Ингибитор апф препараты
Е.А. Ушкалова
Кафедра клинической фармакологии РУДН, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием и одним из главных факторов кардиоваскулярной смертности. В мире АГ страдают примерно 690 млн человек . В России распространенность АГ составляет 39,2 % среди мужчин и 41,1 % среди женщин .
В эпидемиологических исследованиях убедительно продемонстрировано, что повышенный уровень АД приводит к увеличению частоты ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений мозгового кровообращения, сердечной и почечной недостаточности и атеросклероза. В многочисленных клинических исследованиях и мета-анализах доказано, что адекватный контроль АД позволяет эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, поэтому лечение артериальной гипертензии (АГ) относится к числу первоочередных задач здравоохранения. Более того, проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений .
Несмотря на значительный объем доказательных данных, полученный в крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях, и разработанных на их основе современных рекомендаций по терапии АГ, результаты лечения этой патологии в широкой медицинской практике остаются неудовлетворительными. Так, в России в 2000 г. частота достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. у больных старше 55 лет, получающих лечение, составляла 1,3 % . Отсутствие терапии и/или неадекватный контроль АД у подавляющего большинства больных АГ обусловливает значительный рост смертности от ИБС и инсульта, которая достигла в России одного из наиболее высоких уровней в Европе: у мужчин 45-74 лет эти заболевания обусловливают 40,8 % смертей, у женщин того же возраста – 45,4 % . По частоте нарушений мозгового кровообращения Россия вышла на второе место в мире .
Неадекватный контроль АД может объясняться комплексом разнообразных факторов, среди которых важное место принадлежит неправильному выбору лекарственных препаратов. Так, исследование, проведенное в Нижегородской области, показало, что современные антигипертензивные средства принимали только 0,9 % больных . Согласно результатам этого исследования к числу наиболее широко используемых антигипертензивных препаратов относились производные раувольфии, спазмолитики и короткодействующие b-адреноблокаторы, которые не могут контролировать АД в ночные и особенно в утренние часы.
Основной целью терапии АГ является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и обусловленных ими заболеваемости и смертности, поэтому тактику ведения пациентов определяет состояние органов-мишеней, которое имеет большое прогностическое значение . В этой связи значительное место в терапии АГ отводится препаратам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), играющую важную роль в патогенезе АГ и ее осложнений (см. таблицу) .
Место ингибиторов АПФ в лечении
артериальной гипертензии и профилактике ее осложнений
Среди фармакологических средств, влияющих на РАС, наибольшее распространение получили ингибиторы АПФ. Препараты этой группы обладают целым рядом достоинств, которые позволяют рассматривать их в качестве средств выбора для большинства больных АГ. Блокируя АПФ (он же – киназа II), ингибиторы АПФ одновременно снижают образование АТ-II и способствуют накоплению брадикинина .
Снижение АД при применении ингибиторов АПФ происходит преимущественно за счет уменьшения общего периферического сопротивления. При этом сердечный выброс, частота сердечных сокращений и скорость клубочковой фильтрации изменяются незначительно.
Проявляя сопоставимую антигипертензивную активность с другими основными классами препаратов, применяемых для лечения АГ, ингибиторы АПФ превосходят большинство из них по органопротективному действию . За счет подавления активности как плазменных, так и тканевых звеньев РАС, ингибиторы АПФ могут не только предотвращать, но и вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях. В клинических исследованиях показано, что при длительном применении препаратов этой группы у больных АГ снижается степень гипертрофии левого желудочка, причем уменьшение гипертрофии выражено столь существенно, что не может быть объяснено только снижением АД . Это позволяет предположить, что ингибиторы АПФ действуют непосредственно на тканевую РАС, снижая пролиферативный эффект АТ-II, и модулируют активность симпатической нервной системы. По влиянию на обратное развитие гипертрофии миокарда ингибиторы АПФ превосходят практически все другие антигипертензивные препараты. Ингибиторы АПФ также вызывают обратное развитие патологических изменений интимы и мышечной оболочки стенки артерий . Препараты этой группы способны улучшать функцию эндотелия как за счет уменьшения вазоконстрикции, так и продукции супероксидных радикалов в сосудистой стенке . Улучшение клинических исходов у пациентов с АГ при лечении ингибиторами АПФ, в частности цилазаприлом, может быть обусловлено не только снижением АД, но и восстановлением нарушенной структуры и функции резистентных сосудов .
Ингибиторы АПФ оказывают у больных АГ положительное влияние на коронарную микроциркуляцию, способствуя увеличению коронарного резерва. Этот эффект продолжается в течение недели после отмены лечения, поэтому не может быть объяснен только влиянием препаратов на гемодинамику .
В клинических исследованиях продемонстрировано повышение выживаемости больных АГ при лечении ингибиторами АПФ, а также снижение на 20-30 % относительной частоты развития инсульта, ИБС и других тяжелых сердечно-сосудистых осложнений .
Следует подчеркнуть, что терапевтический эффект ингибиторов АПФ практически не зависит от возраста, несмотря на то что у пожилых лиц уровень ренина снижается . В клинических исследованиях у больных АГ пожилого возраста ингибиторы АПФ не уступали b-адреноблокаторам и диуретикам по способности контролировать АД, снижать кардиоваскулярную смертность и частоту развития инсульта и инфаркта миокарда и превосходили блокаторы кальциевых каналов в отношении предупреждения фатальных и нефатальных инфарктов миокарда и сердечной недостаточности .
В опытах на животных была продемонстрирована способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование экспериментального атеросклероза . Данные клинических исследований также подтверждают наличие антиатеросклеротического эффекта у препаратов этой группы .
Ингибиторы АПФ также обладают выраженными нефропротективными свойствами. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что, помимо опосредованного через снижение АД эффекта, они оказывают и непосредственное защитное действие в отношении почек. Так, несмотря на одинаковый уровень контроля АД, цилазаприл (2,5-5 мг/сут) в большей степени замедлял снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с АГ, чем b-адреноблокатор атенолол (50-100 мг/сут) . Положительное влияние ингибиторов АПФ на почки особенно выражено у больных АГ с сахарным диабетом. Преимущества ингибиторов АПФ перед другими группами антигипертензивных средств у больных диабетической нефропатией связывают с их уникальной способностью влиять на тонус эфферентных артериол почечных клубочков .
Следует отметить, что нефропротективный эффект ингибиторов АПФ проявляется на всех стадиях поражения почек . Так, у больных с диабетической нефропатией препараты этой группы позволяют остановить прогрессирование патологического процесса в почках на стадии микроальбуминурии. На стадии протеинурии ингибиторы АПФ способствуют стабилизации фильтрационной функции почек и способны затормозить развитие хронической почечной недостаточности, а у больных с уже имеющейся хронической почечной недостаточностью их применение приводит к удлинению додиализного периода. Замедление прогрессирования хронической почечной недостаточности, не зависимое от антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, продемонстрировано не только у пациентов с АГ и сахарным диабетом, но и с первичным гломерулонефритом .
У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты и по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения. При применении ингибиторов АПФ они развиваются в среднем на 41 % реже, чем при применении диуретиков и/или b-адреноблокаторов . В двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях FACET и ABCD также показано превосходство ингибиторов АПФ в этом отношении над дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов .
Перед рядом антигипертензивных средств ингибиторы АПФ имеют и другие преимущества: отсутствие угнетающего действия на центральную нервную систему, синдрома отмены, негативного влияния на легочное кровообращение, бронхи и половую потенцию, а также благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен и ряд других.
Ингибиторы АПФ повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и превосходят препараты других групп, в частности диуретики и b-адреноблокаторы, по способности предотвращать развитие сахарного диабета 2 типа у больных с факторами риска этого заболевания. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, диабет развивался достоверно (в среднем на 21 %) реже, чем при лечении диуретиками и/или b-адреноблокаторами .
Все ингибиторы АПФ, за исключением каптоприла, позволяют поддерживать АД на целевом уровне при однократном приеме в сутки. Приверженность пациентов лечению препаратами этой группы лучше, чем лечению диуретиками . Частота побочных эффектов при применении ингибиторов АПФ (за исключением сухого кашля) не отличается от таковой при применении b-адреноблокаторов и диуретиков . Ингибиторы АПФ практически не влияют на лабораторные показатели. Исключение составляет гиперкалиемия, которая может развиваться у некоторых пожилых пациентов, а также у пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом и гипоренинемией-гипоальдестеронизмом . У больных с нормальной функцией почек выраженная (более 5,5 мэкв/л) гиперкалиемия при лечении ингибиторами АПФ встречается редко (0-6 %), у больных с почечной недостаточностью ее частота колеблется от 5 до 50 % .
По критериям эффективности, безопасности и переносимости ингибиторы АПФ полностью отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам для начальной и поддерживающей терапии АГ . Их эффективность в отношении снижения АД и профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ подтверждена результатами мета-анализа рандомизированных клинических исследований . Кроме того, препараты, влияющие на РАС, позволяют поддерживать хорошее качество жизни пациентов с АГ .
По оценкам некоторых исследователей, монотерапия ингибиторами АПФ показана 60-70 % больных с хронической АГ . В современных рекомендациях по лечению АГ ингибиторы АПФ рассматриваются в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ. Особенно они показаны пациентам с «вынужденными» показаниями: сопутствующей сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, хроническим заболеванием почек, высоким риском коронарной болезни, перенесшим инфаркт миокарда, а также для профилактики повторного инсульта . При неэффективности монотерапии ингибиторы АПФ можно применять в составе комбинированной терапии, прежде всего в сочетании с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов.
В целом ингибиторы АПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов других антигипертензивных групп.
К числу хорошо изученных ингибиторов АПФ относится цилазаприл (Инхибейс, Hoffmann-La Roche, Швейцария).
Фармакологические свойства Инхибейса
(цилазаприла) и его применение у больных
с артериальной гипертензией
Как и многие другие ингибиторы АПФ, Инхибейс (цилазаприл) представляет собой пролекарство, которое, подвергаясь гидролизу, превращается в цилазаприлат, период полувыведения которого составляет 30-50 часов . Это обусловливает длительность действия препарата и возможность его применения однократно в сутки, что, в свою очередь, способствует повышению аккуратности выполнения назначенного режима лечения пациентами. Эффект цилазаприла развивается быстро. Максимальные концентрации в крови создаются через один-два часа после приема внутрь. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой.
Исследования, направленные на изучение клинической фармакологии цилазаприла, позволили охарактеризовать его как один из самых мощных ингибиторов АПФ обратимого типа действия . Выраженное снижение АД наблюдается уже через две-три недели после начала лечения. Снижение АД обусловлено в основном расширением периферических сосудов и сопровождается уменьшением давления заклинивания в легочных капиллярах . Частота сердечных сокращений под влиянием цилазаприла изменяется минимально, препарат практически не вызывает ортостатическую гипотензию . Скорость гломерулярной фильтрации при применении Инхибейса не изменяется.
Снижение АД при лечении препаратом зависит от степени ингибирования АПФ, которая, в свою очередь, тесно коррелирует с его концентрациями в крови. При однократном приеме цилазаприл блокирует активность АПФ плазмы крови примерно на 70 %. Выраженный гипотензивный эффект развивается уже при приеме дозы 1,25 мг/сут, максимальный – 5 мг/сут.
Цилазаприл ингибирует АПФ на достаточно продолжительный период, который удлиняется у пациентов с тяжелым хроническим нарушением функции почек или недостаточностью печени, поэтому этим пациентам рекомендуют снижать дозу или увеличивать интервал между введениями. Препарат не вступает в клинически значимые взаимодействия с пищей, фуросемидом, дигоксином и кумаринами. Он потенцирует натрий- и хлор-уретический эффекты гидрохлоротиазида, а также проявляет аддитивное действие в отношении АД с пропранололом и нитрендипином. Индометацин может снижать антигипертензивный эффект цилазаприла.
Инхибейс хорошо переносится больными, превосходя по этому показателю гидрохлоротиазид и атенолол . Его побочные эффекты возникают преимущественно в первые 8-16 недель лечения . Профиль переносимости Инхибейса выгодно отличается от многих других ингибиторов АПФ. По данным P. K?gler , у 3769 пациентов, принимавших цилазаприл, частота побочных явлений не отличалась от таковой в группе плацебо. Наиболее распространенными нежелательными эффектами препарата при применении в суточных дозах 2,5-5,0 мг являлись головная боль (4,5 %) и головокружение (3,7 %), а частота сухого кашля составила всего 1,6 %! Однако эти побочные явления с равной частотой развивались и у пациентов, получавших плацебо.
Инхибейс не оказывает неблагоприятного эффекта на углеводный и липидный обмен , в т. ч. у пациентов с сахарным диабетом . Более того, в клинических исследованиях продемонстрирована способность цилазаприла улучшать толерантность к глюкозе и повышать чувствительность к инсулину гипертензивных пациентов без диабета. У больных АГ с сахарным диабетом 2 типа цилазаприл эффективно снижал АД, что сопровождалось улучшением углеводного обмена, а также функции сердца и почек .
Лечение цилазаприлом в течение 24 недель пациентов с АГ разной степени тяжести приводило к благоприятным изменениям уровня триглицеридов . В других исследованиях применение цилазаприла ассоциировалось со снижением пероксидации липопротеинов низкой плотности и повышением уровня липопротеинов высокой плотности . Благоприятное влияние на липидный обмен является не зависимым от антигипертензивного эффекта фармакологическим свойством цилазаприла .
Таким образом, лечение больных АГ Инхибейсом (цилазаприлом) позволяет снижать метаболические факторы риска развития коронарной болезни .
В адекватных исследованиях препарата, включая двойные слепые рандомизированные контролируемые клинические испытания, участвовали несколько десятков тысяч пациентов с АГ, включая лиц пожилого возраста, больных с нарушениями функции почек и сопутствующими заболеваниями, в т. ч. с застойной сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких . Результаты исследований свидетельствуют, что Инхибейс (цилазаприл) хорошо контролирует АД у больных с легкой и среднетяжелой АГ. С этой целью его назначают однократно в сутки начиная с 1,25 мг/сут с последующим постепенным увеличением дозы, иногда до 5 мг/сут.
В двойных слепых рандомизированных исследованиях цилазаприл при применении в суточной дозе 2,5-5 мг в течение восьми недель проявлял равную эффективность с пропранололом пролонгированного действия, атенололом, каптоприлом, эналаприлом гидрохлоротиазидом и нитрендипином . В исследовании, продолжавшемся 52 недели, цилазаприл зарекомедовал себя эффективным средством для поддерживающего лечения АГ как в качестве монотерапии, так и при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом .
Терапевтический ответ при монотерапии цилазаприлом наблюдается примерно у 50-60 % больных АГ, в составе комбинации с гидрохлоротиазидом – у 71-73 % .
В опытах на животных при длительном применении цилазаприла наблюдалось уменьшение структурных изменений артериол различных сосудистых бассейнов, увеличение резерва коронарного и церебрального кровотока, уменьшение частоты развития мозговых инсультов при экспериментальной гипертонии . Данные экспериментов на животных свидетельствуют о наличии у препарата антиатеросклеротического эффекта . В небольшом клиническом исследовании показано благоприятное влияние цилазаприла на эластические свойства аорты .
Кардио-, вазо- и нефропротективные свойства цилазаприла были подтверждены и результатами клинических исследований . Они продемонстрировали достоверное снижение под влиянием препарата индекса массы левого желудочка без изменения фракции выброса и улучшение диастолической функции. Шестимесячная терапия цилазаприлом приводила к увеличению времени изоволемического расслабления и улучшению показателей раннего наполнения левого желудочка в диастолу . В другом исследовании значительное улучшение диастолической функции у больных АГ определялось уже через месяц лечения цилазаприлом . Более того, в небольшом исследовании показано, что благоприятное влияние препарата на диастолическую функцию проявляется уже после приема однократной дозы .
Результаты некоторых исследований позволяют предположить наличие у препарата антиангинального эффекта, который проявляется у больных АГ с сопутствующей ИБС . Благоприятный терапевтический эффект цилазаприла был продемонстрирован и у пациентов с синдромом Х (стенокардия с изменениями на ЭКГ при ангиографически интактных коронарных артериях) . Предполагают, что механизм действия цилазаприла может быть связан с модуляцией коронарного тонуса на микроциркуляторном уровне. Благоприятное влияние цилазаприла на сердце сопровождается улучшением переносимости физической нагрузки, что позволяет рекомендовать его физически активным больным АГ .
В 2003 г. в России Институтом клинической кардиологии был осуществлен многоцентровой проект – программа «Инициатива», целью которого было оценить эффективность включения в антигипертензивную терапию ингибитора АПФ цилазаприла (Инхибейса) в широкую клиническую практику. В проекте участвовали 314 врачей из 17 городов России. В исследование были включены 1418 больных эссенциальной гипертонией 1-2 степени в возрасте 18 лет и старше. Результаты программы подтвердили высокую эффективность и безопасность Инхибейса (цилазаприла) у российских пациентов: целевого АД удалось достичь у 89,1 % больных, при этом почти у половины (44,5 %) для достижения целевого АД оказалось достаточно монотерапии Инхибейсом (у 38 % – в дозе 2,5 мг/сут, у 6,5 % – в дозе 5 мг/сут); среднее время достижения целевого АД составило 4,5 недели, при этом среднее САД опустилось ниже 140 мм рт. ст. через месяц, а среднее ДАД снизилось до уровня менее 90 мм рт. ст. через две недели. По окончании программы «Инициатива» 88,9 % пациентов выразили желание продолжить терапию Инхибейсом .
Таким образом, Инхибейс (цилазаприл) является эффективным и безопасным ингибитором АПФ с выраженными органопротективными свойствами и благоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. Он может быть рекомендован в качестве монотерапии или в комбинации с антигипертензивными препаратами других групп для лечения АГ у разных категорий пациентов, включая лиц пожилого возраста, больных c высоким риском коронарной болезни, с нарушенной толерантностью к глюкозе и гиперхолестеринемией, c сахарным диабетом, хронической болезнью почек и другими сопутствующими заболеваниями.
См. также
Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на центральную и периферическую гемодинамику, качество жизни у женщин с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в период после менопаузы: моэксиприл, гипертоническая болезнь.
Cтруктурно-функциональное состояние левого желудочка и эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента: a
Особенности суточного профиля артериального давления у больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка: Литература
Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на центральную и периферическую гемодинамику, качество жизни у женщин с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в период после менопаузы: Литература
Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия: tabone
Гипертонические кризы: классификация и особенности лечения: tabthree
Оценка эффективности лечения желудочковых нарушений сердечного ритма в зависимости от механизма их развития
Содержание
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни
Б. А. Сидоренко, М. В. Савченко, Д. В. Преображенский
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
В начало…
Клиническая фармакология ингибиторов АПФ
Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с торможением активности дипептидиловой карбоксипептидазы, которая катализирует отщепление двух аминокислотных остатков от C-конца эффекторных пептидов ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. В ренин-ангиотензиновой системе эта дипептидиловая карбоксипептидаза катализирует превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, поэтому ее часто называют АПФ. В калликреин-кининовой системе этот фермент катализирует расщепление брадикинина и других кининов до неактивных пептидов. Отсюда другое название дипептидиловой карбоксипептидазы — кининаза II (киназа II). Следовательно, АПФ и кининаза II — это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции.
Наряду с ангиотензином I и брадикинином АПФ (или кининаза II) участвует в метаболизме субстанции P, мет-лей-энкефалина и лей-энкефалинов, 
-цепи инсулина, адренокортикотропного гормона и рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона. Предполагается, что накопление субстанции P в легких лежит в основе сухого кашля, который нередко возникает при лечении ингибиторами АПФ. Клиническое значение изменений метаболизма других биологически активных веществ (помимо ангиотензина I, брадикинина и субстанции P) во время лечения ингибиторами АПФ неясно.
1.1. Классификация ингибиторов АПФ
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. Наиболее популярна химическая классификация ингибиторов АПФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах АПФ:
1) препараты, содержашие сульфгидрильную группу (каптоприл, алацеприл, зофеноприл, метиоприл и др.);
2) препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл и др.);
3) препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл и церонаприл);
4) препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).
Химическая классификация ингибиторов АПФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов в общем не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Вместе с тем есть основания предполагать, что превосходная переносимость фозиноприла связана с его более высокой селективностью в отношении АПФ, чем у других ингибиторов АПФ. Во всяком случае, в отличие от эналаприла фозиноприл не оказывает существенного влияния на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей, в частности, расщепление нейрокинина A до неактивных пептидов. По наблюдениям S. Tan и соавт. (1997), возникновение сухого кашля при лечении ингибиторами АПФ связано с накоплением в тканях не столько субстанции P, сколько нейрокинина A.
Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами, или пролекарствами (prodrugs). Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты: например, эналаприл превращается в эналаприлат, периндоприл — в периндоприлат, фозиноприл — в фозиноприлат и т.д.
Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на 2 группы: 1-я — активные лекарственные формы, 2-я — пролекарства.
Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью, гидрофильные ингибиторы АПФ типа лизиноприла, либензаприла и церонаприла не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше, чем гидрофильных препаратов.
Фармакокинетика пролекарственных форм ингибиторов АПФ также различна. Как пролекарства, так и активные диацидные метаболиты ингибиторов АПФ различаются по степени растворимости в жирах. От степени липофильности пролекарственных форм ингибиторов АПФ в значительной мере зависит их всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Наряду со всасываемостью пролекарств системная биодоступность неактивных ингибиторов АПФ определяется скоростью и степенью выраженности их деэстерификации в результате гидролиза.
Известно, что биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени, в частности примерно 40-60% эналаприла превращается в печени в эналаприлат. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ингибиторов АПФ играют гидролазы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, крови и внесосудистых тканей. Например, в отличие от эналаприла фозиноприл быстро и практически полностью превращается в фозиноприлат, причем его биотрансформация происходит не только в печени, но и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и крови. Иными словами, между неактивными ингибиторами АПФ существуют значительные различия в том, насколько легко и полностью они деэстерифицируются путем гидролиза, превращаясь в активные диацидные метаболиты.
Почечная экскреция — главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов, поэтому у больных с почечной недостаточностью терапию обычно рекомендуется начинать с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек.
Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.
Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АПФ, L. Opie (1994) предложил разделить все известные в то время препараты на три класса, или группы. К I классу он отнес липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции. Наряду с каптоприлом к ингибиторам АПФ I класса следует отнести также алацеприл и альтиоприл.
Ингибиторы АПФ II класса включают пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АПФ являются их диацидные метаболиты. Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов — основной путь элиминации большинства ингибиторов АПФ II класса.
Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но с желчью и калом, L. Opie выделил в особый подкласс — IIА (например, спираприл, трандолаприл и фозиноприл).
Ингибиторы АПФ III класса, по L. Opie, — это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде.
Таким образом, согласно фармакокинетической классификации L. Opie ингибиторы АПФ разделяются на три класса:
I класс — липофильные препараты, прототипом которых является каптоприл;
II класс — липофильные пролекарства, прототипом которых может служить эналаприл;
III класс — гидрофильные лекарства типа лизиноприла.
На наш взгляд, ингибиторы АПФ II класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов: подкласс IIА — препараты с преимущественно почечной элиминацией; подкласса IIB — препараты с двумя основными путями элиминации; подкласс IIC — препараты с преимущественно печеночной элиминацией.
В последние годы были созданы лекарственные препараты, способные одновременно тормозить активность АПФ и нейтральной эндопептидазы.
Нейтральная эндопептидаза, как и АПФ (или кининаза II), относится к классу металлопротеаз. Нейтральная эндопептидаза участвует в инактивации предсердного и других натрийуретических пептидов, а также брадикинина и нейрокинина A.
Кандоксатрил и другие ингибиторы нейтральной эндопептидазы (или энкефалиназы) создавались для того, чтобы предотвратить инактивацию предсердного натрийуретического пептида и тем самым потенцировать натрийуретическое и сосудорасширяющее действие этого эндогенного фактора у больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией. При назначении ингибиторов нейтральной эндопептидазы больным с хронической сердечной недостаточностью отмечены повышение концентрации предсердного натрийуретического пептида в плазме крови и увеличение экскреции натрия с мочой. Выраженность натрийуретического действия кандоксатрила зависела от величины сердечного выброса, что указывает на важность перфузии почек для проявления действия препарата. Парадоксально, но при назначении более высоких доз кандоксатрила он вызывал не вазодилатацию, а системную вазоконстрикцию, которая сопровождалась повышением системного (общего) сосудистого сопротивления и уменьшением сердечного выброса. Такой парадоксальный эффект высоких доз кандоксатрила объясняют тем, что ингибиторы нейтральной эндопептидазы, помимо прочего, нарушают инактивацию ангиотензина II. При артериальной гипертензии ингибиторы нейтральной эндопептидазы оказывали выраженное натрийуретическое действие, однако данные, касающиеся их антигипертензивной эффективности, противоречивы. По-видимому, они более эффективны при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина в плазме крови.
По данным экспериментальных исследований, ингибиторы АПФ более эффективны при артериальной гипертензии с высокой активностью ренина в плазме, поэтому двойные (смешанные) ингибиторы металлопротеаз создавались в надежде на то, что они будут эффективно снижать АД независимо от активности ренина в плазме или натриевого баланса.
На различных моделях артериальной гипертензии у крыс продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность омапатрила (омапатрилата) при внутривенном введении (N. Trippodo и соавт., 1998).
| Таблица 1. Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ | |
| Класс I | Липофильные лекарства |
| Каптоприл | |
| Алацеприл | |
| Альтиоприл | |
| Класс II | Липофильные пролекарства |
| Подкласс IIA | Препараты с примущественно почечной элиминацией (более 60%) |
| Беназеприл | |
| Квинаприл | |
| Периндоприл | |
| Цилазаприл | |
| Эналаприл | |
| Подкласс IIB | Препараты с двумя основными путями элиминации |
| Моэксиприл | |
| Рамиприл | |
| Фозиноприл | |
| Подкласс IIC | Препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%) |
| Спираприл | |
| Трандолаприл | |
| Класс III | Гидрофильные препараты |
| Лизиноприл | |
| Либензаприл | |
| Церонаприл | |
| Класс IV | Двойные ингибиторы металлопротеаз |
| Алатриоприл | |
| Миксанприл | |
| Омапатрил (омапатрилат) | |
Основные показания:
- Гипертония
- Хроническая сердечная недостаточность
Важная информация для пациента:
При появлении сухого кашля без наличия простудных симптомов необходимо обратиться к врачу для решения вопроса о замене препарата.
Могут усиливать действия алкоголя на центральную нервную систему.
При избыточном употреблении соли лечебный эффект снижается.
Гипотензивное действие может уменьшаться при одновременном приеме обезболивающих препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств.
Особенности: ингибиторы АПФ – одни из самых часто применяемых препаратов для лечения гипертонии. Препараты этой группы тормозят образование сильнейшего сосудосуживающего вещества – ангиотензина II. Это приводит к изменению баланса биологически активных соединений крови в пользу сосудорасширяющих веществ. Соответственно, артериальное давление снижается. Ингибиторы АПФ часто назначаются пациентам с гипертонией на фоне заболеваний почек, сахарного диабета и сердечной недостаточности.
Наиболее частые побочные эффекты: мучительный сухой кашель, головокружение, слабость, падение артериального давления.
Основные противопоказания: беременность, кормление грудью, индивидуальная непереносимость, тяжелые заболевания печени и почек.
| Торговое название препарата | Диапазон цен (Россия, руб.) | Особенности препарата, о которых важно знать пациенту |
|---|---|---|
| Действующее вещество: Эналаприл | ||
| Берлиприл (Берлин-Хеми) Рениприл (Фармстандарт) Ренитек (Мерк Шарп энд Доум) Эднит (Гедеон Рихтер) Энам (Д-р Редди’с) Энап (KРKA) |
49,5–78,5
30–44 61,22–67,11 33–67 |
Один из самых широко применяемых и изученных ингибиторов АПФ. Часто используется в комбинации с мочегонными препаратами, усиливающими гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. |
| Действующее вещество: Периндоприл | ||
| Парнавел (Озон) Периндоприл (Северная звезда) Перинева (KRKA) Престариум А (Сервье) |
203–284 77–105 205–267,1 377,2–482 |
По сравнению с эналаприлом обладает более мощным и продолжительным действием. В то же время резкого падения артериального давления при первом приеме препарата не возникает. При систематическом применении гипотензивный эффект нарастает в течение 3–4 недель. |
| Действующее вещество: Фозиноприл | ||
| Моноприл (Санофи Авентис) Фозикард (Актавис) Фозинап (Канонфарма) Фозинотек (Ранбакси) |
227–583 83–281 95,4–160,4 104,1–199 |
Хорошо подходит пациентам с сопутствующими гипертонии заболеваниями почек и сахарным диабетом. Намного реже других ингибиторов АПФ вызывает такой побочный эффект, как кашель. |
| Действующее вещество: Рамиприл | ||
| Амприлан (КРКА) Дилапрел (Вертекс) Пирамил (Лек) Тритаце (Санофи Авентис) Хартил (Эгис) |
94–155 101–189,9 136,2–460 229,4–375 102,8–392 |
Обычно назначается пациентам, у которых гипертония сочетается с заболеваниями почек, ишемической болезнью сердца и атеросклерозом. В широкомасштабных исследованиях было показано, что регулярный прием рамиприла улучшает состояние сосудов, снижает частоту инфарктов миокарда и мозговых инсультов, сохраняет функцию почек при сахарном диабете. |
| Действующее вещество: Зофеноприл | ||
| Зокардис (Берлин-Хеми) |
154,7–500 |
Обладает мощным гипотензивным действием. Также у препарата есть антиоксидантный и антиишемический эффект. Хорошо подходит для лечения пациентов, у которых одновременно отмечаются гипертония и ишемическая болезнь сердца. Один из лучших ингибиторов АПФ для комплексной терапии инфаркта миокарда. По длительности действия превосходит другие препараты из данной группы. |
| Действующее вещество: Лизиноприл | ||
| Диротон (Гедеон Рихтер) Ирумед (Белупо) Лизигамма (Вервег Фарма) Лизиноприл (Северная звезда) Лизинотон (Актавис) Лизорил (ИПКА) |
95–116,1 85–351,5 17–47 70–100 49–100 |
Хорошо подходит для лечения пациентов, у которых гипертония сочетается с заболеваниями печени. Действует достаточно быстро и длительно, принимается один раз в сутки. Может использоваться как один из препаратов для комплексного лечения инфаркта миокарда. |
| Действующее вещество: Каптоприл | ||
| Капотен (Бристол-Майерс) Каптоприл (Пранафарм) |
109,9–149 6–34,6 |
Действует около 8 часов, поэтому каптоприл необходимо принимать 2–3 раза в день. В связи с относительной кратковременностью эффекта нечасто назначается для постоянного лечения гипертонии. Считается оптимальным препаратом для стартового лечения гипертонических кризов, так как действует «мягко» и при разовом использовании редко вызывает серьезные побочные эффекты. Важно принимать каптоприл до еды, пища снижает его всасывание и гипотензивный эффект. |
Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.
Печатную версию справочника покупайте в киосках вашего города или закажите в редакции по тел +7 (495)646-57-57 или по электронной почте ls@aif.ru с пометкой ЛС (в письме укажите ФИО, почтовый адрес и телефон).
- Ингибиторы АПФ в комбинациях
Препараты подгрупп исключены. Включить
Описание
В современных стандартах лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности одно их ведущих мест занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных блокировать переход ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. При длительной терапии этими ЛС наблюдается понижение ОПСС, пост- и преднагрузки на миокард, снижение сАД и дАД, уменьшение давления наполнения левого желудочка, уменьшение частоты возникновения желудочковых и реперфузионных аритмий, улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения.
Кардиопротективный эффект обеспечивается предотвращением и обратным развитием гипертрофии и дилатации левого желудочка, улучшением диастолической функции сердца, ослаблением процессов фиброза миокарда и ремоделированием сердца; ангиопротективный — предотвращением гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток, обратным развитием гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки артерий. Антиатеросклеротический эффект реализуется за счет торможения образования на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензина II и увеличения образования оксида азота.
При проведении терапии иАПФ повышается чувствительность периферических тканей к действию инсулина, улучшается метаболизм глюкозы (обусловлен увеличением уровня брадикинина и улучшением микроциркуляции). За счет уменьшения продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников усиливается диурез и натрийурез, повышается уровень калия, нормализуется водный обмен. Среди фармакологических эффектов можно отметить влияние на липидный, углеводный и пуриновый обмен.
К побочным эффектам, связанным с применением иАПФ, относятся гипотензия, диспептические явления, нарушения вкусовых ощущений, картины периферической крови (тромбопения, лейкопения, нейтропения, анемия), сыпь, ангионевротический отек, кашель и др.
Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия иАПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липидов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.
Препараты
Препаратов — 6971; Торговых названий — 139; Действующих веществ — 13
| Действующее вещество | Торговые названия |
| Зофеноприл* (Zophenoprilum) | Зокардис® 30 Зокардис® 7,5 |
| Каптоприл* (Captoprilum) | Алкадил Ангиоприл®-25 Веро-Каптоприл Капотен Капотена таблетки Каптоприл Каптоприл Велфарм Каптоприл Сандоз® Каптоприл-АКОС Каптоприл-Акри® Каптоприл-Сар® Каптоприл-СТИ Каптоприл-УБФ Каптоприл-Ферейн® Каптоприл-ФПО® Каптоприл-Эгис Катопил Эпситрон |
| Лизиноприл* (Lisinoprilum) | Даприл® Диропресс® Диротон® Ирумед® Лизакард Лизигамма® Лизиноприл Лизиноприл Гексал Лизиноприл Гриндекс Лизиноприл Канон Лизиноприл Медисорб Лизиноприл Органика Лизиноприл Штада Лизиноприл-OBL Лизиноприл-Акрихин Лизиноприл-АЛСИ Лизиноприл-ВЕРТЕКС Лизиноприл-КРКА Лизиноприл-СЗ Лизиноприл-Тева Лизиноприла гранулят Лизиноприла дигидрат Лизинотон® ЛИЗИПРЕКС® Лизонорм Лизорил Листрил® Литэн® Принивил Рилейс-Сановель Синоприл |
| Моэксиприл* (Moexiprilum) | Моэкс® 15 Моэкс® 7,5 |
| Периндоприл* (Perindoprilum) | Арентопрес Гиперник КОВЕРЕКС® Парнавел Периндоприл ПЕРИНДОПРИЛ АВЕКСИМА Периндоприл Пфайзер Периндоприл-ВЕРТЕКС ПЕРИНДОПРИЛ-РИХТЕР Периндоприл-СЗ Периндоприл-ТАД Периндоприл-Тева Периндоприл-ФПО® Периндоприла аргинин Периндоприла терт-бутиламин Периндоприла эрбумин Периндоприла эрбумин А Периндоприла эрбумин В Периндоприла эрбумин К Перинева® Перинева® Ку-таб® Перликор Престариум® Престариум® А |
| Рамиприл* (Ramiprilum) | Амприлан® Вазолонг® Дилапрел® Корприл® Пирамил® Рамепресс® Рамигамма Рамиприл Рамиприл-АКОС Рамиприл-Акрихин Рамиприл-ВЕРТЕКС РАМИПРИЛ-НАНОЛЕК® Рамиприл-СЗ Тритаце® Хартил® |
| Спираприл* (Spiraprilum) | Квадроприл® |
| Трандолаприл* (Trandolaprilum) | Гоптен® |
| Фозиноприл* (Fosinoprilum) | Моноприл Фозикард Фозинап® Фозиноприл Фозиноприл натрия Фозиноприл-OBL Фозинотек |
| Хинаприл* (Chinaprilum) | Аккупро® Хинаприл-СЗ Хинаприла гидрохлорид |
| Цилазаприл* (Cilazaprilum) | Инхибейс® Прилазид Цилазаприл |
| Эналаприл + Гидрохлоротиазид (Enalaprilum + Hydrochlorothiazidum) | Ко-ренитек® |
| Эналаприл* (Enalaprilum) | Багоприл® Берлиприл® 10 Берлиприл® 20 Берлиприл® 5 Вазолаприл Веро-Эналаприл Инворил® Корандил Миоприл Рениприл® Ренитек® Эднит® Эназил 10 Эналакор Эналаприл Эналаприл ГЕКСАЛ Эналаприл Канон Эналаприл форте Эналаприл-Аджио Эналаприл-АКОС Эналаприл-Акри® Эналаприл-Тева Эналаприл-УБФ Эналаприл-ФПО® Эналаприла малеат Энам® Энап® Энаренал® Энафарм Энвас Энвиприл |
| Эналаприлат* (Enalaprilatum) | Энап® Р |
