Цитомегаловирусная инфекция лечение препараты

врач, к. м. н., Толмачева Е. А., e.tolmacheva@vidal.ru

Общие сведения

Цитомегаловирус относится к семейству герпесвирусов, содержит в своем составе ДНК и способен поражать практически любые органы и ткани человека. Название вируса связано с тем, что при заражении вирусом клеток они увеличиваются в размерах (в переводе – гигантские клетки).

В зависимости от состояния иммунной системы заражение цитомегаловирусом может вызывать различные изменения: от бессимптомного течения и легкого мононуклеозоподобного синдрома до тяжелых системных инфекций с поражением легких, печени, почек и других органов.
Причины заболевания

Цитомегаловирус распространен повсеместно. Заражение может происходить при тесном контакте с носителем инфекции или больным. Вирус выделяется во внешнюю среду с различными биологическими жидкостями человека: слюной, мочой, калом, грудным молоком, спермой, выделениями из влагалища. К путям передачи можно отнести воздушно-капельный, пищевой, половой. Новорожденный ребенок может заразиться от матери через грудное молоко. Следует отметить вертикальный путь передачи инфекции – от матери к плоду во время беременности. При заражении плода может развиваться очень тяжелое заболевание – врожденная цитомегалия.

Инфицирование также может происходить при переливании крови (в России кровь доноров на наличие цитомегаловируса не проверяется) и при трансплантации органов от донора с ЦМВ-инфекцией.

Однажды заразившись цитомегаловирсом, человек как правило на всю жизнь остается носителем этой инфекции.
Сиптомы ЦМВ-инфекции

Различают насколько вариантов течения ЦМВ-инфекции.

1) ЦМВ-инфекция у лиц с нормальным иммунитетом.

Чаще всего первичное инфицирование проявляется мононуклеозоподобным синдромом. Инкубационный период составляет 20-60 суток, продолжительность заболевания 2-6 недель. Как правило, отмечается лихорадка, слабость, увеличение лимфатических узлов, боли в мышцах. При достаточном иммунном ответе организм вырабатывает антитела против вируса и заболевание заканчивается самоизлечением. Выделение вирусов с биологическим жидкостями продолжается месяцы и годы после выздоровления. После первичного инфицирования цитомегаловирус может находится в организме десятки лет в неактивной форме или самопроизвольно исчезать из организма. В среднем у 90–95% взрослого населения обнаруживаются антитела класса G к ЦМВ.

2) ЦМВ-инфекция у лиц с ослабленным иммунитетом. (пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями, гемобластозами, ВИЧ-инфицированные, пациенты после трансплантации внутренних органов или костного мозга).

У таких пациентов может происходить генерализация инфекции, поражаются печень, почки, легкие, сетчатка глаза, поджелудочная железа и другие органы.

3) Врожденная цитомегаловирусная инфекция.

Внутриутробное инфицирование плода на сроке до 12 недель, как правило, заканчивается выкидышем, при заражении после 12 недель у ребенка может развиться тяжелое заболевание — врожденная цитомегалия. По статистике врожденной цитомегалией страдают примерно 5% зараженных внутриутробно новорожденных. К ее симптомам можно отнести недоношенность, увеличение печени, почек, селезенки, хориоретинит, пневмонию. У детей, перенесших внутриутробно ЦМВ- инфекцию и избежавших генерализации процесса, может выявляется задержка психомоторного развития, тугоухость, нарушения зрения, аномалии развития зубов.
Диагностика

Диагноз ЦМВ-инфекции основан на клинической картине и лабораторных методах исследования.

Лабораторные методы идентификации цитомегаловируса включают:

выделение вируса в клеточной культуре;
цитологическое исследование (световая микроскопия)- обнаружение специфических гигантских клеток с внутриядерным включением;
иммуноферментный метод (ИФА) — обнаружение в крови специфических антител к цитомегаловирусу классов M и G;
полимеразная цепная реакция — позволяет определять ДНК цитомегаловируса в любых биологических тканях.

Лечение цитомегаловируса

Вирусоносительство и мононуклеозоподобный синдром у лиц с нормальным иммунитетом лечения не требует.

Лечение назначают при выявлении различных генерализованных форм инфекции. Все применяемые противовирусные препараты (фоксарнет, ганцикловир, валганцикловир) являются токсичными и обладают массой осложнений, поэтому они назначаются только по жизненным показаниям. В некоторых случаях используют антицитомегаловирусный иммуноглобулин (цитотект). Лечение как правило проводят в условиях стационара.
Профилактика цитомегаловируса

Специальных способов профилактики ЦМВ-инфекции не разработано.

Лица со здоровым иммунитетом не нуждаются ни в лечении, ни в профилактике этого заболевания.

Лицам с ослабленным иммунитетом стараются переливать препараты крови и трансплантировать органы от ЦМВ-негативных доноров.

Основной профилактики инфицирования плода является исследование на наличие цитомегаловирусной инфекции до наступления беременности. Противовирусная терапия во время беременности не применяется, так как обладает токсичностью и имеет потенциальный риск для плода. При наличии у женщины подтвержденной лабораторными методами цитомегаловирусной инфекции беременность допустима только на фоне достижения устойчивой ремиссии.

Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И., МГМСУ

В последнее десятилетие характер серьезной медико-социальной проблемы приобрели оппортунистические инфекции вследствие их широкого распространения и крайне неблагоприятного влияния на уровень общего и репродуктивного здоровья населения . Результаты проведенных исследований свидетельствуют о росте ЦМВ-инфекции при патологии генитального тракта у женщин . Генерализованная форма цитомегаловирусной инфекции у женщин может проявляться в виде воспаления и эрозии шейки матки, внутреннего слоя матки, влагалища и яичников, а у мужчин генерализованная форма цитомегаловирусной инфекции поражает яички, околоушные железы, вызывает воспаление мочеиспускательного канала и неприятные ощущения при мочеиспускании. Так, цитомегалические клетки были выявлены, в соскобах шейки матки, цервикального канала, эндометрия, что свидетельствует о возможности ЦМВ вызывать эрозии шейки матки, цервициты, эндометриты. Гигантские ядерные включения обнаруживались и при исследовании кондилом . Наиболее часто ЦМВИ органов малого таза возникает на фоне иммуносупрессии, выражающейся в дисбалансе регуляции иммунной системы, в том числе цитокиновой . Способность вируса реплицироваться в клетках иммунной системы и индуцировать ее недостаточность является фоном для развития рецидивирующих бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний.

Эффективное лечение цитомегалии сопряжено с определенными трудностями в выборе медикаментов. В арсенале врачей сегодня имеется несколько терапевтических средств — противовирусные препараты и человеческие иммуноглобулины . До настоящего времени для лечения ЦМВИ наиболее широко использовались ацикловир и ганцикловир. Высоким профилем безопасности обладает ацикловир, однако его действие на ЦМВ в 100 раз ниже, чем на ВПГ1/2 типа. Ганцикловир — характеризуется большей активностью против ЦМВ (в 50 раз), но выраженным токсическим эффектом . В экспериментальных исследованиях доказано, что ганцикловир может угнетать сперматогенез и не исключается его канцерогенное воздействие на организм. Во многих медицинских центрах мира проводиться пассивная иммунопрофилактика ЦМВИ с помощью иммуноглобулинов. При этом имеется достаточное количество работ, в которых дискутируется эффективность профилактического назначения иммуноглобулина у разных групп больных.

Все вышеперечисленное определяет необходимость поиска новых безопасных высокоэффективных препаратов обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием. Именно поэтому представляет интерес отечественный противовирусный препарат растительного происхождения Панавир, эффективный в отношении инфекций вызываемых разными ДНК- и РНК- содержащими вирусами (ЦМВ, ВПГ, ВПЧ). Руководствуясь инструкцией препарат может назначаться врачом при цитомегаловирусной инфекции, в том числе у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Может применяться у женщин с хронической вирусной инфекцией и интерферонодефицитным состоянием на этапе подготовки к беременности. Характерными особенностями противовирусной активности Панавира является ингибирование синтеза вирусных белков, повышение жизнеспособности клеток, а так же индуцирование продукции IFN-a и IFN-y лейкоцитами.

Целью исследования явилось определение эффективности ректальных суппозиторий Панавир в лечении пациентов с ЦМВИ органов малого таза.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 30 больных с реактивацией ЦМВИ в органах малого таза, в возрасте от 20 до 40 лет. Диагностику ЦМВИ проводили при помощи исследования соскобов из уретры, вагины и цервикального канала с выявлением ДНК ЦМВ методом ампфликации нуклеиновых кислот ПЦР. Интерфероновый статус определяли в крови больных полученной из кубитальной вены. Забор материала для лабораторных исследований проводился до и через месяц после окончания лечения. Изучение эффективности, переносимости препарата проводилось на основании изучения: динамики показателей интерферонового статуса, отсутствия ДНК вируса цитомегалии в соскобах из урогенитального тракта после лечения и длительности ремиссии.

Панавир назначали, по 1 суппозиторию ректально на ночь. Процедура повторялась через день, 5 свечей на курс.

Результаты

При исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР и ПЦР real time у всех больных выделены ДНК ЦМВ в клинически значимом титре, что свидетельствовало реактивации инфекции в нижних отделах органов малого таза.

При оценке показателей интерферонового статуса до лечения выявлены нарушения у всех 30 больных с цитомегаловирусной инфекцией органов малого таза.

Отмечен дисбаланс в системе интерферона: уровень сывороточного IFN увеличивался до 30,1 ±1,8 МЕ/мл, что статистически достоверно превышало нормальные показатели. (р<0,05). Выявлено угнетение продукции IFN- а и -у. Продукция лейкоцитами IFN-a и IFN-y снижались в среднем до 29,1 ± 1,4 МЕ/мл и 19,3 ± 1,86 МЕ/мл соответственно, что было достоверно ниже показателей в норме (р<0,01).

После проведенного лечения суппозиториями панавир при исследовании ИНФ — статуса отмечена положительная динамика: уровень сывороточного IFN на фоне терапии нормализовался до 6 ± 2,0 Е/мл по сравнению с исходными значениями (р<0,05) и приближался к показателям лиц контрольной группы. Статистически значимые изменения отмечались в продукции IFN-a, и IFN-y. Значительно возрастала продукция IFN-a по сравнению с исходными значениями — 67,6 ±4,6 МЕ/мл (р<0,05), но оставалась ниже показателей лиц контрольной группы (р<0,05). Средний уровень IFN-y был достоверно выше исходных значений до лечения 27,3±2,66 МЕ/мл (р<0,05) и сравним с показателями лиц контрольной группы, что представлено в таблице №1.

Таблица №1

Динамика показателей интерферонового статуса после терапии больных суппозиториями панавир

Таблица №2

Частота выделения ДНК ЦМВ из эпителия урогенитального тракта после терапии больных суппозиториями панавир

Срок лечения	Число больных	ЦМВ не выявлен	ЦМВ выявлен
До лечения	30	0	30
После лечения	30	27	3

Через месяц после терапии суппозиториями панавир ДНК ЦМВ в соскобах из урогенитального тракта не обнаруживалась у 27 пациентов из 30.

При наблюдении за больными в период 60 дней после проведенного лечения ремиссия наблюдалась у 29 пациентов.

Выводы:

1. Системное применение препарата панавир в виде ректальный суппозиторий обладает выраженным противовирусным действием. Через месяц после терапии ДНК ЦМВ в соскобах из урогенитального тракта не обнаруживалось у 27 пациентов из 30.
2. Назначение препарата per rectum способствовало усилению индукции эндогенного интерферона. Статистически значимые изменения отмечались в продукции IFN-a и IFN-y.
3. При наблюдении за больными в течение 2 месяцев после лечения суппозиториями панавир ремиссия отмечалась у 29 человек.
4. Ни в одном случае в процессе применения суппозиторий Панавир не зарегистрировано нежелательных побочных явлений или аллергических реакций.
5. Высокая клиническая эффективность и безопасность, хорошая переносимость суппозиторий панавир, отмеченные у абсолютного числа пролеченных пациентов, позволяют рекомендовать препарат к широкому применению в терапии ЦМВИ.
Литература

Содержание

Введение
Вирус Эпштейна – Барр
Цитомегаловирус
Вирус герпеса человека 6 типа
Лечение герпесвирусных инфекций
Материал и методы
Результаты
Обсуждение
Выводы

Введение

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции и обладают большим разнообразием клинических проявлений, поражая различные органы и ткани. В настоящее время известно 8 видов герпесвирусов человека, разделенных на 3 группы: α-герпесвирусы — вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1, -2), вирус ветряной оспы (ВВО), β-герпесвирусы: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), ВГЧ-7 и γ-герпесвирусы: вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) и ВГЧ-8 .
По данным ВОЗ, около 90% населения земного шара инфицированы одним или несколькими видами герпесвирусов. Первичное инфицирование, как правило, происходит в детском возрасте, после чего вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние, которое характеризуется отсутствием вирусной репликации и экспрессией вирусных белков. Реактивация герпесвирусов из латентной формы происходит на фоне транзиторных (инфекция, неблагоприятные факторы внешней среды, психоэмоциональные перегрузки, эндокринные нарушения и др.) или стойких (первичные или вторичные иммунодефициты, иммуносупрессивная терапия) иммунодефицитных состояний.
Распространенность герпесвирусов в мире и широкий клинический полиморфизм потенцируют проведение большого количества исследований в области изучения патофизиологии и иммунобиологии этой инфекции, а также поиск эффективной противовирусной терапии .
В своей практической деятельности врачи многих специальностей, в т. ч. и иммунологи, встречаются с заболеваниями, вызванными ВПГ 1 и 2 типа (лабиальный и генитальный герпес), ВВО (ветряная оспа, опоясывающий лишай), для которых разработаны и стандартизированы методы диагностики и терапии. Однако патофизиология и патоморфология хронических герпесвирусных инфекций, обусловленных β- и γ-герпесвирусами, недостаточно изучены, не разработаны четкие методы и стандарты их лечения, что создает определенные трудности в ведении таких пациентов.

Вирус Эпштейна – Барр

ВЭБ относится к семейству γ-герпесвирусов и обладает тропностью к эпителиальным клеткам верхних дыхательных путей (ВДП) и В-лимфоцитам. Входными воротами инфекции являются эпителиальные клетки и восприимчивые В-лимфоциты лимфоидной ткани ротоглотки, несущие поверхностные рецепторы для ВЭБ — молекулы CD21. Таким образом, первичная репликация вируса происходит в эпителии слизистых оболочек и лимфоидных образованиях ротоглотки (острый тонзиллофарингит). Дальнейшая генерализация инфекционного процесса обеспечивает клиническую картину инфекционного мононуклеоза (лихорадка, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия). После перенесенной первичной инфекции ВЭБ пожизненно персистирует в миндалинах, лимфатических узлах и В-лимфоцитах.
В литературе описаны разнообразные ассоциации ВЭБ как с опухолевыми (злокачественные лимфомы, назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, болезнь Ходжкина, волосатоклеточная лейкоплакия, лимфопролиферативная болезнь — плазматическая гиперплазия, В-клеточная гиперплазия, В-клеточная лимфома, иммунобластная лимфома), так и с неопухолевыми (хроническая активная ВЭБ-инфекция (хронический мононуклеоз), летальный инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, артриты, энцефалиты, миелиты, рассеянный склероз, синдром Гийена – Барре, синдром Дункана) процессами . Однако чаще всего иммунолог в своей практике встречается с локальной реактивацией ВЭБ в области ротоглотки, что способствует снижению местного иммунитета слизистых оболочек и хронизации воспалительных процессов ВДП.

Цитомегаловирус

ЦМВ относится к семейству β-герпесвирусов. Для постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) входными воротами служат чаще всего слизистые оболочки ротоглотки и слюнные железы, где и происходит первичная репродукция вируса. Первичное инфицирование ЦМВ иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно, лишь в 5% случаев — в виде мононуклеозоподобного синдрома (цитомегаловирусный мононуклеоз). Отличительными признаками острого процесса являются высокая лихорадка, интоксикационный синдром, сиалоаденит (чаще околоушных слюнных желез), фарингит, гепатомегалия, спленомегалия, выраженный и длительный астенический синдром. При этом для острого процесса поражение миндалин нехарактерно, увеличение регионарных лимфатических узлов отмечается редко. После разрешения первичной ЦМВИ вирус персистирует в латентном состоянии в моноцитах, эпителиальных клетках и клетках слюнных желез, которые являются резервуаром вирусных частиц.
ЦМВИ у взрослых протекает в латентной (локализованной) и генерализованной формах. Латентная форма обычно не проявляется четкими клиническими симптомами. Иногда наблюдаются легкие гриппоподобные состояния, субфебрилитет. У женщин латентно протекающая ЦМВИ может проявляться в виде повторного невынашивания беременности и мертворождения, а также в виде вульвовагинита, кольпита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита.
Генерализованная форма приобретенной ЦМВИ у взрослых наблюдается редко, чаще на фоне иммуносупрессии, и, безусловно, является прерогативой наблюдения инфекционистов. При этом могут поражаться желудочно-кишечный тракт (гепатит, сиалоаденит, эзофагит, гастрит, энтероколит), надпочечники (адреналит), бронхолегочная система (интерстициальная пневмония, бронхит, фиброзирующий бронхиолит, альвеолит), нервная система (энцефаловентрикулит, миелит, полирадикулопатия, полинейропатия), почки, глаза, миокард .
У иммунокомпетентных взрослых ЦМВ не поражает лимфоидную ткань, а его локальная реактивация проявляется репликацией в клетках эпителия слюнных желез, поэтому, вероятнее всего, он не играет какой-либо роли в развитии хронических воспалительных заболеваний ВДП у взрослых, характеризующихся в первую очередь поражением лимфоидных структур ротоглотки.

Вирус герпеса человека 6 типа

Еще один представитель семейства β-герпесвирусов — ВГЧ-6. Ведущий путь передачи герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6, — воздушно-капельный. В таких случаях первичная репликация происходит в слюнных железах, лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфатических узлах. Генерализация инфекции может происходить гематогенным или лимфогенным путем. Около 90% инфицированных клеток представлено Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+), оставшаяся часть включает В-лимфоциты, моноцитарно-макрофагальные, глиальные клетки и мегакариоциты. Первичная ВГЧ-6-инфекция может протекать бессимптомно, в виде внезапной экзантемы, фебрильных или нефебрильных судорог.
На сегодняшний день считается доказанной роль ВГЧ-6 в формировании инфекционного мононуклеоза (или мононуклеозоподобного синдрома), который характеризуется непродолжительной фебрильной лихорадкой, умеренно выраженными симптомами интоксикации, умеренной лимфоаденопатией, поражением лимфоидной ткани ротоглотки (острый тонзиллит), умеренной гепатомегалией и, в половине случаев, спленомегалией, розеолоподобными высыпаниями (внезапная экзантема). В дальнейшем ВГЧ-6 переходит в латентную или персистирующую форму. Системная реактивация ВГЧ-6 чаще наблюдается у иммунокомпрометированных лиц и может приводить к развитию тяжелых органных поражений (энцефалит, пневмонит, миокардит и др.) и потенциально летальных системных поражений (вирусный сепсис) .
К числу основных зон персистенции ВГЧ-6 относятся моноциты слюнных желез и лимфоидная ткань ротоглотки , поэтому реактивация хронической инфекции у иммунокомпетентных взрослых может происходить по типу мононуклеозоподобного синдрома, с воспалением слизистых оболочек и лимфоидных структур ротоглотки (тонзиллит, фарингиты). Не исключено также, что ВГЧ-6 играет определенную роль в снижении мукозального иммунитета ротоглотки и поддержании хронического воспалительного процесса на местном уровне.

Лечение герпесвирусных инфекций

В настоящее время наиболее изученными и эффективными средствами лечения инфекций, вызванных вирусами герпесгруппы, являются ациклические нуклеозиды.
Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, впервые синтезированный в 1974 г. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против ВПГ-1, -2, ВВО, ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВВО и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в инфицированных клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса. Однако биодоступность ацикловира составляет 30%.
В дальнейшем были синтезированы другие молекулы ациклических нуклеозидов — валацикловир и фамцикловир, обладающие гораздо большей биодоступностью — 54% и 77% соответственно.
Валацикловир синтезирован в 1987 г. и представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Эфирная «надстройка» обеспечивает более высокий уровень всасываемости перорально введенного препарата, повышая его биодоступность в 4–5 раз в сравнении с таковой ацикловира, при полном сохранении уникально высокого уровня безопасности и переносимости. Механизм действия валацикловира отличается от такового у ацикловира только на первом этапе, когда в кишечнике и печени валацикловир при помощи фермента валацикловир-гидролазы освобождается от своей эфирной «надстройки», превращаясь в ацикловир, который в дальнейшем фосфорилируется и включается в синтез дефектных герпесвирусных ДНК новых поколений .
В официальной инструкции к ацикловиру, валацикловиру и фамцикловиру показана их избирательная активность in vitro в отношении ВПГ, ВВО, ВЭБ, ЦМВ, а для валацикловира — и в отношении ВГЧ-6.
Как уже упоминалось, лечение инфекций, вызванных α-герпесвирусами (ВПГ-1, -2, ВВО), достаточно хорошо изучено и стандартизировано. В случае ЦМВИ лечение также хорошо изучено и в некоторой степени стандартизировано благодаря высокоспецифичному и высокоэффективному средству — ганцикловиру, еще одному аналогу ациклических нуклеозидов. Однако до настоящего времени не разработаны эффективные противовирусные стандарты для лечения других герпесвирусных инфекций.
Наибольший практический интерес представляет лечение ВЭБ-инфекции. Учитывая современные знания о структуре вириона, жизненном цикле и патогенезе ВЭБ, а также понимая механизмы фармакодинамики ациклических нуклеозидов, ученые уже много лет проводят исследования по их применению для лечения ВЭБ-инфекции. Уже в 1980-х гг. описаны попытки применять ацикловир для лечения острого инфекционного мононуклеоза, обусловленного ВЭБ. Так, ацикловир был исследован для лечения инфекционного мононуклеоза в 5 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях (Andersson et al., 1986; Andersson et al., 1987; Pagano et al., 1983; Tynell et al., 1996; Van der Horst et al.,
1991), где применялся как в парентеральной, так и в пероральной форме, а также в комбинации с системными глюкокортикостероидами, в дозах, определенных для ВВО. Результаты исследований неоднозначны, однако в некоторых из них отмечается положительная клиническая эффективность ацикловира. Все пять исследований сообщили о вирус-супрессивном эффекте в отношении репликации ВЭБ в орофарингеальной области .
В последние годы для лечения ВЭБ-инфекции начали применять валацикловир, учитывая его большую биодоступность . Так, J. H. Balfour et al. пролечили 20 студентов с симптомами инфекционного мононуклеоза и идентификацией ДНК ВЭБ в крови и ротоглоточных смывах методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (TaqMan). Валацикловир применялся в дозе 3 г/сут в течение 14 дней. Через 2 нед. у всех пациентов выявлялось снижение репликации ВЭБ как в ротоглоточных смывах, так и в крови, а также отмечалось снижение тяжести заболевания .

Еще одно небольшое исследование проводилось на 19 пациентах с волосатоклеточной лейкоплакией и ВИЧ-инфекцией, у которых была обнаружена ДНК ВЭБ в ротоглотке. Пациенты получали валацикловир 1000 мг перорально каждые 8 ч в течение 28 дней. Клиническая эффективность составила 84%, также отмечалось снижение репликации ДНК ВЭБ .
В другом исследовании 20 мужчин-спортсменов получали валацикловир в дозе 500 мг 2 р./сут, что привело к снижению вирусной нагрузки в слюне на 82% по сравнению с плацебо .
В исследовании Н. Е. Vezina et al. приняли участие 8 па-
циентов с ВЭБ-обусловленным мононуклеозом, подтвержденным репликацией ВЭБ в периферической крови и смывах с ротоглотки. Они получали валацикловир в дозе 1500 мг 2 р./сут в течение 7 дней. Вирусологические и клинические ответы оценивали в течение 12 дней. Отмечено, что количество ДНК ВЭБ в пероральных смывах и в крови, а также тяжесть заболевания уменьшались во время лечения. После лечения вирусная нагрузка в ротоглотке и тяжесть болезни продолжали снижаться .
В исследовании Y. Hoshino et al. 45 пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом получали вирус-
супрессивную терапию — валацикловир в дозе 500 мг 1 р./сут в течение 12 мес., также у этих пациентов измеряли уровень ДНК ВЭБ в крови каждые 3 мес. Количество ВЭБ-инфицированных В-клеток периферической крови со временем уменьшилось в группе лечения валацикловиром .
Эти и некоторые другие исследования эффективности ацикловира и валацикловира были проанализированы в обзорном исследовании в Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний, который содержит специализированный регистр группы Cochrane Acute Respiratory Infections (ARI), MEDLINE (с 1946 г. по 15 апреля 2016 г.), Embase (с 1974 г. по 15 апреля 2016 г.), CINAHL (с 1981 г. по 15 апреля 2016 г.), LILACS (с 1982 г. по 15 апреля 2016 г.) и Web of Science (с 1955 г. по 15 апреля 2016 г.). Авторами собрана и проанализирована информация во Всемирной платформе регистрации клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ClinicalTrials.gov для завершенных и текущих испытаний, отмечены целесообразность и необходимость дальнейших исследований в этой
области .
Таким образом, попытки применения ациклических нуклеозидов в лечении β- и γ-герпесвирусных инфекций осуществляются уже давно.
Целью настоящего исследования являлось определение эффективности валацикловира в отношении репликации ВЭБ, ВГЧ-6, ЦМВ в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями ВДП.

Материал и методы

В ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России амбулаторно обследовано 80 пациентов (30 мужчин и 50 женщин в возрасте от 18 до 60 лет) с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП (хронический фарингит, тонзиллит, тонзиллофарингит) вне периода обострения. Средний возраст мужчин составил 33,83±5,7 года, женщин — 34,37±6,4 года. В среднем частота обострений хронического фарингита/тонзиллита составляла не менее 5 раз в год, средний показатель по группе — 7,1±2,1 раза в год.
Критериями исключения были хронический тонзиллит токсико-аллергической формы I и II стадии, атрофическая и катаральная форма хронического фарингита, хронические риносинуситы, в т. ч. аллергической этиологии. Кроме того, в исследование не включались пациенты с множественным поверхностным или глубоким кариесом, курящие, а также женщины в период беременности или лактации.
Основными жалобами пациентов являлись дискомфорт в горле в виде першения, саднения, неловкости и/или жжения, боли при глотании («пустой глоток»), «простреливание» в ухо, ощущение крупинок на языке (пробок из миндалин), покалывание при глотании и разговоре, нерезкие болевые ощущения в области региональных лимфатических узлов и общая симптоматика (слабость, недомогание, субфебрилитет). Все указанные жалобы беспокоили пациентов преимущественно в период обострения, однако могли сохраняться и в период ремиссии, но с меньшей интенсивностью.
Для уточнения этиологической характеристики хронических воспалительных заболеваний ВДП всем пациентам вне периода обострения проводили анализ бактериальной и вирусной микрофлоры ротоглотки. Забор биоматериала для микробиологического исследования проводили стерильным тупфером для взятия мазков, собирали между дужками миндалин, по язычку и задней стенке глотки, не касаясь губ, щек и языка. Материал доставляли в лабораторию в термоконтейнерах в течение 2 ч с момента забора. Посев осуществляли на нескольких питательных средах (кровяной агар с добавлением 5% крови крупного рогатого скота (на основе колумбийского агара); уриселект; желточно-солевой агар (на основе солевого агара) и агар Сабуро). Все посевы культивировали по стандартной методике при температуре 37,0 °С в течение 24–48 ч.
Тинкториальные свойства изучали путем окраски по Граму по общепринятой методике, в соответствии с инструкцией производителя. Биохимическую идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли с помощью полуавтоматического бактериологического фотометра BBL Crystal AutoReader; для дрожжевых грибов использовали среду Сабуро с последующей идентификацией на хромогенном агаре, с ручной постановкой чувствительности к антимикотикам, труднокультивируемые грибы идентифицировали с помощью автоматического бактериологического анализатора Vitek 2 Compact и автоматического микробиологического анализатора BD Phoenix 100, определяли чувствительность к антимикотикам; Slidex pneumokit — сенсибилизированный латекс использовали для определения пневмококков; проводили оптохиновый тест, тест с желчью, определение каталазной активности. Гемолитическую активность культур изучали на агаре с добавлением 5% эритроцитов барана.
Вирусную нагрузку определяли в биоматериале смешанной слюны и в образцах цельной крови. Материал слюны собирался утром, натощак, в стерильные контейнеры и доставлялся в лабораторию для исследования в течение 2 ч с момента забора. Забор крови также проводился в утренние часы в день сдачи биоматериала смешанной слюны, натощак. Выявление и количественное определение ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, ЦМВ в биоматериале проводились методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени с помощью прибора Applied Biosystems 7300 Real Time PCR System.
После выявления ДНК герпесвирусов и определения их вирусной нагрузки в биоматериале (образцы смешанной слюны и цельная кровь) пациенты получали препарат валацикловир по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале оценивался после окончания лечения через 14±2 дня.
Побочные реакции при приеме исследуемого препарата оценивали согласно объективным данным и субъективным ощущениям пациента. Выраженность побочных реакций оценивали по следующей шкале: 5 баллов — не отмечается побочных эффектов; 4 балла — наблюдаются незначительные побочные эффекты, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены препарата; 3 балла — отмечаются побочные эффекты, оказывающие влияние на состояние пациента, но не требующие отмены препарата; 2 балла — имеет место нежелательный побочный эффект, оказывающий значительное отрицательное влияние на состояние пациента, требующий отмены препарата; 1 балл — побочный эффект, требующий отмены препарата и применения дополнительных медицинских мероприятий.
Переносимость препарата оценивалась как лечащим врачом, так и пациентами согласно следующей шкале: 5 — очень хорошая, 4 — хорошая, 3 — удовлетворительная, 2 — плохая, 1 — очень плохая.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.0. В процессе анализа полученных данных и проверки их на нормальность распределения установлено, что данные имеют характер распределения, отличный от нормального, поэтому для статистической обработки использовали непараметрические методы. Для сравнения двух независимых групп применяли непараметрический критерий Манна — Уитни. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Микробный пейзаж ротоглотки обследованных пациентов представлен нормальной и условно-патогенной микрофлорой. Наибольшую долю составили грамположительные α-гемолитические стрептококки (Str. anginosus group, Str. sanguinis group, Str. viridans) — около 65% случаев, на втором месте оказался Staphylococcus aureus — в 24% случаев, в 12,2% случаев обнаружены представители β-гемолитических стрептококков группы В — Str. milleri group, грамотрицательные энтеробактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabili, Serratia marcesceus) — в 6,5% случаев, Staphylococcus epidermidis — в 2,5%, Str. pneumoniae — в 1%, грамположительные палочки — в 1%. Грибковая флора (Candida albicans) встречалась в 6% случаев.
Исследование репликации герпесвирусов в смешанной слюне у пациентов показало преобладание микст-инфекции в отношении двух исследуемых вирусов — ВЭБ и ВГЧ-6 (65% случаев, 52 человека). На втором месте по частоте — моноинфекция, обусловленная ВГЧ-6 (20%, 16 человек). Только в 15% случаев (12 человек) выявлена моноинфекция, обусловленная ВЭБ. ДНК ЦМВ в слюне обследуемых пациентов не выявлялась. Также все образцы цельной крови были протестированы на наличие ДНК вирусов герпесгруппы. Ни у одного пациента репликации ДНК ВЭБ, ЦМВ и ВГЧ-6 в крови зарегистрировано не было.

Изучение вирусной нагрузки выявленных инфекций в смешанной слюне показало клинически значимые результаты — более 1000 копий ДНК (3 Lg) на 105 клеток образца. Для пациентов, имевших микст-инфекцию, средняя концентрация ВЭБ составила 4,47±0,17 Lg, копий/105 клеток, концентрация ВГЧ-6 у этих же пациентов несколько меньше и составила 3,12±0,13 Lg, копий/105 клеток. Наличие моноинфекции, обусловленной только ВЭБ, характеризовалось несколько меньшей концентрацией — в среднем 3,99±0,33 Lg, копий/105 клеток. Возможно, взаимовлияние этих двух инфекций выражается в усилении репликации ВЭБ в присутствии активной ВГЧ-6-инфекции. Вирусная нагрузка моноинфекции, обусловленной ВГЧ-6, в среднем составила 4,03±0,22 Lg, копий/105 клеток.
После лечения отмечено снижение вирусной репликации в смешанной слюне у исследуемых. Так, из 64 пациентов, у которых до лечения обнаруживалась ВЭБ-инфекция, после лечения полное подавление репликации вируса в ротоглотке отмечено у 44 пациентов (68,75%). В отношении ВГЧ-6 эти данные менее результативны — отсутствие репликации отмечено после лечения у 13 пациентов из 68 (19,2%).
Оценка вирусной нагрузки после лечения показала достоверное снижение активности ВЭБ-инфекции (подавление репликации вируса до нулевых или клинических незначимых значений). Средняя концентрация вирусной нагрузки ВЭБ по всей группе до лечения составила 3,51±0,23 Lg, копий/105 клеток. После лечения отмечено достоверное снижение концентрации ВЭБ — 0,88±0,18 Lg, копий/105 клеток (р<0,05).
Достоверные отличия по снижению концентрации ВЭБ после лечения (р<0,05) представлены на рисунке 1.

Исследование динамики вирусной нагрузки в отношении ВГЧ-6 показало другой результат. Средняя концентрация ВГЧ-6 по всей группе до лечения составила 2,84±0,17 Lg, копий/105 клеток. После курса лечения средняя концентрация ВГЧ-6 составила 2,15±0,18 Lg, копий/105 клеток и не имела достоверных отличий от показателей до лечения (рис. 2).

Анализ изменений концентрации ДНК герпесвирусов в зависимости от моно- или микст-инфекции показал высокую эффективность влияния противовирусной терапии на концентрацию ВЭБ. Так, у пациентов с ВЭБ-инфекцией в сочетании с ВГЧ-6 отмечено снижение средней вирусной нагрузки на 75% (p<0,05). В случае моноинфекции, вызванной ВЭБ, снижение активности вирусной репликации еще более значимое — на 86% (p<0,05). В отношении инфекции, вызванной ВГЧ-6, эти изменения недостоверны: при моноинфекции и микст-инфекции — на 27% и 23% соответственно (рис. 3).

За время проведения исследования не было отмечено нежелательных явлений, связанных с назначением валацикловира, требующих прерывания или прекращения терапии. Большинство пациентов оценили переносимость препарата как «хорошую» и «очень хорошую».
Таким образом, валацикловир показал хорошую переносимость у пациентов с реактивацией герпесвирусной инфекции в ротоглотке. Также продемонстрирована клиническая эффективность терапии валацикловиром в виде выраженного снижения вирусной нагрузки ДНК ВЭБ в ротоглотке у пациентов с частыми обострениями воспалительных заболеваний ВДП (часто болеющих взрослых).

Обсуждение

Первичная герпесвирусная инфекция, обусловленная ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, протекает в большинстве случаев в виде инфекционного мононуклеоза. В дальнейшем герпесвирусы пожизненно персистируют в макроорганизме, в т. ч. и в области входных ворот инфекции (лимфоидная ткань ротоглотки). При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить локальная реактивация герпесвирусов, провоцируя развитие воспаления на местном уровне.
Микробный пейзаж ротоглотки у часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой.
В смешанной слюне часто болеющих взрослых вне периода обострения с высокой частотой достоверности обнаруживается ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, и не обнаруживается ДНК ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлена, что свидетельствует не о системной, а о преимущественно местной реактивации герпесвирусной инфекции. Учитывая, что титры вирусной нагрузки ВЭБ при микст-инфекции выше (4,47 Lg, копий/105 клеток), чем при моноинфекции
(3,99 Lg, копий/105 клеток), можно предположить стимулирующее влияние ВГЧ-6 на активность ВЭБ.
Стандартная антибактериальная терапия без учета вирусной репликации зачастую неэффективна или недостаточно эффективна. Применение противовирусной терапии ациклическими нуклеозидами в комплексном лечении пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП позволяет повысить целенаправленность этиотропной терапии текущего воспалительного процесса.
Из ациклических нуклеозидов наиболее оптимальным и исследованным в лечении герпесвирусов является валацикловир, обладающий высокой биодоступностью и хорошим профилем безопасности. В нашей работе мы применяли дозу валацикловира в 2 раза меньшую, чем та, которая ранее апробировалась разными исследователями, главным образом потому, что мы воздействовали не на острый системный процесс, а на локальную реактивацию герпесвирусной инфекции. Выяснилось, что применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у пациентов с микст-инфекцией (ВЭБ + ВГЧ-6) — на 75%, в большей степени у пациентов с моноинфекцией (ДНК ВЭБ) — на 86%. В отношении инфекции, вызванной ВГЧ-6, не получено достоверных данных о снижении вирусной нагрузки.

Выводы

У часто болеющих взрослых микробный пейзаж вне периода обострения представлен сочетанной бактериально-вирусной микрофлорой: нормальной и/или условно-патогенной бактериальной флорой и представителями герпесгруппы (ВЭБ, ВГЧ-6), что может играть роль в хронизации воспаления в ротоглотке, способствовать снижению местного иммунитета и приводить к частым обострениям патологии ВДП.
Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней оказалось эффективным в отношении ВЭБ — на фоне терапии вирусная нагрузка снижалась до нулевых или клинически незначимых титров.
Валацикловир обладает хорошей переносимостью и безопасностью как у молодых пациентов, так и у пациентов старшего возраста.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку клинической эффективности валацикловира в лечении реактивации ВЭБ-инфекции у часто болеющих взрослых.

Для приема внутрь

Препарат можно принимать во время еды, поскольку прием пищи не вызывает существенных нарушений абсорбции ацикловира.

Взрослые

Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2

Рекомендуемая доза оставляет 200 мг 5 раз/сут (каждые 4 ч, за исключением периода ночного сна). Как правило, курс лечения составляет 5 дней, но может быть продлен при тяжелых первичных инфекциях.

В случае выраженного иммунодефицита (например, после трансплантации костного мозга) или при нарушении всасывания из кишечника доза ацикловира может быть увеличена до 400 мг. В качестве альтернативы может быть рассмотрена возможность применения ацикловира в виде в/в инфузий.

Лечение необходимо начинать как можно раньше после возникновения инфекции; при рецидивах ацикловир рекомендуется назначать уже в продромальном периоде или при появлении первых элементов сыпи.

Профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у, пациентов с нормальным иммунным статусом

Рекомендуемая доза составляет 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч); может быть использована схема приема по 400 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч).

В ряде случаев оказываются эффективными более низкие дозы ацикловира — 200 мг 3 раза/сут (каждые 8 ч) или 200 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч).

У некоторых пациентов может произойти обострение инфекции при приеме суммарной суточной дозы 800 мг.

Лечение ацикловиром следует периодически прерывать на 6-12 месяцев для выявления возможных изменений течения заболевания.

Профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с иммунодефицитом

Рекомендуемая доза ацикловира составляет 200 мг 4 раза/сут (каждые 6 ч).

В случае выраженного иммунодефицита (например, после трансплантации костного мозга) или при нарушении всасывания из кишечника доза ацикловира может быть увеличена до 400 мг 4 раза/сут. В качестве альтернативы может быть рассмотрена возможность применения ацикловира в виде в/в инфузий.

Продолжительность профилактического курса терапии определяется длительностью периода, когда существует риск инфицирования.

Лечение первичных и рецидивирующих инфекций, вызванных вирусом Varicella zosler — ветряной оспы и опоясывающего герпеса

Рекомендуемая ацикловира составляет 800 мг 5 раз/сут (каждые 4 часа, за исключением периода ночного сна). Курс лечения составляет 7 дней.

В случае выраженного иммунодефицита (например, после трансплантации костного мозга) или при нарушении всасывания из кишечника необходимо рассмотреть возможность применения ацикловира в виде в/в инфузий.

Препарат следует назначать как можно раньше после начала инфекции, т.к. в этом случае лечение более эффективно.

Дети и возрасте 3 лет и старше

Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2; профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с иммунодефицитом

Ацикловир применяется в таких же дозах, как и для взрослых.

Лечение ветряной оспы

Детям в возрасте 6 лет и старше — 800 мг 4 раза/сут; в возрасте от 3 до 6 лет — 400 мг 4 раза/сут в сут. Более точно дозу можно определить из расчета 20 мг/кг массы тела (но не более 800 мг) 4 раза/сут. Курс лечения составляет 5 дней.

Профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2; лечение опоясывающего герпеса

Данные о режиме дозирования отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Дозу препарата следует корректировать в зависимости от степени почечной недостаточности.

Необходимо обеспечить поддержание адекватного водного баланса.

Пациенты с нарушением функции почек

Ацикловир следует назначать с осторожностью. Необходимо обеспечить поддержание адекватного водного баланса.

У пациентов с почечной недостаточностью прием ацикловира внутрь в рекомендуемых дозах с целью лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, не приводит к кумуляции активного вещества до концентраций, превышающих установленный безопасный уровень. Однако у пациентов с КК <10 мл/мин дозу ациккловира рекомендуется уменьшить до 200 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч).

При лечении ветряной оспы и опоясывающего герпеса рекомендуемые дозы ацикловира составляют:

КК < 10 мл/мин — 800 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч);
КК 10-25 мл/мин — 800 мг 3 раза/сут (каждые 8 ч).

Для в/в инфузий

Ацикловир вводят в виде медленной в/в инфузии в течение 1 ч.

Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2

Курс лечения, как правило, составляет 5 дней, но может быть изменен в зависимости от состояния пациента и ответа на терапию. Продолжительность лечения герпетического энцефалита обычно составляет 10 дней. Продолжительность лечения герпеса у новорожденных, как правило, составляет 14-21 день.

Взрослые

Для пациентов с ожирением дозу следует рассчитывать, исходя из идеальной массы тела, а не из действительной массы тела.

При инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 (кроме герпетического энцефалита), ацикловир назначают в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек.

При герпетическом энцефалите ацикловир назначают в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек..

Дети и подростки от 12 до 18 лет

Режим дозирования ацикловира такой же как у взрослых.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

Расчет дозы ацикловира проводят в зависимости от площади поверхности тела.

При инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 (кроме герпетического энцефалита), ацикловир назначают в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек.

При герпетическом энцефалите ацикловир назначают в дозе 500 мг/м2 каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек.

У детей и подростков с нарушением функции почек требуется коррекция дозы в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Дети от 29 дня жизни до 3 месяцев

Режим дозирования ацикловира такой же как для новорожденных.

Новорожденные (дети до 28 дня жизни включительно)

Доза для новорожденных рассчитывается в соответствии с массой тела.

При инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, или подозрении на герепес доза составляет 20 мг/кг каждые 8 ч в течение 21 дня в случае диссеминированного поражения и поражения ЦНС, или в течение 14 дней в случае заболевания, которое сопровождается только поражением кожи и слизистых оболочек. При нарушении функции почек дозу препарата устанавливают в зависимости от степени почечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

Необходимо учитывать вероятность наличия почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста. Дозу ацикловира следует корректировать в соответствии со степенью почечной недостаточности. Необходимо обеспечить поддержание адекватного водного баланса.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек ацикловир для в/в введения в виде инфузий следует назначать с осторожностью. Необходимо обеспечить поддержание адекватного водного баланса.

Коррекция дозы проводится с учетом КК, единицы измерения которого для взрослых и подростков выражены в мл/мин; для новорожденных, детей от 29 дня жизни до 3 месяцев, детей от 3 месяцев до 12 лет — в мл/мин/1.73 м2.

Таблица 1. Схема коррекции дозы ацикловира для в/в введения в виде инфузий для лечения инфекций, вызванных вызванной вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у подростков и взрослых с нарушением функции почек

КК	Дозы
25-50 мл/мин	Рекомендованную дозу 5-10 мг/кг применять каждые 12 ч
10-25 мл/мин	Рекомендованную дозу 5-10 мг/кг применять каждые 24 ч
0 (анурия)-10 мл/мин	Рекомендованную дозу 2.5-5 мг/кг применять каждые 24 ч
Пациенты на гемодиализе	Рекомендованную дозу 2.5-5 мг/кг применять каждые 24 ч после диализа

Таблица 2. Схема коррекции дозы ацикловира для в/в введения в виде инфузий для лечения инфекций, вызванных вызванной вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у детей в возрасте от 29 дней жизни до 12 лет с нарушением функции почек

КК	Дозы
25-50 мл/мин/1.73 м2	Рекомендованную дозу 250 или 500 мг/м2 или 20 мг/кг применять каждые 12 ч
10-25 мл/мин/1.73 м2	Рекомендованную дозу 250 или 500 мг/м2 или 20 мг/кг применять каждые 24 ч
0 (анурия)-10 мл/мин/1.73 м2	Рекомендованную дозу 125 или 250 мг/м2 или 10 мг/кг применять каждые 24 ч
Пациенты на гемодиализе	Рекомендованную дозу 125 или 250 мг/м2 или 10 мг/кг применять после диализа

Профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у пациентов с иммунодефицитом

Продолжительность профилактического применения ацикловира определяется продолжительностью периода риска возникновения инфекции.

Взрослые

Режим дозирования такой же как при лечении инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2.

Дети и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Режим дозирования ацикловира такой же как и у взрослых.

Дети в возрасте от от 3 месяцев до 12 лет

Расчет дозы ацикловира проводят в зависимости от площади поверхности тела.

Режим дозирования такой же как при лечении инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты с нарушением функции почек

Режим дозирования следует скорректировать в соответствии с таблицами 1 или 2.

Лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, в т.ч. ветряной оспы и опоясывающего герпеса

Курс лечения, как правило, составляет 5 дней, но может быть изменен в зависимости от состояния пациента и ответа на терапию.

Взрослые

Ацикловир назначают в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек.

При иммунодефиците ацикловир назначают в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч при пациентам с нормальной функцией почек.

Дети и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Режим дозирования ацикловира такой же как и у взрослых.

Дети в возрасте от от 3 месяцев до 12 лет

Расчет дозы ацикловира для введения в/в в виде инфузии проводят в зависимости от площади поверхности тела.

Ацикловир назначают в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ч пациентам с нормальной функции почек.

При иммунодефиците ацикловир назначают в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ч пациентам с нормальной функции почек.

При нарушении функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от степени почечной недостаточности, в соответствии с таблицей 2.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты с нарушением функции почек

Режим дозирования следует скорректировать в соответствии с таблицами 1 или 2.

Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, у реципиентов трансплантатов костного мозга

Взрослые

Ацикловир назначают в дозе 500 мг/м2 площади поверхности тела 3 раза/сут с интервалом 8 ч пациентам с нормальной функции почек.

Продолжительность лечения: от 5 дней до трансплантации и до 30 дней после трансплантации.

Дети и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Режим дозирования ацикловира такой же как и у взрослых.

Дети в возрасте от от 3 месяцев до 12 лет

Расчет дозы ацикловира для введения в/в в виде инфузии проводят в зависимости от площади поверхности тела.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей старше 2 лет, которые подвергались трансплантации костного мозга, для профилактики цитомеговирусной инфекции ацикловир можно применять в дозе, предназначенной для взрослых.

При нарушении функции почек требуется коррекция дозы в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты с нарушением функции почек

Режим дозирования следует скорректировать в соответствии с таблицами 3 или 4.

Таблица 3. Схема коррекции дозы ацикловира для в/в введения в виде инфузий для профилактики инфекции, вызванной цитомегаловирусом, у подростков и взрослых с нарушением функции почек

КК	Дозы
25-50 мл/мин	Рекомендованную дозу 500 мг/м2 применять каждые 12 ч
10-25 мл/мин	Рекомендованную дозу 500 мг/м2 применять каждые 24 ч
0 (анурия)-10 мл/мин	Рекомендованную дозу 250 мг/м2 применять каждые 24 ч
Пациенты на гемодиализе	Рекомендованную дозу 250 мг/м2 применять каждые 24 ч после диализа

Таблица 4. Схема коррекции дозы ацикловира для в/в введения в виде инфузий для профилактики инфекции, вызванной цитомегаловирусом, у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с нарушением функции почек

КК	Дозы
25-50 мл/мин/1.73 м2	Рекомендованную дозу 500 мг/м2 применять каждые 12 ч
10-25 мл/мин/1.73 м2	Рекомендованную дозу 500 мг/м2 применять каждые 24 ч
0 (анурия)-10 мл/мин/1.73 м2	Рекомендованную дозу 250 мг/м2 применять каждые 24 ч
Пациенты на гемодиализе	Рекомендованную дозу 250 мг/м2 применять каждые 24 ч после диализа