась сразу после завершения курса введения препарата у всех 20 больных, что подтверждается данными первого (пятый день) контрольного исследования показателей крови. В контрольной группе уровень тромбоцитопении не изменился. Средний уровень тромбоцитов у больных после лечения тромбоцитопении нуклеосперматом натрия практически нормализовался и составил в среднем 172х109/л (+83%). Только 3-м пациентам из группы потребовался перерыв в лучевом лечении до 5 дней. В группе больных, не получавших препарат нуклеоспермат натрия, положительная динамика восстановления уровня тромбоцитов (+12%) проявилась только ко второму (10 день) контрольному исследованию показателей крови. При этом повышение уровня тромбоцитов было незначительное. Средний уровень тромбоцитов больных контрольной группы составил 116х109/л (+19%). Низкий уровень тромбоцитов у 13 (65%) пациентов группы контроля потребовал длительного перерыва в лучевом лечении.

заключение. Использование препарата нуклеоспермата натрия для лечения тромбоцитопений после лучевой и химиолучевой терапии позволяет восстановить уровень тромбоцитов до границы нормы в течение 10-15 дней. Показатель динамики тромбоцитопоэза, стимулированного препаратом нуклеоспермат натрия, на 40-50% превышает рост числа тромбоцитов в контрольной группе больных. При использовании нуклеоспермата натрия не установлено наличия осложнений, аллергических реакций, токсических воздействий на онкологических больных. Нуклеоспермат натрия также влияет на белый и красный ростки кроветворения и может способствовать повышению эффективности лечения онкологических пациентов без использования колониестимулирующих факторов. Ключевые слова: тромбоцитопения, химиолучевая терапия, нуклеоспермат натрия.

Key words: thrombocytopenia, chemoradiotherapy, sodium nucleospermat.

Введение

Агрессивность химиолучевого лечения онкологических пациентов зачастую приводит к гемодепрес-сии, а, следовательно, к необходимости поиска новых средств для поддержания системы кроветворения. Проблема лечения тромбоцитопении в основном связана с применением неоднократных циклов полихимиотерапии (ПХТ) у первичных больных. Особенно актуально, в случаях сочетания химиотерапии и лучевой терапии, применения системной лучевой терапии (использование стронция), у пациентов с рецидивами и отдаленными метастазами, которые получали несколько линий (курсов) химиотерапии.

По данным различных авторов, гематологические осложнения в виде панцитопении, т.е. угнетения роста всех ростков кроветворения (лейко-, тромбо-, эритропении), разной степени выраженности колеблются от 2,5 до 88% у онкологических больных, получавших многократные повторные циклы химиотерапии .

Причина подавления гемопоэза заключается в том, что химиопрепараты и лучевая терапия (ЛТ) повреждают и опухолевые, и здоровые быстро регенерирующие клетки, оказывая влияние на репликацию ДНК и трансляцию соответственно. Степень подавления гемопоэза связана с остаточными резервами костного мозга от предшествующих ПХТ или ЛТ, дозами и методами введения препаратов, интервалами между введениями, наличием метастазов в костном мозге, возрастом пациентов и их соматическим статусом. Подавление гемопоэза вызывается также и поражением костного мозга метастатическими опухолевыми клетками.

Возможные варианты профилактики и лечения эффектов, оказываемых на миелоидные и эритроцитар-ные ростки кроветворения, адекватно разработаны и отражены во многих руководствах и публикациях. Что же касается тромбоцитопении как осложнения лечения (ХТ и ЛТ), то это клиническая проблема, которая может оказаться серьезной и фатальной в случаях нарушения кроветворения или присоединения инфекции. Угнетение активности мегакариоцитов, обусловленное влиянием химиопрепаратов, и, как следствие, максимальное падение уровня тромбоцитов отмечается, как правило, через 7-10 дней после ХТ. А некоторые цитостатики, например, нитрозомочевина, могут вызывать тромбоцитопению через 3-6 недель после окончания приема химиопрепарата, даже после восстановления ранее сниженного уровня лейкоцитов . При этом в первую очередь, напрашивается решение этого вопроса путем переливания тромбоконцен-трата.

По данным Rebulla P. (1993 г.) , около 1/3 пациентов, регулярно получавших трансфузию тромбо-концентрата, имеют антитромбоцитарные и антилейкоцитарные антитела, чаще всего против антигенов HLA-системы, что обусловлено примесью лейкоцитов в тромбоконцентрате. Аллоиммунизация приводит к уменьшению времени жизни донорских тромбоцитов в крови реципиента, поэтому применяются дорогостоящие процедуры по очистке тромбоконцентратов от примеси лейкоцитов.

Попытки стимуляции тромбоцитарного ростка различными рекомбинантными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, GM-CSF), а также их возможными комбинациями, для активации мегакариоцитов

и их предшественников оказались безуспешными . При использовании рекомбинантных цитокинов наблюдался значительный токсический эффект, отмечались неблагоприятные побочные реакции, проявляющиеся в снижении АД, в появлении признаков системной воспалительной реакции и т.д. .

Следующим этапом, предпринятым специалистами, было использование рекомбинантной формы тромбопоэтина. Было выполнено несколько контрольных исследований у больных с НХЛ с неблагоприятными прогностическими показателями, после нескольких циклов химиотерапии (ифосфа-мид, этопозид, карбоплатин), с необходимостью в трансфузиях тромбоконцентрата. По данным этих исследований использование рекомбинантного фактора роста и дифференцировки мегакариоци-тов позволило снизить необходимость переливания тромбовзвеси. Исследования модифицированных рекомбинантных форм тромбопоэтина были остановлены, когда были обнаружены аутоиммунные антитела к препарату .

В рандомизированном исследовании, проведенном Чиссовым В.И., Решетовым И.В. с соавторами , было показано, что препарат нуклеоспермат натрия влияет на клеточный иммунитет, стимулируя активный выброс цитокинов СМ-СБГ Грануло-цитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-СБР) секретируется различными клеточными типами, включая фибробласты, макрофаги, активированные Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры. Действует как синергист фактора стволовых клеток. Усиливает пролиферацию и дифференцировку костномозговых клеток-предшественников нейтрофилов, лимфоцитов, эритроцитов, эозинофилов, моноцитов, мегакариоцитов. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-СБР) активно стимулирует мегакариоцитопоэз ¡п-у^о с последующим увеличением количества тромбоцитов в крови . До настоящего времени клинических исследований по использованию препарата нуклео-спермата натрия для стимуляции тромбоцитопоэза не проводилось.

Таким образом, поиски доступного и эффективного стимулятора тромбоцитарного ростка кроветворения у онкологических пациентов остаются актуальными в онкологии и по настоящее время.

цель исследования — оценка эффективности применения нуклеоспермата натрия для лечения и

профилактики тромбоцитопении при комбинированном химиолучевом лечении онкологических больных.

Материалы и методы

В исследование включены данные обследования и лечения 40 пациентов, которым проводилось комбинированное лечение в РНЦРХТ в период с января по декабрь 2016 г. В процессе лечения у больных по клиническому анализу крови была выявлена тромбоци-топения разной степени тяжести. Легкой степени — у 26 пациентов, средней степени — у 14. Среднее значение тромбоцитов составило 95,4х109/л. По характеру первичной опухоли больные были представлены: колоректальный рак — 16 пациентов, рак молочной железы — 16, рак желудка — 2, рак предстательной железы — 2, опухоли головного мозга — 2, рак поджелудочной железы — 2 пациента. Соотношение мужчин и женщин — 1:1. К исследованию были привлечены больные возрастной группы от 53 до 66 лет. Лучевая терапия проводилась всем пациентам в сочетании с системной химиотерапией. В схему адъювант-ной ПХТ были включены препараты: таксаны, препараты нитрозомочевины, карбоплатин (цисплатин), капецитабин, эндоксан, доксорубицин. Всем пациентам проводили дистанционную конформную лучевую терапию, доза за фракцию составляла 2 Гр или 3 Гр, до суммарных очаговых доз 45-60 Гр. В область облучения попадали плоские кости различных локализаций, участвующие в кроветворении.

После выявления тромбоцитопении (уровень тромбоцитов ниже 100х109/л) проведена рандомизация пациентов по случайному признаку. Пациенты разделены на две группы: основную, в которой проводилось лечение тромбоцитопении препаратом ну-клеоспермат натрия, и контрольную (по 20 больных в каждой группе). Пациенты в группах были сопоставимы по полу, возрасту, проводимому лечению. В контрольной группе сопроводительная терапия препаратом нуклеоспермат натрия не проводилась. Оценка эффективности препарата в лечении тромбоцитопении осуществлялась путем регистрации сравнительной динамики тромбоцитопоэза в двух группах. Контроль показателей крови (тромбоцитов) в основной группе осуществлялся через 5, 10 и 15 дней после завершения введения. В контрольной группе сроки проведения контрольных исследований крови были аналогичны.

Для коррекции тромбоцитопении у пациентов в основной группе (п=20) использовали препарат

нуклеоспермат натрия раствор 15 мг/мл в ампулах объемом 5 мл (суммарная разовая доза 75 мг). Перед использованием препарата его подогревали до температуры 36°С и препарат медленно, в течение 1-2 мин., вводили внутримышечно. Курс лечения препаратом: по 1 ампуле в день в течение 5 дней.

При внутримышечном введении рекомендуемой дозы нуклеоспермат натрия быстро поступает в кровь. Его концентрация в крови повышается в прямой линейной зависимости. Tmax при разовом в/м введении — 0,5 ч. Через 24 ч. начинается быстрое снижение концентрации препарата в крови, связанное с его распределением в органах и тканях. Перераспределение препарата между плазмой и форменными элементами крови происходит параллельно с его метаболизмом и выведением. Постепенная экскреция препарата из крови происходит в интервале времени со 2-х по 8-е сутки от момента введения. При многократном введении препарата каждые 24 ч. в течение 5 суток наблюдается процесс его накопления в крови и костном мозге только от первых четырех доз. В других пролиферирующих тканях суммарная концентрация нуклеоспермата натрия возрастает и после пятой введенной дозы. Через 8 суток после 5-го введения препарата его концентрация значительно снижается во всех органах и тканях, однако, превышает при этом концентрацию, достигаемую при однократном введении, и остается достаточной для терапевтического действия препарата. Основным путем транспорта нуклеоспермата натрия является эндолимфатический путь. Наибольшую тропность к препарату имеют костный мозг, лимфоузлы, селезенка, тимус, почки. Препарат проходит гематоэнцефалический барьер. Выводится в виде метаболитов. Время полувыведения препарата составляет от 63 до 69 ч.

результаты и обсуждение

Анализ клинических данных в группе больных, получавших препарат нуклеоспермат натрия, начиная с первого дня выявления тромбоцитопении, показал, что стимуляция тромбоцитарного ростка нуклеосперматом натрия позволяет провести комбинированное химио-лучевое лечение в полном объеме у 17 (85%) пациентов. При введении больным препарата нуклеоспермат натрия положительная динамика среднего уровня тромбоцитов (+41%) отмечалась сразу после завершения курса введения препарата у всех 20 больных, что подтверждается данными первого (на пятый день) контрольного исследования показателей крови (см. табл.).

У 5 больных (25%) из группы наблюдалось восстановление уровня тромбоцитов до нормы (+84%) на 5 день и кратковременное снижение уровня тромбоцитов на 20-30% к десятому дню исследования. Средний уровень тромбоцитов у больных после лечения тромбоцитопе-нии нуклеосперматом натрия нормализовался и составил в среднем 172х109/л (+83%). Только 3-м пациентам из группы потребовался перерыв в лучевом лечении максимально до 5 дней.

При изучении клинического анализа крови было отмечено, что нуклеоспермат натрия влияет на белый и красный ростки кроветворения. Это выражалось в повышении уровня лейкоцитов и эритроцитов (а также гемоглобина) в крови у пациентов, которые получали комбинированное лечение по поводу основного заболевания. Что говорит о положительном влиянии на все ростки кроветворения и может способствовать повышению эффективности лечения онкологических пациентов без использования колониестимулирующих факторов.

При оценке клинического эффекта применения ну-клеоспермата натрия у всех больных основной группы, получавших химиолучевое лечение, каких-либо серьезных побочных реакций на введение препарата не наблюдалось ни у одного пациента. У 4 пациентов отмечалось кратковременное повышение температуры тела до 38°С, что купировалось применением антипиретиков.

В группе больных, не получавших препарат нуклеоспермат натрия, положительная динамика восстановления уровня тромбоцитов проявилась только ко второму (на 10 день) контрольному исследованию показателей крови (см. табл.). При этом повышение уровня тромбоцитов было незначительное (+12%). Средний уровень тромбоцитов среди всех больных контрольной группы составил 113х109/л (+19%). Низкий уровень тромбоцитов у 14 (70%) пациентов группы контроля потребовал перерыва в лучевом лечении максимально до 10 дней, что увеличило срок госпитализации и в дальнейшем может сказаться на эффективности проведенного лечения в целом.

Таким образом, проведенный анализ показателей уровня тромбоцитов у больных с различными злокачественными опухолями при комбинированном химиолучевом лечении, свидетельствует об эффективности использования препарата нуклеоспермат натрия для стимуляции тромбоцитарного ростка кроветворения. Клинически значимое увеличение количество тромбоцитов в результате применения препарата позволило осуществить полноценную противоопухолевую терапию.

Таблица. Показатели тромбоцитов у больных со злокачественными опухолями при комбинированном химиолучевом лечении с использованием нуклеоспермата натрия (основная группа, п=20) и в группе контроля (п=20)

Средние показатели тромбоцитов до начала лечения Средние показатели тромбоцитов на 5-е сутки Средние показатели тромбоцитов на Ю-е сутки Средние показатели тромбоцитов на 15-е сутки

1 группа (основная, n=2G) 94,6±6,1X^9^ 133,2±7,8x1G9^ 143,4±7,4хЮ9/л 172,1±9,1x1G9^

2 группа (контроль, n=2G) 94,9±6,7X^9^ 97,9±4,5 x!G9/n 1G7,7±7,1x1G9^ 113,2±9,2x1G9^

Заключение

Нуклеоспермат натрия является препаратом, стимулирующим тромбоцитарный росток костного мозга. Использование препарата нуклеоспермат натрия для лечения тромбоцитопений после лучевой и химио-лучевой терапии позволяет восстановить уровень тромбоцитов в течение 10-15 дней. Показатель динамики тромбоцитопоэза, стимулированного препаратом нуклеоспермат натрия, на 40-50% превышает рост числа тромбоцитов в контрольной группе больных. При использовании препарата нуклеоспермат натрия не установлено наличия значимых осложнений, аллергических реакций и токсических воздействий на онкологических больных. Нуклеоспермат натрия также оказывает стимулирующее действие на костный мозг, что говорит о положительном влиянии на все ростки кроветворения, и может способствовать повышению эффективности лечения онкологических пациентов без использования других колониестиму-лирующих факторов.

Литература

1. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. — М.: Медицина, 2001. — 576 с.: ил. ISBN 5-225-04580-4.

2. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Реутова Е.В. и соавт. Паклитаксел и карбоплатин в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого: предварительные результаты открытого проспек-ти в но го кл и н и ческо го исс ледо ва н ия//Фа рматека. — 2010. — №6. — С. 62-69.

3. Крячок И.А. Оценка гематологической токсичности химиотерапии по схеме FAC у больных со злокачественными опухолями грудной железы // Клиническая онкология. — 2012. — №3. — С. 74-78.

4. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. — 2001. — №2. — С. 66-69.

5. Подольцева Э.И. Профилактика и лечение гематологических осложнений химиотерапии у онкологических больных // Практическая онкология. — 2000. — №2 (июнь). — С. 31-36 .

10. Tomer A., Stahl C.P., McClure H.M. // Exp. Hematol. — 1993. — Vol. 21. — P. 1577-1588.

Уменьшение количества тромбоцитов в крови приводит к серьезным, иногда жизнеугрожающим, последствиям. Большинство существующих методов коррекции этой патологии являются инвазивными и сопровождаются повышенным риском побочных реакций. Применение препаратов рекомбинантного тромбопоэтина представляет собой перспективное направление в лечении тромбоцитопений различного генеза.

В статье проведен обзор литературы касательно этиологии, патогенеза, клинических проявлений и принципов лечения разных форм тромбоцитопений. Акцент сделан на развитии этого состояния вследствие химиотерапии у пациенток с солидными опухолями репродуктивной системы и на возможностях его коррекции с помощью рекомбинантного человеческого тромбопоэтина (Эмаплаг).

Ключевые слова: тромбоцитопения, химиотерапия, рекомбинантный человеческий тромбопоэтин, Эмаплаг.

Тромбоцитопении – это группа заболеваний и синдромов, объединенных общим признаком: наличием геморрагий разной степени, возникающих в результате уменьшения числа тромбоцитов в периферической крови.

Нормальное содержание тромбоцитов в крови составляет 150-450 тыс./мл (150-450 × 109/л). Тромбоцитопения определяется при уменьшении количества тромбоцитов < 150 × 109/л. Ее клинические проявления варьируются от бессимптомного течения до развития жизнеугрожающих кровотечений. Обычно содержание этих клеток > 50 × 109/л не вызывает каких-либо клинических нарушений, если не сочетается с их дисфункцией. Медицинская помощь, как правило, требуется пациентам с уменьшением количества тромбоцитов < 30 × 109/л, когда появляются спонтанные кровоподтеки или пурпура, удлиняется время кровотечения из ран. Клинически значимые спонтанные кровотечения происходят при концентрации тромбоцитов < 20 × 109/л.

Основные причины тромбоцитопении

вверх

Основными причинами развития тромбоцитопении являются:

• недостаточное образование тромбоцитов в костном мозге;
• повышенная потребность в них;
• ускоренное их разрушение;
• перераспределение и депонирование в селезенке.

Нарушение образования тромбоцитов может быть обусловлено следующими причинами:

• наследственными заболеваниями (апластическая анемия Фанкони, миелодиспластический синдром);
• патологией костного мозга (лимфома, лейкемия, множественная миелома, метастазы и гранулемы костного мозга);
• приобретенной изолированной амегакариоцитарной тромбоцитопенической пурпурой;
• лучевой болезнью;
• применением миелосупрессивных препаратов (цитостатики), некоторых лекарственных средств (тиазидные диуретики, интерферон, эстрогены);
• сепсисом;
• вирусоносительством паротита, гепатитов А, В, С, ВИЧ.

При гепатите основной механизм развития тромбоцитопении состоит в нарушении образования тромбоцитов. Вместе с тем определенную роль играет и их повышенное разрушение. Подавление костномозгового кроветворения происходит вследствие прямого действия вирусов гепатита на мегакариоциты. Кроме того, вследствие уменьшения числа нормально функционирующих гепатоцитов при данной патологии возникает недостаточность тромбопоэтина и снижается его активность. О важной роли тромбопоэтина в развитии тромбоцитопении при заболеваниях печени (цирроз вследствие хронического гепатита) свидетельствует значительное повышение уровня этого ростового фактора и нормализация числа тромбоцитов в крови после успешной трансплантации печени . Также при вирусном гепатите С происходит выработка антител к вирусу, которые связываются с тромбоцитами и воспринимаются иммунной системой как чужеродный объект. В результате тромбоциты разрушаются клетками ретикулоэндотелиальной системы в печени и селезенке.

Повышенная потребность в тромбоцитах возникает при значительной их потере в результате процессов тромбообразования. Это наблюдается при массивном кровотечении либо при экстракорпоральной циркуляции.

Тромбоцитопении, возникшие в результате повышенной деструкции тромбоцитов, по патогенезу разделяют на две группы: иммунологические и неиммунологические. Каждая из них в свою очередь классифицируется на врожденные и приобретенные.

Одной из наиболее известных приобретенных аутоиммунных тромбоцитопений является идио­патическая тромбоцитопеническая пурпура, при которой в организме вырабатываются антитела класса IgG к собственным мембранным гликопротеинам тромбоцитов. Они могут появляться спустя 1-3 нед после перенесенных вирусных или бактериальных инфекций, профилактических прививок, приема лекарственных препаратов при индивидуальной их непереносимости, после переохлаждения или инсоляции, а также вследствие хирургических вмешательств, травм. Для идиопатической тромбоцитопенической пурпуры характерна деструкция тромбоцитов, происходящая в ретикулоэндотелиальной системе, преимущественно в селезенке. Распад тромбоцитов превалирует над их продукцией, и в результате тромбоцитопения нарастает. Следует отметить, что в таких случаях развитие тромбоцитопении не приводит к росту уровня тромбопоэтина в крови. Продукция тромбопоэтина повышена на первом этапе заболевания, но увеличено и его разрушение макрофагами.

Распространенность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры варьируется от 1 до 13 случаев на 100 тыс. человек. Хроническая форма болезни поражает в основном женщин 20-30 лет. Часто проявлению заболевания способствует беременность (в 5 % случаев).

Среднее количество тромбоцитов уменьшается во время беременности, особенно в III триместре. При незначительном снижении уровня тромбоцитов и отсутствии других причин этого состояния тромбоцитопения называется гестационной. Ее удельный вес среди всех тромбоцитопений у беременных составляет 74 %. Тромбоцитопения легкой/умеренной степени во ІІ или ІІІ триместре у 20 % женщин связана с гипертензивными расстройствами (преэклампсией). Значительное уменьшение количества тромбоцитов типично для HELLP-синдрома .

Врожденные неиммунные тромбоцитопении возникают вследствие преэклампсии у матери, внутриутробных инфекций; иммунные – в результате идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у матери, приема беременной некоторых лекарственных средств.

Причины приобретенных неиммунных тромбоцитопений: инфекции, ДВС-синдром, прием некоторых препаратов, гемолитико-уремический синдром. К иммунным причинам разрушения тромбоцитов относятся системная красная волчанка, неходжкинская лимфома, ВИЧ-инфекция, посттрансфузионная пурпура, акушерские осложнения.

Развитие тромбоцитопении вследствие депонирования тромбоцитов в селезенке происходит при застойной спленомегалии на фоне портальной гипертензии. Последняя может быть вызвана сердечной недостаточностью, тромбозом печеночных вен или нижней полой вены (синдром Бадда – Киари), циррозом печени (хронический вирусный гепатит, алкогольное поражение). Реже спленомегалия возникает при артериовенозной мальформации селезеночных сосудов.

Отдельного внимания заслуживает проблема тромбоцитопении у онкологических пациентов.

Тромбоцитопения у онкологических больных

вверх

Ежегодно в Украине выявляется около 160 тыс. новых пациентов с онкологическими заболеваниями. По темпам распространения этой патологии страна находится на втором месте в Европе.

Злокачественные опухоли грудной железы занимают первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности от онкопатологии женского населения во всем мире, в т.ч. и в Украине. Ежегодно регистрируют более 1 млн женщин с впервые выявленным раком молочной железы, и каждый год более 600 тыс. больных погибают от этого заболевания (бюл. Национального канцер-­реестра Украины, 2010). В последнее время подходы к лечению этой онкопатологии существенно изменились, и наряду с хирургическим вмешательством изучались возможности дополнительных системных лечебных воздействий. Наличие чувствительности клеток рака молочной железы к большинству современных противоопухолевых препаратов, прежде всего к доксорубицину, циклофосфамиду и фторурацилу, обусловило эффективное их применение в комплексном лечении таких пациенток (Переводчикова Н. И., 2005). По данным многих исследователей, включение химиотерапии в схему лечения больных раком молочной железы достоверно снижает показатели рецидивирования заболевания на 23,8 %, а смертности – на 15 %.

Рак шейки матки среди злокачественных новообразований у женщин по степени распространенности занимает второе место, вызывая около 500 тыс. новых случаев заболевания в год, и третье – после рака молочной железы и рака легких среди основных причин смертности женщин от онкопатологии. В комплексном лечении данной патологии также применяют лучевую и химиотерапию. Однако возникающие на этом фоне побочные эффекты в значительной степени ухудшают течение болезни и прогноз.

В структуре осложнений химиотерапии одно из лидирующих мест занимают токсические эффекты, оказываемые на миелоидный росток кроветворения. Лучевая и химиотерапия индуцируют апоптоз мегакариоцитов, а также их предшественников.

Различные схемы лечения в той или иной степени обусловливают развитие нейтропении, анемии, тромбоцитопении. Доказано, что гематологические осложнения противоопухолевой химиотерапии разной степени выраженности встречаются у 88 % больных онкологического профиля.

Следует помнить, что уменьшение количества тромбоцитов у таких пациенток может возникнуть как проявление основного заболевания, так и на фоне лучевой или химиотерапии. У женщин со стойкими изменениями клеточного состава крови повышается частота аномальных маточных кровотечений.

Как правило, тромбоцитопения возникает на 7-й день от момента введения цитостатического препарата, достигая максимума к 10-12-му дню терапии. Развитие тромбоцитопении может происходить уже после первого курса химиотерапии, постепенно прогрессируя с каждым последующим курсом.

Ретроспективный анализ 37 различных режимов химиотерапии у пациентов с солидными опухолями (n = 614) показал, что уменьшение количества тромбоцитов наблюдалось в 21,8 % случаев (изолированно 6,2 %). При этом у 54 % больных диагностирована клинически значимая тромбоцитопения (ІІ-ІV степени). Наиболее высокая (81,8 %) частота снижения уровня тромбоцитов наблюдалась при применении карбоплатина в монотерапии .

Так, у лиц со злокачественными опухолями грудной железы проведение стандартной схемы химиотерапии FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) с повторением курсов каждые 3 нед сопровождалось развитием тромбоцитопении на 7-й день после первого курса лечения. У большинства больных наблюдались І и ІІ степени гематологической токсичности, которые имели прямую корреляционную зависимость от предыдущего лечения и количества проведенных курсов химиотерапии .

В процессе ведения больных со злокачественными новообразованиями развитие тромбоцитопении сопровождается целым рядом проблем. Так, при уровне тромбоцитов < 10 × 109/л повышается риск спонтанных кровотечений. Хирургические вмешательства часто осложняются кровотечением при содержании тромбоцитов < 50 × 109/л. При уменьшении количества тромбоцитов < 100 × 109/л приходится прибегать к снижению дозы цитостатических препаратов, что отрицательно сказывается на эффективности противоракового лечения и выживаемости больных.

Лечебно-профилактические трансфузии тромбоцитов, проводимые для коррекции тромбоцитопении, создают дополнительный риск инфузионных осложнений. И, наконец, диагноз цитопении усугубляет у пациента чувство тревоги и страха, ассоциированное с самим диагнозом рака .

Типичным клиническим проявлением тромбоцитопении является геморрагический синдром. Характерный признак заболевания – мелкие безболезненные невоспалительные мелкоточечные геморрагические высыпания на коже и слизистых оболочках (петехии) и/или ненапряженные, не расслаивающие ткани геморрагии (диаметром около 1-2 см). Появление кровоизлияний легко провоцируется минимальным травмированием мелких сосудов. Кроме того, могут возникать повторные носовые кровотечения, кровотечения из желудочно-­кишечного тракта, метроррагии, гематурия. Степень выраженности геморрагического синдрома зависит от уровня тромбоцитов в крови.

Основная опасность, связанная с тромбоцитопенией, заключается в повышенном риске развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы. На фоне кровотечения усугубляется интоксикация и панцитопения, прогноз резко ухудшается. Кроме того, тромбоцитопения требует редукции доз лучевой и химиотерапии, а в некоторых случаях приводит к их отмене, что влияет на общую и безрецидивную выживаемость (Mojibade N., Hassan et al., 2015).

Функции и гомеостаз тромбоцитов. Роль тромбопоэтина

вверх

Тромбоциты (кровяные пластинки) представляют собой маленькие (1-3 мкм), лишенные ядер клетки, образующиеся в костном мозге наряду с эритроцитами и лейкоцитами. Основной функцией тромбоцитов является осуществление первичного гемостаза. Важная роль в этой реакции принадлежит так называемым тромбоцитарным факторам, которые со­средоточены главным образом в гранулах и мембране тромбоцитов. При соприкосновении с поверхностью, отличающейся по своим свойствам от эндотелия (повреждение сосуда), тромбоцит активируется, распластывается, и у него появляется до 10 зазубрин и отростков, которые могут в 5-10 раз превышать диаметр самой клетки. Наличие этих отростков важно для остановки кровотечения . При свертывании и формировании сгустка крови происходит слияние тромбоцитов и их отростков в общий конгломерат.

Также тромбоциты принимают участие в защите организма от инфекционных агентов. Они обладают фагоцитарной активностью, содержат IgG, являются источником лизоцима и β-лизинов, способных разрушать мембрану некоторых бактерий. Кроме того, в их составе обнаружены пептидные факторы, вызывающие превращение нулевых лимфоцитов в Т- и В-лимфоциты. Эти соеди­нения в процессе активации тромбоцитов выделяются в кровь и при травме сосудов защищают организм от попадания болезнетворных микроорганизмов .

Рис. 1. Процесс образования тромбоцитов

Рис. 1. Процесс образования тромбоцитов

Существующие на сегодняшний день знания о физиологии и гомеостазе тромбоцитов получены учеными и клиницистами в ходе проведенных на протяжении 80 лет экспериментальных и клинических исследований . Тромбоциты образуются при фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов – огромных полиплоидных клеток костного мозга, возникающих посредством эндомитоза (рис. 1). При этом происходит 3-5 циклов удвоения хромосом без разделения цитоплазмы. После выхода из костного мозга примерно треть тромбоцитов разрушается в селезенке, а оставшиеся две трети циркулируют в кровотоке в течение 7-10 сут. При уменьшении количества тромбоцитов в крови число, размер и плоидность мегакариоцитов увеличиваются, что способствует повышению образования тромбоцитов.

Рис. 2. Механизм активации рецепторов тромбопоэтина

Рис. 2. Механизм активации рецепторов тромбопоэтина

Основным физиологическим регулятором формирования тромбоцитов является фактор роста и развития мегакариоцитов – белок тромбопоэтин. Он связывается с соответствующим рецептором, который существует в виде неактивного димера. Связывание тромбопоэтина с его рецептором инициирует несколько путей передачи сигнала (рис. 2). Наиболее известным из них является способствующая росту клеток система, которая состоит из янус-киназы и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (janus kinases-signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT). Путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) потенцирует клеточное созревание. И, наконец, приводятся в действие не менее важные антиапоптозные пути. Таким образом, в результате активации рецепторов под действием тромбопоэтина усиливаются процессы митоза, эндомитоза, созревания и угнетается апоптоз мегакариоцитов.

Рецепторы тромбопоэтина присутствуют в самых разнообразных гемопоэтических тканях, начиная от стволовых клеток до колониеобразующих клеток мегакариоцитов, миелоидных и эритроидных клеток-предшественников, ранних и поздних мегакариоцитов, а также зрелых тромбоцитов.

Благодаря многочисленным исследованиям на сегодняшний день определены основные функции тромбопоэтина :

• поддержание жизнеспособности стволовых клеток;
• стимуляция митоза колониеобразующих клеток мегакариоцитов;
• активация эндомитоза и увеличение средней плоидности ДНК мегакариоцитов;
• стимуляция созревания мегакариоцитов;
• главный регулятор формирования тромбоцитов;
• влияние на ранние клетки-предшественники других линий кроветворения.

Тромбопоэтин – гликопротеин, который специ­фически стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов, а также восстановлению тромбоцитов периферической крови и общего содержания лейкоцитов. При этом тромбопоэтин не влияет на агрегационную способность тромбоцитов и высвобождение биологически активных веществ.

В физиологических условиях тромбопоэтин постоянно вырабатывается в печени, почках и селезенке (Чеснокова Н. П. и соавт., 2012), в небольших количествах поступает в кровь и связывается с тромбоцитами. На фоне заболеваний печени снижается уровень тромбопоэтина и, соответственно, количество тромбоцитов уменьшается. Образование тромбоцитопоэтина стимулируется при уменьшении числа мегакариоцитов и их предшественников в костном мозге, а также при тромбоцитопении .

Ведение пациентов с тромбоцитопенией различного генеза

вверх

При выборе стратегии лечения тромбоцитопении преследуется несколько целей: устранение причины, терапия основного заболевания, купирование геморрагического синдрома. В острых ситуациях для оказания неотложной помощи при тяжелой степени тромбоцитопении (< 20 × 109/л) требуется переливание крови или тромбоцитарной массы. Лечение аутоиммунных тромбоцитопений состоит в применении глюкокортикостероидных гормонов, удалении селезенки и назначении иммунодепрессантов. Симптоматическое лечение геморрагического синдрома при тромбоцитопении включает применение гемостатических средств.

У пациентов онкологического профиля коррекция тромбоцитопении в первую очередь направлена на устранение ее причин с возможной модификацией доз лучевой и химиотерапии. Доступными методами лечения являются трансфузия тромбоцитов и применение рекомбинатного человеческого тромбопоэтина (рч-ТПО).

Антифибринолитические препараты назначают для купирования тяжелых последствий критической тромбоцитопении. При их применении следует учитывать возможный риск возникновения тромбоза.

У пациентов с уровнем тромбоцитов < 100 × 109/л проведение лучевой и химиотерапии может усугубить тромбоцитопению и, как следствие, повысить риск кровотечений. Уровень тромбоцитов > 50 × 109/л обычно достаточен для гемостаза даже при выполнении полостных хирургических вмешательств и не требует проведения трансфузий. При уровне тромбоцитов < 50 × 109/л хирургические операции у онкологических больных часто осложняются кровотечением. Именно поэтому при достижении этого уровня рекомендована терапия рч-ТПО, который стимулирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов до более безопасных уровней.

При уровне тромбоцитов 20-50 × 109/л решение принимается в зависимости от ситуации (риск профузного кровотечения и т.д.).

Переливание донорских тромбоцитов необходимо при уровне тромбоцитов ≤ 20 × 109/л с проявлениями геморрагического синдрома (петехии, геморрагии на коже и слизистых, носовые кровотечения).

Экстренной мерой при снижении уровня тромбоцитов до критической отметки < 10 × 109/л является переливание тромбоконцентрата (Kuter D. J., 2015). Также эта мера показана при мелкоточечных геморрагиях на верхней половине туловища, кровоизлияниях в конъюнктиву и глазное дно (предвестники кровоизлияния в головной мозг) или при клинически значимом локальном кровотечении (маточном, желудочно-кишечном, почечном).

Таким образом, трансфузия, проводимая при критическом уровне тромбоцитов, способствует поддержанию гемостаза и восстановлению компенсаторных способностей мегакариоцитов. Наряду с этим данная процедура сопровождается повышенным риском побочных эффектов, таких как индивидуальные аллергические реакции, аллоиммунизация, инфицирование (ВИЧ, гепатит С). Кроме того, при тромбоцитопении иммунного генеза переливание тромбоконцентрата неэффективно, так как циркулирующие антитела быстро разрушают донорские тромбоциты.

Учитывая этиопатогенетическую роль химиотерапии в генезе апоптоза мегакариоцитов и их предшественников, при лечении тромбоцитопении патогенетически обоснованным у онкологических пациентов является применение тромбопоэтина.

В течение последних двух десятилетий был идентифицирован ряд гемопоэтических факторов роста с тромбопоэтической активностью, в т.ч. рекомбинантный колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов; фактор стволовых клеток (с-Kit-лиганд); класс интерлейкинов (ИЛ) и тромбопоэтин (Bartley T. D. et al., 1994; Lok S. et al., 1994; Kato T., 1995). Клинические исследования многих из этих цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ИЛ-11, показали их способность стимулировать образование тромбоцитов у больных с новообразованиями, включая рак яичников и молочной железы (D’Hondt V., 1995; Gordon M. S. et al., 1996). Тем не менее большинство попыток клинического применения цитокинов класса ИЛ оказались малоуспешными. Наряду с низкой эффективностью применение некоторых из них (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6) осложнялось развитием выраженных побочных эффектов.

Несмотря на то что ИЛ оказывают положительное влияние на тромбопоэз, это не является их основной физиологической функцией. Кроме того, плейотропное действие ИЛ часто приводит к нежелательным токсическим эффектам, в частности к гипербилирубинемии, анемии, лихорадке, повышенной утомляемости, гипотонии и головной боли. Умеренная токсичность ИЛ препятствует их широкому использованию в качестве тромбопоэтических средств .

Открытие и получение в рекомбинантной форме тромбопоэтина позволило значительно продвинуться в терапии постцитостатической тромбоцитопении. Следует отметить, что эффективность использования тромбопоэтина у больных с тромбоцитопенией вследствие химиотерапии изучена во многих исследованиях.

В целом применение тромбопоэтина приводит к более раннему восстановлению количества тромбоцитов, сокращению продолжительности тромбоцитопении, уменьшению необходимости переливания тромбоцитов. При этом не требуется сокращение продолжительности курсов и снижение дозы химиотерапии.

Рис. 3. Влияние рч-ТПО на количество тромбоцитов у пациенток, получающих карбоплатин (Vadhan-Raj et al., 2000)

Рис. 3. Влияние рч-ТПО на количество тромбоцитов у пациенток, получающих карбоплатин (Vadhan-Raj et al., 2000)

Рекомбинантный тромбопоэтин показан в случае тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией, у пациентов с солидной опухолью и хронической иммунной цитопенией.

Так, Vadhan-Raj et al. (2000) проведено исследование клинической безопасности и активнос­ти рч-ТПО у пациенток со злокачественными опухолями половых органов до и после лечения карбоплатином. Тромбопоэтин назначали после второго цикла химиотерапии. По сравнению с первым циклом, в течение которого гемостимулирующий препарат не применяли, отмечено более высокое содержание тромбоцитов (44 против 20 × 109/л; р = 0,002), сокращение продолжительности тяжелой тромбоцитопении (< 20 × 109/л) (1 день против 4; р = 0,002) и длительности тромбоцитопении < 50 × 109/л (4 дня против 7; р = 0,006). Потребность в переливании тромбоцитов уменьшилась с 75 % при первом цикле до 25 % на фоне использования тромбопоэтина (рис. 3) .

В настоящее время фактор роста и развития мегакариоцитов доступен и в нашей стране. ­Эмаплаг, представленный фармацевтической корпорацией «Юрия-фарм», – первый в Украине препарат, в 1 мл которого содержится 15 000 Ед рекомбинантного тромбопоэтина человека. ­Эмаплаг стимулирует эндогенный тромбопоэтин. Он специ­фически активизирует пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов, способствует образованию и высвобождению тромбоцитов и восстановлению тромбоцитов периферической крови, а также восстановлению общего содержания лейкоцитов.

Показания к назначению препарата Эмаплаг:

• лечение тромбоцитопении, вызванной химио­терапией у пациентов с солидной опухолью;
• уровень тромбоцитов < 50 × 109/л;
• в случаях необходимости увеличения количества тромбоцитов по усмотрению врача.

Взрослым пациентам препарат вводят 1 раз в сутки подкожно через 6-24 ч после химиотерапии в дозе 300 Ед/кг массы тела. Курс лечения составляет 14 дней. Введение препарата необходимо прекратить, если количество тромбоцитов восстанавливается до ≥ 100 × 109/л в процессе лечения или если абсолютный прирост числа тромбоцитов ≥ 50 × 109/л. При возникновении анемии или лейкопении, связанных с химиотерапией, ­Эмаплаг применяют в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином или рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором соответственно.

Эффективность Эмаплага при тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией, была изучена в открытом рандомизированном перекрестном исследовании с самоконтролем у пациентов (n = 59) с солидными опухолями. Во время первого курса химиотерапии у всех больных минимальный уровень тромбоцитов составлял ≥ 50 × 109/л. Эмаплаг вводили через 6-24 ч после химиотерапии в рекомендуемой дозе. В результате исследования отмечено, что Эмаплаг способствует быстрому восстановлению количества тромбоцитов до 200 × 109/л в период с 15-го по 24-й день после проведения химиотерапии. Также в результате применения препарата Эмаплаг критично сниженный уровень тромбоцитов повысился на 34 %, а количество пациентов, нуждающихся в переливании тромбоцитов после химиотерапии, уменьшилось на 60 %.

Положительным свойством препарата Эмаплаг является его профиль безопасности. При назначении этого лекарственного средства больным с тромбоцитопенией, индуцированной химиотерапией, частота побочных реакций, имевших легкий характер, составила 3,86 %. В III фазе клинического исследования при лечении пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой частота побочных реакций на Эмаплаг в основной (n = 73) и контрольной (n = 49) группах составляла 15,07 и 4,08 % соответственно.

Таким образом, тромбоцитопения – сложная клиническая проблема, повышающая частоту геморрагических осложнений у женщин. У пациенток с солидными опухолями развитие тромбоцитопении после химиотерапии приводит к необходимости модификации последней. Применение препарата рч-ТПО Эмаплаг способствует расширению терапевтических возможностей при лечении пациенток с тромбоцитопениями различного генеза – и иммунной, и индуцированной химиотерапией.

Список использованной литературы

1. Колесникова Е. В. Гематологические осложнения цирроза печени. Острые и неотложные состояния в практике врача. 2011. № 2.

2. Давыдова Ю. В., Медведь В. И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у женщин. Cовременные стандарты ведения беременности, родов, послеродового и неонатального периодов. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2009. № 3.

6. Физиология человека под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько 2-е изд., перераб. и доп. Москва, 2003. 656 с.

7. Kuter D. J. The physiology of platelet production. Stem Cells. 1996; 14: 88-101.

Тромбоцитопенії та можливості їх корекції у гінекологічній практиці

М. О. Ареф’єва, В. В. Лисиця

Зменшення кількості тромбоцитів у крові призводить до серйозних, іноді життєво небезпечних, наслідків. Більшість існуючих методів корекції цієї патології є інвазивними і супроводжуються підвищеним ризиком побічних реакцій. Застосування препаратів рекомбінантного тромбопоетину є перспективним напрямком у лікуванні тромбоцитопеній різного генезу.

У статті представлено огляд літератури щодо етіо­логії, патогенезу, клінічних проявів і принципів лікування різних форм тромбоцитопеній. Акцент зроблено на розвитку цього стану внаслідок хіміо­терапії у пацієнток із солідними пухлинами статевих органів і неможливостях його корекції за допомогою рекомбінантного тромбопоетину людини (Емаплаг).

Ключові слова: тромбоцитопенія, хіміотерапія, рекомбінантний тромбопоетин людини, Емаплаг.

Thrombocytopenia and possibility of their correction in gynecology

M. O. Arefіeva, V. V. Lisitsa

В жизни нашего автора, известного врача Евгения Парнеса случилось несчастье – ему пришлось бороться с серьезной болезнью. Но Евгений Яковлевич не сдался и активно искал способы излечиться и пытался помочь своим советами и опытом с другими. К сожалению, болезнь победила и 14 июля 2015 года его не стало. Публикуем две последние главы из его рассказа, см. Часть 1, Часть 2, Часть 3, Часть 4, Часть 5, Часть 6 и Часть 7.

Приближалось время очередной химиотерапии. Неприятно удивило, что ГГТ еще поднялась до 493Ед. Поэтому я решил все-таки использовать урсодезоксихолевую кислоту. Прихожу в аптеку, спрашиваю лекарство, они не знают. Пишу по буквам, они находят, но говорят, что нужен рецепт. Я говорю, что рецепта у меня нет, только завтра буду у доктора, а препарат нужен мне сегодня. Мне показывают коробочку, где дозировка 200 мг, я прошу упаковку, где дозировка 250 мг, а общее количество 100 штук.

Повторяется история про рецепт, я объясняю, что сейчас рецепта нет. «Хорошо, – говорит девушка из аптеки, пробивая мне что-то на чеке, – вы должны зайти за лекарством в четыре часа дня». На чеке был выбит номер заказа. А в четыре часа мне безропотно выдали пять упаковок урсодезоксихолевой кислоты местной фармкомпании в таблетках, но хоть в нужной дозе. До госпитализации я успел съесть три таблетки, и этого было достаточно, чтобы ГГТ на следующий день снизилась до 357 Ед.

Когда я пришел на второй курс химиотерапии, мне поставили иглу в печеночный и венозные порты и уже начали вливать что-то из простых растворов. Но тут пришел мой доктор Хайдар и сообщил, что тромбоцитов у меня мало – 63 тыс., поэтому я отправляюсь домой. «Попробуем провести химию через три дня, если тромбоциты поднимутся». Но в воскресенье их было 71 тыс., в следующий четверг – 77 тыс. Тут я приуныл, так как ломался весь график химиотерапий, хотя понятно было, что первая «химия» по тем или иным причинам (в основном из-за холестаза) прошла с явным перебором дозы. Кстати, об этом свидетельствовало и то, что я стал интенсивно терять волосы, чего не было за все курсы хронотерапии во Франции.

В понедельник накануне Рождества, я, не теша себя надеждами, что тромбоциты поднимутся до нужного уровня, поехал в клинику. Но они «выпрыгнули», их вдруг стало 111 тыс., а значит, возможна госпитализация и долгожданная химиотерапия. Доктор Хайдар договорился, чтобы мне сделали ангиографию и поставили иголку в артериальный порт.

Но, похоже, аттракционы на этом не кончились, и кто-то водил меня за руку по тайным местам в этом парке чудес, где была еще куча интересных аттракциончиков, чтобы я вдруг чего не пропустил. Итак, иголка в печеночный порт поставлена, катетер контрастируется, а правая ветвь печеночной артерии отсутствует (левая перекрыта спиралями). Это означает полный тромбоз печеночной артерии. Вот ведь незадача, и откуда он взялся, если тромбоциты ниже нормы, фибриноген в норме, С-РБ – 5, а МНО – 1?

Вопрос о причине тромбоза печеночной артерии так и остался без ответа. Вообще-то меня очень смущало, что тромбоциты были совсем низкими, а лейкоциты, хотя и на лейкостиме, высокими, да и гемоглобин в это время вырос с 112 г\л до 132 г\л, то есть утверждать, что костный мозг так уж задавлен было нельзя. Тогда куда же подевались тромбоциты? Может быть, они избыточно уничтожаются в селезенке, если мой медикаментозный гепатит серьезный и в процесс вовлеклась селезенка? Или стали вырабатываться антитела к тромбоцитам (правда, это самый сомнительный вариант)? Или они к чему-то липнут, а в результате возникает тромбоцитопения потребления? Кстати, я вычислил и еще одну причину резкого снижения тромбоцитов.

Начну сначала. В Москве, перед вылетом на вторую операцию в Париж, я сделал анализ крови. Тромбоцитов было около 180 тыс. Когда же после операции мне сказали, что было обильное кровотечение и оно связано с низкими тромбоцитами – около 60 тыс., – я подумал, что кто-то соврал. А понял я, в чем причина, когда после своего дня рождения полетел во Францию и на следующий день пришел сдавать кровь, чтобы делать очередную химиотерапию.

Так вот, оказалось, что до вылета, но вскоре после «химии» тромбоциты были 95 тыс., после перелета 70 тыс., зато еще через два дня стали 107 тыс. Значит, это было не угнетение костного мозга, а слипание (агрегация) тромбоцитов или прилипание (адгезия) их к сосудистой стенке, что резко снижало количество тромбоцитов при подсчете. Но, с другой стороны, они легко восстанавливались. А ведь и на операцию во Францию я прилетел накануне, то есть снижение тромбоцитов было связано с перелетами. Потом моя догадка подтверждалась: после перелета из Мадрида в Париж тромбоциты упали со 107 тыс. до 75 тыс. После перелета из Москвы в Мадрид тромбоциты упали до 63 тыс., хотя я «химию» уже месяц не делал. Теперь я это свойство тромбоцитов учитываю, и, если нужно, чтобы тромбоциты были выше 100 тыс., прилетаю за 2-3 дня до сдачи анализов.

Продолжаю тему тромбоза печеночной артерии… И тут вдруг у меня заболела шея, слева по переднему краю кивательной мышцы. Я подумал, что это миозит, так как накануне долго ждал автобуса на остановке и замерз. Но боль была только по передней поверхности, а сзади мышцу можно было смещать практически без боли.

Можно было бы подумать о корешковом синдроме, плексите, но уж очень локальная и нестерпимая боль, не поддающаяся лечению гелем диклофенака и шарфиком на протяжении недели.Лимфоузлы я тоже не пальпировал, возможно, из-за выраженной болезненности при пальпации. Но каждый раз, когда я пытался прощупать, что же болит, я упирался в пульсирующую сонную артерию. Так что же, артериит? Я сказал об этом доктору Хайдару. Он ответил, что не исключено, но в рождественскую неделю сделать УЗИ сонной артерии невозможно. «Попробуем сделать через три недели, когда придете на следующий курс». Надо отметить, что и через три недели УЗИ сонной артерии мне не сделали, так что никаких данных за или против артериита у меня нет.

Ну, а меня срочно положили, чтобы провести тромболизис. Он удался. Через четыре часа после вливания стало видно, что тромб прилежит к катетеру и устью левой ветви печеночной артерии, забитой спиралями. Протяженность тромба около одного сантиметра, кровоток восстановлен примерно на 25%, так как контраст тонкой струйкой обтекает тромб. А через час после повторной ангиографии у меня появился выраженный озноб, стало «колбасить», температура поднялась до 38,1С.

С этим состоянием можно было бороться только сном. Я нацепил рубашку и свитер, забрался, дрожащий, под одеяло и приготовился спать. В это время пришел медбрат, померил температуру, очень удивился, что я так тепло одет, и предложил мне раздеться, чтобы температура упала. Но мне плевать было на температуру, так как я только перестал дрожать и начал расслабляться. Эту ночь я так и проспал в свитере.

На следующее утро мне ввели дексаметазон. И шея перестала болеть. Надо сказать, боль в этом месте больше не появлялась. Да и температура два последующих дня была нормальная. «Химию» проводили в обычном режиме, и проходила она незаметно. Возможно, это было связано с тем, что урсодезоксихолевая кислота отлично справилась с проблемой холестаза, так как гамма-ГТ спустилась до 171 Ед.

А после двух спокойных дней у меня опять возникли боли в суставах, костях, да такие, что я не мог найти положение, чтобы их успокоить. Появился озноб, температура повысилась до 37,6С. Я спасался от всего этого, забившись в одежде под одеяло. Очень помогал в этом деле сон, который одолевал меня и днем, и ночью. У химиотерапевтов другое отношение к антибиотикам, чем у хирургов. Поэтому мне сразу же выдали под температуру все тот же амоксиклав, хотя никаких признаков инфекции не было. Но температура продержалась два дня и исчезла, а я поехал домой в Медон.

Не могу пропустить повторяющийся и поэтому очень типичный эпизод лечения во Франции. Дело в том, что мне пришлось провести в больнице лишний день (если кто-то забыл, то это 1700 евро), потому что вечером в первый день госпитализации, после того как был восстановлен кровоток по печеночной артерии, ко мне подошла сестра и сказала, что, к большому сожалению, прибор для введения химиопрепаратов на ночь они поставить не могут, так как он почему-то не работает. «Но вы не волнуйтесь, завтра утром там что-нибудь придумают». Утром мне действительно заменили прибор на другой, который хорошо работал. Дело в том, что хронотерапия начинается с ночного введения лекарств, а значит, эти приборы в основном ставятся ночной сменой.

После второго курса мне очень хотелось проверить профилактический эффект урсодезоксихолевой кислоты на фоне введения химиопрепаратов. Кроме того, было подозрение, что тромбоз печеночной артерии мог быть ассоциирован с активизацией опухолевого процесса. Поэтому 30 декабря я пошёл в лабораторию сдавать кровь на анализ, а так как давно не слышал про свой маркер СА19-9, то решил сделать и его.

Гамма-ГТ практически не повысилась, то есть урсофальк в дозе 1г в сутки отлично работал, а вот маркер вдруг оказался повышенным в десять раз. Вот так подарочек под Новый год! Первая мысль: повышение СА19-9 означает опухолевую прогрессию. То есть клетки где-то осели, стали активно делиться, а химиотерапия больше не помогает. Мысль о том, что повышение СА19-9 связано с холестазом, вызывала большие сомнения, так как при гамма-ГТ 450 Ед этот показатель составлял 35 Ед сразу после операции и 70 Ед после первого курса химиотерапии, а сейчас при гамма-ГТ 171 Ед он вырос до 294 Ед.

С логично вытекающими из этого факта известными мыслями и настроением я провел предновогодний день. Но приличные цифры гамма-ГТ позволили мне и проводить Старый, и встретить Новый год с бокалом вина. Может быть, в связи с этим на следующий день опять появилось ироническое отношение ко всей этой ерунде-суете. Просто решили с химиотерапевтом повторить маркер 2 января. А маркер внес сумятицу во все умозаключения, так как он стал 244 Ед.

Получалось, что более сильная первая «химия» не помогла, а вторая сработала, но как-то очень слабо. Нелогично. А главное, хотелось придумать какую-нибудь утешительную версию. И тогда я подумал: не могло ли повышение маркера стать результатом ишемического и реперфузионного повреждения печени с развитием микроинфарктов.

Основания для этого были вполне внушительные. Во-первых, температурная реакция (кстати, антибиотики я дома уже не пил, так как предполагал, что температура связана с поражением печени, а не с инфекцией), во-вторых, на третий день после тромболизиса у меня резко упали альбумины до 26 г\л, что могло свидетельствовать о нарушении синтетической функции печени, хотя явных признаков цитолиза не было, так как трансаминазы остались в норме, а билирубин хоть и поднялся в два раза, но чуть превышал норму.

За выраженный удар по печени свидетельствовало также резкое повышение С-реактивного белка до 52 мг\л с очень быстрым его снижением до 9 мг\л через пять дней. Оставалось проверить, в каких ситуациях и до какого уровня может повышаться СА19-9, не связанный с онкологическим процессом. Оказалось, что помимо холестаза этот маркер может повышаться при гепатитах и циррозе, а его допустимый уровень в крови в этом случае может достигать 500 Ед.

Так что идее реперфузионного повреждения печени со всеми вытекающими последствиями повышение СА19-9 вполне соответствовало, а главное, объясняло постепенное снижение маркера. Таким образом, успокоительную гипотезу я себе придумал. Посмотрим, что скажут химики после новогодних праздников. Кстати, специально проверил, какое влияние оказал алкоголь на гамма-ГТ на фоне продолжения лечения урсодезоксихолевой кислотой. Холестаз еще чуть уменьшился, так как ГГТ снизилась со 171 до 159 Ед.

После праздников я позвонил своему лечащему врачу, чтобы сообщить о росте маркера. Он, не сомневаясь, сказал, что повышение связывает с повреждением печени. И попросил ни о чем не беспокоиться. На мое предложение сделать компьютерную томографию, сказал, что рано, да и незачем. И маркер не надо делать, «вот придете на госпитализацию, тогда и сделаем». Но я все-таки через неделю повторил анализы, чтобы узнать, как обстоят дела с тромбоцитами, ну и из любопытства, что делается с ГГТ и СА19-9. Тромбоциты за неделю выросли всего на 4 тыс. в мл, хотя гемоглобин поднялся до 140 г\л, ГГТ продолжило свое снижение, а вот СА19-9 опять вырос до 282 Ед. Тут уж никаких сомнений.

В понедельник, день госпитализации, встречаю своего лечащего врача у лифта. Говорю, что маркер опять вырос, да еще и боль в левом тазобедренном суставе появилась, хотя если пощупать, то болит в области седалищной кости. Характер боли был странным и больше похож на вовлечение в воспалительный процесс связок. Она возникала в начале движения (так называемая стартовая боль), а при длительной ходьбе практически не беспокоила, так что эта боль не помешала мне обойти весь центр Парижа, а это около 15 километров. О том, что надо искать процесс в костях говорила и тянущая боль за верхней частью правой лопатки, которая появилась около двух недель назад.

В этот день мне поставили иглу в порт печеночной артерии. Тромбоза не оказалось. А вот «химию» делать не стали, так как тромбоциты были низкими – 79 тыс. в мл. КТ по-честному хотели сделать, но по техническим условиям не успели. А во вторник, после КТ, мне рассказали две новости. Одну хорошую и одну плохую. Хорошая – то, что в печени все чисто, плохая – у меня найдено два метастаза. Один в головке третьего ребра справа, а другой в седалищной кости слева. И вот мы с Морером обсуждаем, что же можно сделать, если очевидны два факта. Проводимая химиотерапия неэффективна, а тромбоцитопения стала настолько длительной, что перестала давать возможность проводить химиотерапию два раза в месяц, как положено. А одного раза в месяц совершенно недостаточно.

Что все это означает? Что мое заболевание перешло в другую стадию. Что радикального излечения быть не может (на что была надежда). Можно только пытаться как-то затормозить этот процесс метастазирования. Но в предложенном лечении опять остается схема FOLFOXIRI, правда, через венозный катетер и в сочетании с залтрапом (новым препаратом из серии моноклональных антител к факторам роста эндотелия сосудов). Честно говоря, в эффективность этого лечения верится с трудом… А значит, наступает новый этап.

Конечно, остаются вопросы. Например, когда распространились клетки по костям? Тут можно предположить два варианта. Первый. Во время первой операции на печени, так как перед ней шла явная активация опухолевого процесса, но потом химиотерапия сдерживала их рост. Второй вариант. После второй операции; распространение было связано с месячным перерывом в химиотерапии. Важно, что роста клеток сразу после операции не было (СА19-9 = 28 Ед), а к первой химиотерапии, то есть через пять недель после операции, процесс начался (СА19-9=70 ЕД), и на него практически не влияла проводимая химиотерапия.

Была ли ошибка французских врачей в том, что у меня произошло распространение метастазов после второй операции? Мне кажется, что нет. Если не считать долгого ожидания первой операции, что привело к активации опухолевого процесса. А вот насчет химиотерапии после второй операции остаются вопросы.

Я, конечно, думал о таком исходе и поэтому специально задал вопрос профессору Мореру относительно способа подведения химиотерапии после операции, чтобы убить возможные клетки в костях. То есть я предполагал, что лучше через венозный порт, и просил Морера проводить системную химиотерапию. Но профессор Морер мне объяснил, что лекарства после прохождения через печень в необходимом количестве попадут во все ткани, так что и проблема метастазирования в кости должна будет решаться.

Я напомню, что первая «химия» проводилась в условиях холестаза и это привело к передозировке, которая проявилась и в нейротоксичности, и в выпадении волос, но на прогрессию опухолевого процесса влияния не оказало. Значит, проблема заключалась в том, что я слишком долго лечился одними и теми же лекарствами (все-таки 18 курсов химиотерапии), и нашлись клетки опухоли, которые перестали быть чувствительны к ним. Вот они и распространились.

Или Морер был не прав, так как 5-фторурацил при прохождении через печень практически весь метаболизируется, поэтому для лечения метастазов в печени такое введение оправдано, а вот для уничтожения метастазов за пределами печени этого недостаточно, несмотря на то, что другие препараты – оксалиплатин и иринотекан – остаются в кровотоке после прохождения через печень.

А теперь, когда я получил все бумаги с результатами ПЭТ, анализов крови и генетического анализа крови, можно сказать следующее. В опухоли, скорее всего, произошли еще мутации, которые снизили ее чувствительность к химиотерапии. Результаты ПЭТ подтвердили мое предположение, что повышение СА19-9 до 70 сразу после первой химиотерапии все-таки отражало рост опухоли, а не холестаз, что те неприятные ощущения в грудной клетке, которые вызывали покашливание, а также жидкость в плевральной полости были проявлением метастазирования в плевру. Конечно, обидно: ведь я говорил об этом и профессору Адаму, и лечащему доктору Хайдару, которые с моим мнением не соглашались, настаивая на неспецифическом повышении маркера и типичных послеоперационных осложнениях.

Но ситуация с СА19-9 более серьезная. Итак, мне говорили, что маркеры не брали, так как это не имело смысла из-за холестаза. Но на самом деле их брали (все эти анализы сейчас у меня имеются), и динамика свидетельствовала о том, что проводимая химиотерапия не действует.

Это было очевидно еще 11 декабря, когда я пришел на вторую «химию», но меня не взяли из-за низких тромбоцитов. К этому времени СА19-9 был 107 Ед, а сразу после первой химии – 70 Ед, и это несмотря на снижение ГГТ на 50%. То есть, с моей точки зрения, уже ко второй «химии» нужно было менять тактику, переходить с внутрипеченочного введения препаратов на введение в центральную вену и уже тогда добавлять зальтрап.

Перед второй химиотерапией 22 декабря СА19-9 стал уже 140 Ед. И опять никакой реакции со стороны химиотерапевтов. А после второй «химии» СА19-9 стало 294 Ед. И сколько еще потребовалось времени, чтобы убедить врачей: рост есть, проводимая химиотерапия не помогает и надо менять тактику. Да, к третьей химиотерапии, которую пришлось начать только через месяц после второй, тактика была изменена – добавлен зальтрап, который вводился через венозный порт. Но я потерял около двух месяцев.

Зальтрап я перенес хорошо, хотя и не заметил предварительного введения дексаметазона. В Москве дексаметазон мне делали перед каждым вливанием химиотерапии, что снижало количество побочных эффектов. На следующий вечер мне установили прибор с препаратами для хронотерапии, с которым я уехал домой. А введения дексаметазонаперед этим я опять не заметил. Дома же, ночью, во всем теле появились тянущие выматывающие боли, из-за которых я не мог найти себе места. Я думал, что метастазы уже во всех костях, – так все ныло и болело, не давая спать.

А наутро появилась тошнота, которая не снималась таблетированными лекарствами. Попытка выпить глоток воды привела к рвоте желчью. Появилась выраженная слабость. Я померил температуру, оказалось 38,6 С, хотя никаких признаков простуды не было. Галя категорически не хотела оставлять меня дома, лечащий доктор сказал, что место в больнице будет только вечером. Я же лечил себя сном под одеялом, и хорошо помогло, силы прибавились, правда, при этом я не пил воды, что было плохо.

В больнице температура оказалась высокой – 38,5 С.Мне поставили кучу пакетов с жидкостями для внутривенного вливания, а я продолжал лечиться сном, проспав день и ночь на протяжении двух суток. «Химию» сняли, и длительное время потом не давали, так как резко упали тромбоциты (с 101 до 47 тыс. в мкл). Это подтвердило еще одно мое предположение: низкое количество тромбоцитов в крови связано не только с угнетением тромбоцитарного ростка в костном мозге, но и с повышенным потреблением тромбоцитов.

В общем, получалось так, что химиотерапия не только плохо работала, но еще и вызывала токсическое воздействие на организм, так как в это время упал альбумин, поднялся СРБ до 86 мг\л, снизилось содержание практически всех клеток крови, и что обидно – лимфоцитов и моноцитов. Хотя, возможно, наложился побочный эффект зометы – препарата из группы бифосфонатов, который, как выяснилось много позже, назначил мне лечащий доктор в первый день последней госпитализации, чтобы уменьшить болевой синдром из-за разрушения кости метастазами. Этот препарат препятствует перестройке структуры кости. А я ушел из больницы восстанавливаться и надеяться на помощь в Институте рака Русси.

Лечение рака >> Химиотерапия при раке >>

Одно из самых опасных последствий химиотерапии – развитие тромбоцитопении, проявляющейся в значительном снижении количества тромбоцитов в крови.
Снижение тромбоцитов в крови ниже нормы сказывается на свертываемости крови, что приводит к кровотечениям различной степени интенсивности.
В результате усиливаются интоксикация и панцитопения, что ухудшает прогноз больного на выздоровление. В этой ситуации химиотерапевтическое лечение приходится сокращать, вплоть до полного прекращения.
Кровотечения, вместе с инфекционными осложнениями, нередко становятся причиной летальных исходов при онкологических заболеваниях. Больному необходимо сообщать врачу о случаях «беспричинного» появления на коже синяков, свидетельствующих о капиллярных кровоизлияниях, о кровотечения из носа или из десен, о случаях появления крови в моче и каловых массах. Лечащий врач в процессе химиотерапии обязательно наблюдает за показателями коагулограммы и уровнем тромбоцитов в крови, чтобы своевременно назначить адекватное лечение.
Специалисты рекомендуют больным, получающим химиотерапию:
— избегать употребления аспирина и других лекарственных препаратов, в составе которых имеется ацетилсалициловая кислота,
— не пользоваться электробритвой,
— сморкаться с повышенной осторожностью,
— после инъекций применять давящие повязки до тех пор, пока не остановится кровотечение,
— женщинам желательно пользоваться лекарствами, тормозящими наступление менструации,
— окружать себя в быту мягкими предметами, не способными вызывать ушибы, порезы и т.д.,
— при работе с острыми предметами (например, ножницами) проявлять повышенную аккуратность.
Повышению уровня тромбоцитов в крови после химиотерапии способствуют:
— переливание тромбоцитарной массы (рекомендуется при уровне тромбоцитов менее 20*10⁹, когда вероятность развития кровотечения очень высока).
— назначение рекомбинантного ромбопоэтина сразу после химиотерапии в течение 10 дней – приводит к увеличению тромбоцитов в 5-10 раз. Эффект сохраняется на протяжении 2-х недель после отмены препарата.
Поднять тромбоциты после химиотерапии помогают некоторые лекарственные препараты, например, деринат, произведенный из нуклеиновых кислот лосося, или содекор, имеющий в своем составе разные травы. Укреплению стенок сосудов и повышению способности крови к свертыванию способствует прием этамзилата. Подобными свойствами обладают и некоторые гормональные препараты – дексаметазон, преднизолон и др. Бороться с тромбоцитопенией помогают такие лекарственные средства, как иммуноглобулин, фолиевая кислота и панавир.
При тромбоцитопении следует исключить из рациона все пряные, острые блюда, алкогольные напитки. В ежедневное меню необходимо включать продукты, богатые аскорбиновой кислотой и витамином А (перед их применением следует получить консультацию врача-онколога), например, болгарский перец, шиповник, петрушку, сельдерей, морковь, зеленые яблоки, гречиху, печень, рыбий жир и др. Улучшают свертываемость крови такие продукты, как миндаль, кедровые орешки, арахис, листья винограда и брусники. Благотворное влияние на улучшение состава крови оказывает старое народное средство – сок крапивы.

Использование методов народной медицины

Народная медицина знает множество рецептов, которые помогают справляться с пониженным уровнем тромбоцитов. Их используют в комплексе с медикаментозными препаратами или без них. Чтобы избежать нежелательных реакций организма и осложнений, использовать фитотерапевтические препараты нужно грамотно, после консультации со своим лечащим врачом.

Использование крапивы

Крапива – замечательное средство для борьбы с тромбоцитопенией ввиду высокого содержания в ее листьях витамина К.
Заготовку листьев крапивы лучше производить в конце весны или в самом начале лета. Ниже представлено несколько рецептов с использованием растения:
— Для приготовления отвара крапивы 1 ст. ложку сухих листьев растения следует залить стаканом горячей воды, закипятить и держать на малом огне около 10 минут, после чего закрыть крышкой и оставить настаиваться около часа.
После процеживания препарат готов к употреблению. Принимать средство следует по несколько столовых ложек 3-4 раза в день перед приемом пищи. Лечение необходимо продолжать в течение месяца.
— Для приготовления следующего целебного средства следует смешать 50 мл сока, полученного из свежих стеблей крапивы, с 50 мл молока. Применять препарат необходимо трижды в день, перед едой. Готовить средство необходимо непосредственно перед употреблением – при хранении оно утрачивает свои полезные свойства. При непереносимости у больного лактобактерий молоко в данном рецепте следует заменить на воду. Лечение следует продолжать в течение 2-х недель. После недельного перерыва курс лечения при необходимости можно повторить.
— Осенью и зимой для борьбы с тромбоцитопенией удобно использовать сухую крапиву. Настой из сухой крапивы приготовить очень просто – для этого следует 10 г сухого растительного сырья залить 1 стаканом кипятка, дать настояться в термосе в течение 20 минут, после чего процедить. Употреблять полученный объем настоя следует в течение дня, перед приемами пищи, разделив настой на несколько порций.

Использование кунжутного масла

Кунжутное масло – замечательное средство как для лечения тромбоцитопении, так и для профилактики данного заболевания. Продукт нормализует процессы свертываемости крови в организме и восстанавливает нормальное кроветворение. Приобретается кунжутное масло либо в аптеке, либо в обычном продуктовом магазине.
Принимать кунжутное масло следует до 4-х раз в сутки – первый раз 1 ст. ложку утром, натощак, затем по 1 ч. ложке перед каждым приемом пищи. Курс лечения необходимо продолжать 20-30 дней, в зависимости от самочувствия больного и с учетом улучшения анализов крови.

Использование черноплодной рябины

Чтобы увеличить количество тромбоцитов в крови после химиотерапии, обеспечить большую вязкость крови, народная медицина рекомендует включать в свой рацион ягоды черноплодной рябины. В терапевтических целях следует употреблять 50 ягод ежедневно. Курс лечения не должен превышать 20 дней.

Использование лекарственных трав и сборов

Больным после химиотерапии, страдающим пониженным уровнем тромбоцитов в крови, специалисты рекомендуют употреблять также целебный отвар, приготовленный на базе гемостатического сбора.
Следует приготовить сбор с таким составом: цветки ромашки (20 г), листья мяты перечной (40 г), траву пастушьей сумки (40 г).
1 ст. ложку растительной смеси заливают 1 стаканом горячей воды, после чего держат на водяной бане в течение 15 минут, после чего процеживают. Отвар рекомендуется употреблять охлажденным, по 0,5 стакана дважды в сутки.
Улучшить состав крови помогает тысячелистник. 1 ст. ложки сухого растительного сырья следует залить стаканом кипящей воды, дать настояться около часа, после чего отфильтровать. Полученный настой следует выпить в течение дня, в несколько приемов. Лечение следует продолжать несколько месяцев, пока анализы не покажут заметного улучшения. Вместо тысячелистника можно использовать и другие растения, например, траву пастушьей сумки, листья земляники.

Использование вербены

Вербена относится к травам, которые помогают повысить количество тромбоцитов. Для приготовления настоя вербены лекарственной 1 ч. ложку сырья заливают 1 стаканом кипятка и дают настояться в течение часа, после чего процеживают. Употреблять полученный объем напитка следует на протяжении дня, разделив его на небольшие порции. Ежедневно следует готовить свежий настой. Курс лечения препаратом – 1 месяц.

Использование свеклы

Для лечения тромбоцитопении специалисты рекомендуют включать в свой рацион больше свежей свеклы. Перед употреблением ее следует измельчить и смешать с небольшим количеством сахара.
Очень благоприятное влияние на процесс кроветворения оказывает свекольный сок. Чтобы его приготовить, свежую свеклу средней величины следует натереть на мелкой терке, добавить немного сахарного песка и оставить на ночь. Утром необходимо процедить кашицу. Полученный сок рекомендуется выпить утром, перед завтраком. Курс лечения – 2-3 недели. Фитотерапевты советуют повторить лечебный курс 3 раза, делая между курсами недельные перерывы.

Использование почечуйного горца

Улучшить формулу крови поможет настой травы горца почечуйного. Растение можно заготовить летом самостоятельно или приобрести в аптечной сети. Настой готовится по стандартной методике: 1 ст. ложку сырья следует залить стаканом кипятка, настоять в течение часа, процедить. Готовый препарат необходимо выпить небольшими порциями в течение дня.

Использование отвара коры дуба

Если недостаточное количество тромбоцитов в крови проявляется в виде кровоточивости десен, то рекомендуется использовать отвара коры дуба для полоскания полости рта. Для приготовления средства 3 ст. ложки сухой коры, предварительно измельченной, заливают стаканом горячей воды и держат на водяной бане 20-25 минут, после чего процеживают.

Информационное письмо.

«Ведение больных, находящихся на лечении цитостатиками».

Цитостатическая терапия (химиотерапия) – это метод специального лечения, основанный на применении с лечебной целью лекарственных препаратов, тормозящих клеточную пролиферацию, или необратимо повреждающих опухолевые клетки. При этом преимущественно применяют препараты, взаимодействующие непосредственно с нуклеиновыми кислотами клеток или с клеточными ферментами, ответственными за синтез и функционирование этих кислот. Химиотерапевтические агенты, действующие через такие мишени, уничтожают клетки, которые активно делятся, и не обладают достаточной избирательностью. К сожалению, они повреждают не только опухолевые клетки и, соответственно, вызывают целый ряд побочных эффектов, связанных с токсическим воздействием на нормальные ткани. Особенно чувствительными являются интенсивно пролиферирующие ткани – костный мозг, слизистая оболочка кишечника, половые железы, волосяные фолликулы.

Полихимиотерапия (ПХТ) в настоящее время применяется для лечения ряда злокачественных опухолей. За последние несколько лет список нозологий, при которых применяется данный вид лечения, значительно пополнился. Расширились как показания к применению цитостатиков, так и спектр самих препаратов.

История химиотерапии уходит в 40-е годы прошлого столетия. Тогда лечение сводилось к применению одного-двух препаратов, обладающих высоким повреждающим действием на здоровые ткани организма. В настоящее время занимает довольно устойчивые позиции так называемая, таргетная, терапия, имеющая в механизме своего противоопухолевого действия точечное направление. Одним, и, пожалуй, самым главным недостатком данной терапии является ее дороговизна и, зачастую, невозможность рутинного применения.

Виды химиотерапии:

Радикальная химиотерапия преследует цель полной эрадикации или абляции злокачественной опухоли и полного излечения заболевания. Как правило, о химиотерапии как о радикальном методе лечения можно говорить в основном при гемобластозах, и лишь при некоторых, весьма высоко химиочувствительных видах солидных злокачественных опухолей.

Циторедуктивная химиотерапия, или, иначе, сдерживающая, тормозящая химиотерапия преследует цель уменьшения опухолевой массы, торможения, контроля и сдерживания или замедления роста и метастазирования опухоли и увеличения ожидаемой продолжительности жизни онкологического больного, но не цель его радикального излечения.

Паллиативная химиотерапия преследует цель всего лишь снятия локального отека и боли в зоне опухоли и/или метастазов, при этом цель увеличения ожидаемой продолжительности жизни и/или значительного сокращения опухолевой массы не ставится изначально или недостижима ввиду запущенности процесса, плохого соматического состояния больного или низкой химиочувствительности опухоли.

Химиотерапия ожидания проводится больным, дольше запланированного ожидающим трансплантации костного мозга, с целью поддержания состояния ремиссии и профилактики рецидива в период ожидания.

Индукционная химиотерапия преследует цель индукции ремиссии (выведения в ремиссию) при гемобластозах.

Консолидирующая химиотерапия преследует цель закрепления (консолидации) ремиссии и профилактики рецидивов после успешной индукционной терапии (то есть после успешного выведения в ремиссию) при гемобластозах.

Поддерживающая химиотерапия преследует цель поддержания стабильной ремиссии и недопущения рецидивов заболевания после успешной индукционной и консолидирующей химиотерапии при гемобластозах.

Неоадъювантная химиотерапия преследует цель кондиционирования для последующего радикального лечения, то есть создания максимально благоприятных условий для последующего радикального хирургического или радикального лучевого лечения.

Профилактическая химиотерапия, или химиопрофилактика — адъювантная химиотерапия, которая проводится больным после радикального хирургического или радикального лучевого лечения с целью полной эрадикации всех потенциально возможных микрометастазов и профилактики рецидивов злокачественного процесса после успешно проведённого радикального лечения.

Пациент, находящийся на лечении цитостатиками, является «особенным» пациентом. При этом основная доля мероприятий по профилактике и лечению осложнений химиотерапии ложится на плечи лечащего врача, наблюдающего пациента по месту жительства.

Цель данного информационного письма – дать практические советы по наблюдению за пациентами, получающими химиотерапию, выявлению осложнений, коррекции этих осложнений в условиях поликлинических подразделений медицинских учреждений города Читы и края.

Как правило, курсы химиотерапии проводятся 1 раз в 21 день. Это основные схемы химиотерапии, применяемые для адьювантного (профилактического режима). В промежутке с 1-го по 20-ый день пациенту 1 раз в 7 дней необходимо проводить контрольное исследование общего анализа крови. При этом пациент должен не просто сдать анализ крови, а получить информацию по полной его интерпретации со стороны врача (онколога, терапевта, хирурга) или фельдшера (в условиях ФАПа). При наличии гематологических отклонений, выявленных врачом, а также при наличии осложнений со стороны других органов и систем, пациенту должно быть назначено соответствующее лечение.

1. Гематологические осложнения.

1.1. Анемия. Выделяют 3 степени тяжести анемии.

1 степень- снижение гемоглобина до 100 г\л.

2-я степень — снижение уровня гемоглобина до 70 г\л.

3-я степень — снижение уровня гемоглобина ниже 70 г\л.

Для лечения анемии легкой степени тяжести, как правило, помимо диеты (включение в рацион мяса (телятина, печень), фруктов, овощей, бобовых), обязательно применение железосодержащих препаратов для перорального приема (фенюльс, сорбифер дурулес, мальтофер, мальтофер фол, феррум лек, тотема и др.), витаминов группы В и С.

Для лечения анемии средней степени тяжести, помимо соответствующей диеты, рекомендуется назначение парентеральных форм железосодержащих препаратов (феррум лек, феринжект, ликферр и др ), фолиевой кислоты (1 таблетка 3 раза в сутки), инъекций цианокабаламина, а также эритропоэтинов (эральфон, эпрекс и др.).

Для лечения анемии тяжелой степени рекомендуется госпитализация пациента в терапевтический стационар. Проводится лечение с применением парентеральных форм железосодержащих препаратов. При снижении уровня гемоглобина ниже 60 г\л, отсутствии эффекта от проводимой консервативной терапии, рекомендуется проведение трансфузий одногруппной эритроцитарной массы. Контроль уровня гемоглобина проводится ежедневно.

Пациент не допускается к проведению очередного курса химиотерапии при уровне гемоглобина ниже 90 г\л.

В случае выявления у пациента анемии средней степени тяжести врачом поликлиники должна быть назначена антианемическая терапия. Медицинской сестрой приема должен быть осуществлен звонок врачу-химиотерапевту (контактные номера телефонов будут указаны ниже) для отмены записи и переноса даты приема пациента в поликлинике ГУЗ КОД.

1.2. Лейкопения. Выделяют 4 степени лейкопении:

1 степень (легкая) — снижение лейкоцитов крови до 3,0*109/л.

2 степень (средняя) — снижение лейкоцитов крови до 2,0 *109/л.

3 степень (тяжелая) — снижение уровня лейкоцитов до 1,0 *109/л.

4 степень (агранулоцитоз) — снижение уровня лейкоцитов ниже 1,0*109/л.

При выявлении у пациента, находящегося на лечении цитостатиками, лейкопении легкой степени тяжести специального лечения, как правило, не требуется. Достаточно увеличения в пищевом рационе высокобелковых продуктов (мясо, птица, все виды рыбы и морепродуктов, куриное и перепелиное яйцо), витамин С-содержащих продуктов (цитрусовые, овощи, ягоды).

При обнаружении лейкопении средней и тяжелой степени пациенту, помимо соответствующей диеты, необходимо назначение препаратов глюкокортикостероидного ряда, в частности, преднизолона. Препарат назначается по следующей схеме: 4 таблетки (20 мг) утром, 2 таблетки (10 мг) в обед, после еды, на фоне прима ингибиторов протонной помпы (капс. омепразол 20 мг., по 1 капсуле 2 раза в сутки (утро и вечер), за 30 минут до еды) в течение 5-ти дней. Отмена преднизолона производится одномоментно, без постепенного снижения дозы. Также возможно назначение препарата метилурацил — по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 7-ми дней.

Контроль уровня лейкоцитов в крови проводится через 5 дней. При лейкопении тяжелой степени, назначаются стимуляторы лейкопоэза (филграстим, ленограстим и др).

При выявлении у пациента 4 степени лейкопении, особенно при наличии фебрильной лихорадки (фебрильная нейтропения), необходима его госпитализация в терапевтический стационар. Пациенты города Читы госпитализируются в отделения химиотерапии ГУЗ КОД.

В стационаре пациенту необходима изоляция с применением индивидуальных средств защиты от инфекций. Лечение проводится комплексно, с применением антибактериальных, противогрибковых препаратов, глюкокортикоидов, стимуляторов лейкопоэза. Тактику ведения такого пациента необходимо обсудить с врачом-химиотерапевтом ГУЗ КОД. Контроль уровня лейкоцитов в крови ежедневный.

Пациент не допускается к проведению очередного курса химиотерапии при уровне лейкоцитов ниже 3,0*109/л (за исключением гемобластозов — индивидуальное согласование с лечащим врачом). При выявлении данного осложнения, действия медицинского персонала, как при анемии.

1.3. Тромбоцитопения. Выделяют 3 степени тромбоцитопении:

1 степень (легкая) — снижение уровня тромбоцитов до 50*109/л.

2 степень (средняя) — снижение уровня тромбоцитов до 20*109/л.

3 степень (тяжелая) — снижение уровня тромбоцитов ниже 20*109/л.

Для лечения легкой и средней степени тромбоцитопении возможно применение препаратов глюкокортикостероидного ряда (по аналогии с лечением лейкопении), необходимо назначение парентеральных форм аскорбиновой кислоты.

При тяжелой степени тромбоцитопении, или при наличии геморрагического синдрома, пациент госпитализируется в терапевтический стационар, где поводится трансфузия тромбоконцентрата и свежезамороженной плазмы. Контроль уровня тромбоцитов крови — ежедневный.

Пациент не допускается к проведению очередного курса химиотерапии при снижении уровня тромбоцитов крови ниже 100*109/л.

1. Осложнения со стороны желудочно-кишечного и гепато-билиарного трактов:

2.1. Стоматит.

Лечение стоматита проводится в зависимости от степени выраженности:

— катаральный стоматит (слизистая полости рта гиперемирована, рыхлая, болезненная) — отказ от чистки зубов жесткой зубной щеткой, прием механически, термически и химически щадящей пищи, обработка полости рта антисептическими растворами, а также препаратами, содержащими анестетики (лидокаин, бензокаин).

— афтозный или фибринозный стоматит (появление на слизистой единичных болезненных афт) — лечение у стоматолога.

— язвенно-некротический стоматит (болезненность, кровоточивость десен, гиперсаливация, гнилостный запах изо рта, наличие глубоких язв на слизистой, субфебрильная и фебрильная лихорадка) — лечение у стоматолога.

2.2. Эметический синдром.

Тошнота и рвота — самое распространенное осложнение применения цитостатиков. В зависимости от степени эметогенности цитостатика, может иметь место как легкое, так и тяжелое течение. При легкой тошноте, однократной рвоте, как правило, достаточным является назначение противорвотных препаратов из ряда блокаторов серотониновых рецепторов (метоклопрамид, церукал), соблюдение питьевого режима (не менее 2,5 литров жидкости в сутки).

При интенсивной тошноте и рвоте, не приносящей облегчения, невозможности пить и принимать пищу, необходимо подключение парентеральных форм селективных антагонистов серотониновых рецепторов (ондансетрон), назначение инфузионной терапии с целью дезинтоксикации.

2.3. Токсический гепатит.

Практически все препараты группы цитостатиков выводятся из организма посредством гепатобилиарного тракта, в связи с чем, как правило, происходит гибель гепатоцитов.

Степень активности токсического гепатита зависит не только от уровня токсичности цитостатика, но и от сопутствущих заболеваний со стороны гепатобилиарного тракта, наличия алкогольного повреждения печени, чрезмерного употребления в пищу копченостей, консервантов, продуктов повышенной жирности.

Как правило, степень повреждения гепатоцитов проявляется при биохимическом исследовании крови повышением печеночных трансаминаз, повышением непрямой фракции билирубина (при более выраженном токсическом эффекте цитостатиков).

Клинически начальные проявления токсического гепатита минимальны, и, как правило, расцениваются лечащим врачом как реакция на введение цитостатика (жалобы на тошноту, недомогание, тяжесть в правом подреберье и т.д.). При возникновении желтухи процесс должен расцениваться как далеко зашедший.

При повышении печеночных трансаминаз пациенту необходимо назначить гепатопротекторы (эссенциале форте, фосфоглив, гептрал, гептор, карсил и др), при отсутствии желчнокаменной болезни назначается прием желчегонных препаратов (в .т.ч. растительных), в обязательном порядке проводится коррекция диеты.

При нарастании трансаминаз в 5 и более раз, повышении уровня билирубина, при нарастании клинических проявлений, отсутствии эффекта от назначенного лечения, пациента необходимо направить к гастроэнтерологу для исключения сопутствующей патологии, назначения адекватного лечения, решения вопроса о дальнейшей тактике ведения токсического гепатита.

2.4. Синдром кишечной диспепсии.

Запоры. Лечение с применением растительных слабительных обычно купирует данный симптом.

Поносы. При возникновении поносов на фоне проведения химиотерапии назначается прием противодиарейных препаратов (лоперамид, имодиум). При отсутствии эффекта возможно назначение синтетических аналогов соматостатина (октреотид 100 мкг подкожно 1 раз в сутки, не более 3-х дней). При наличии симптомов обезвоживания проводится инфузионная терапия.

Необходимо отметить, что у пациента, находящегося на лечении цитостатиками, может возникнуть обострение любого имеющегося у него хронического заболевания, лечение которого проводится в обычных объемах и режиме. Наличие онкопатологии не является причиной для отказа больному в госпитализации и проведении соответствующего лечения в полном объеме. Вопросы по тактике ведения больного согласовываются с врачом-химиотерапевтом.

1. Осложнения со стороны мочевыводящих путей:

3.1. Токсический нефрит.

Пациент может не предъявлять специфических жалоб. Чаще всего пациента беспокоит общая слабость, недомогание, быстрая утомляемость, ощущение тяжести в поясничной области.

При биохимическом исследовании крови нужно обратить внимание на уровни креатинина и мочевины. При повышении уровня креатинина выше нормы (учитывая нормальные показатели для конкретного лабораторного анализатора, имеющегося в медицинской организации) пациенту назначается нефропротективная терапия: прием диуретиков с антиазотемическим действием (настойка леспенефрила по 1 чайнаой ложке 2 раза в сутки, в течение 2-х недель), прием растительных препаратов (канефрон по 2 таблетки 3 раза в сутки, в течение месяца), назначение спазмолитиков (дротаверин по 1 таблетке 3 раза в сутки, в течение 3-х дней в составе комплексной терапии). Контроль уровня креатинина и мочевины в крови проводится не реже 1 раза в неделю. При отсутствии положительной динамики через 2 недели пациента необходимо направить к врачу-нефрологу для коррекции нефропротективной терапии, решения вопросов дальнейшей тактики ведения.

3.2. Токсический цистит.

Некоторые группы цитостатиков обладают повреждающим действием на слизистую мочевого пузыря. При лечении наиболее токсичными химиопрепаратами врачом химиотерапевтом назначается параллельное введение антидота, но риск развития токсического цистита, тем не менее, остается высоким.

Течение токсического цистита по клиническим проявлениям схоже с проявлениями бактериального воспаления мочевого пузыря, тем более, что, как правило, при химиотерапии всегда имеет место присоединение вторичной инфекции. Цистит может иметь любую степень тяжести — от катарального до геморрагического. В общем анализе мочи, как правило, отмечается повышение уровня лейкоцитов, эритроцитов, слущенного эпителия, определяются бактерии, грибы.

Лечение назначается врачами терапевтом, хирургом, урологом по месту жительства в зависимости от степени выраженности и включает применение уросептиков, антибактериальных, растительных препаратов.

Наблюдение за пациентками, получающими гормонотерапию:

Антиэстрогенная терапия.

Назначается, как правило, женщинам с раком молочной железы. Чаще применяется препарат тамоксифен (реже фарестон). Доза для адьювантной гормонотерапии — 20 мг в сутки, для лечебной гормонотерапии — 40 мг в сутки. Препарат обычно переносится удовлетворительно, но имеет ряд осложнений, на которые необходимо обратить внимание:

— снижение зрения (катаракта). При возникновении у пациентки, находящейся на терапии антиэстрогенами, жалоб на снижение зрения, прием препарата отменяется. Пациентка направляется к врачу-офтальмологу. При заключении врача офтальмолога о наличии катаракты, пациентка направляется к врачу-химиотерапевту амбулаторного приема ГУЗ КОД для смены препарата;

— клинические проявления тромбофлебита. При возникновении жалоб на боли, отечность, гиперемию нижних конечностей, необходимо прием тамоксифена отменить, направить пациентку на консультацию к сосудистому хирургу. При заключении о наличии тробфолебита или тромбоза, пациентке проводится соответствующее лечение и она направляется на прием к врачу-химиотерапевту амбулаторного прима для смены препарата;

— кровянистые выделения из половых путей. При возникновении жалоб на наличие кровянистых выделений из половых путей, и (или) при увеличении толщины эндометрия свыше 6-ти мм. (УЗИ), прием тамоксифена отменяется. Пациентка направляется к гинекологу для проведения раздельного диагностического выскабливания полости матки (показания определяет врач-гинеколог). При наличии гистологически подтвержденной гиперплазии эндометрия пациентка направляется к врачу-химиотерапевту амбулаторного приема для смены препарата. При отсутствии гистологического подтверждения гиперплазии эндометрия возобновляется прием тамоксифена в прежней дозе;

— аллергические реакции. При возникновении жалоб на наличие высыпаний на кожных покровах, связаннных с приемом тамоксифена, прием препарата отменяется. Пациентка направляется на консультацию врача-аллерголога. При подтверждении реакции на прием тамоксифена пациентка направляется на прием к врачу-химиотерапевту амбулаторного приема для смены препарата.

Следует отметить, что, зачастую, пациентки желают сменить препарат без наличия на то показаний. В таких случаях замена лечения производится на препараты группы ингибиторов ароматазы, поэтому с пациенткой нужно провести беседу о большей выраженности побочных эффектов от приема этих препаратов (выраженный остеопороз, боли в суставах и др).

Терапия ингибиторами ароматазы.

Используются такие препараты, как анастрозол, летрозол, аримидекс, аромазин и т.д.

При возникновении жалоб на боли в суставах, трубчатых костях, пациентку необходимо направить в «Центр остеопороза» при ГУЗ ККБ для выполнения ей денситометрии и определения наличия остеопороза, степени его выраженности, назначения сооответствующего лечения.

Подготовка к проведению курса химиотерапии.

Учитывая наличие множества различных осложнений, возникающих в ходе лечения цитостатиками, к проведению очередного курса химиотерапии пациент должен быть подготовлен.

При направлении на прием к врачу-химиотерапевту у пациента на руках должны быть результаты исследований, срок давности которых не должен превышать более 10-ти дней:

1. Общий анализ крови, включающий в себя:

— определение количества лейкоцитов (не ниже 3,0*109/л);

— определение уровня гемоглобина (не ниже 90 г\л);

— определение количества тромбоцитов (не ниже 100*109/л).

1. Биохимический анализ крови, включающий в себя:

— определение уровня глюкозы крови (не выше 6,3 ммоль/л), при наличии у пациента сахарного диабета — не выше 10,0 ммоль/л, пациент должен в обязательном порядке получать соответствующую терапию;

— определение уровня мочевины крови (не выше 8,5 мкмль/л);

— определение уровня креатинина крови (не выше 110 мкмль/л), при наличии у пациента хронической болезни почек — (не выше 130 мкмль/л;

— определение уровня билирубина крови: общий — не выше 20,5 мкмоль/л, прямой — не выше 5,5 мкмоль/л;

— определение уровня АЛТ в крови (не выше 50 Ел/л);

— определение уровня АСТ в крови (не выше 40 Ел/л);

— определение уровня общего белка крови (в пределах 65-85 г/л);

— определение уровня амилазы крови (в пределах значений нормы для конкретного анализатора).

1. Общий анализ мочи (с показателями в пределах нормы).
2. ЭКГ с расшифровкой.
3. Проведение контрольного обследования по рекомендациям врача-химиотерапевта, указанным в справке, выданной на руки пациенту, с обязательным соблюдением сроков (обычно 1 раз в 3 месяца).

При направлении пациента на очередной курс химиотерапии необходимо оформить краткую выписку из амбулаторной карты, содержащую сведения о состоянии пациента в период между курсами ПХТ, наличии или отсутствии осложнений, вызванных приемом химиопрепаратов, приеме пациентом сопроводительной терапии, рекомендованной врачом-химиотерапевтом и указанной в выписке, выданной на руки по окончанию предыдущего курса ПХТ.

Невыполнение требований подготовки и обследования пациентов перед направлением на очередной курс химиотерапии влечет за собой дезорганизацию работы поликлиники КОД, связанную с внеплановым обследованием, повторными осмотрами специалистов, затягивание сроков проведения лечения, соответственно, будут оформляться дефектурные карты в адрес направившего учреждения.

Телефоны для проведения консультаций по вопросам ведения больных, находящихся на лечении цитостатиками, в рабочее время: