Антибиотики при бронхите левофлоксацин

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я хочу предложить слово профессору Авдееву Сергею Николаевичу, который расскажет нам об остром и хроническом бронхите и поведает о тактике антибактериальной терапии.

Сергей Николаевич Авдеев, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые друзья, добрый вечер.

Речь пойдет про бронхит. Начну с определения.

Бронхит – это хорошо всем известное заболевание. Нет, наверное, ни одной врачебной специальности, которая не соприкасалась бы с этой патологией. Фактически это воспаление слизистой оболочки бронхов. Клинически это выражается в виде продукции мокроты и кашля.

Бронхит можно разделить на две группы: острый (условное деление до 30-ти дней) и хронический. Его мы обозначаем как кашель и продукция мокроты не менее трех месяцев в году на протяжении двух лет подряд. Эти определения не меняются в течение полутора-двух десятилетий.

Начинаем с острого бронхита. Я являюсь представителем пульмонологии, поэтому говорю о взрослых пациентов. С точки зрения эпидемиологии, бронхит – очень распространенное заболевание. Если взять всех людей, то 4-5% каждый год имеют это заболевание. Около 90% ищут тот или иной вид медицинской помощи, чтобы справиться с острым бронхитом.

Считается, что наиболее частая причина острого бронхита – это вирусная инфекция (более 80%). Приблизительно у 40% всех больных развивается бронхиальная обструкция во время острого бронхита.

Основная причина – вирусы. Нужна ли здесь антибиотиковая терапия. Вопрос очень сложный. Тем более, что мы все прекрасно понимаем, что антибиотики при вирусных инфекциях абсолютно бесполезны. Тем не менее, эта проблема многократно изучалась во многих клинических исследованиях (КИ).

Я представляю один из известных мета-анализов из библиотеки Кохрейна. 9 исследований, 550 больных. Оказывается, что антибиотики имеют небольшой положительный эффект. Приблизительно на полдня раньше наступает уменьшение симптомов в виде уменьшения кашля, продукции мокроты, общего недомогания.

Для того чтобы получить клинический эффект, необходимо пролечить 14 больных. С другой стороны, те больные, которые получают антибиотики по поводу острого бронхита, имеют и больше побочных реакций.

Если посмотреть на современные данные, то, оказывается, не так все просто. Обращаю ваше внимание на один из крупнейших анализов, который когда-либо был опубликован в литературе. Исследование (неразборчиво, 02:40), опубликованное в британском медицинском журнале.

3,5 миллиона человек. Развитие респираторной инфекции у всех возрастных групп. Пневмония у людей старшей возрастной группы (старше 64-х лет) развивается примерно в полтора раза реже. Там, где больные получали антибиотики по поводу острого бронхита.

Почему. Если мы посмотрим современную структуру, которая изучает этиологическую структуру возбудителей, то окажется, что не только вирусы, но и бактерии (хотя и реже) являются виновниками острого респираторного бронхита. Это все та же респираторная группа возбудителей: пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис (moraxella catarrhalis).

Для этих случаев нам необходимо использование антибиотиков.

Определимся, когда же все-таки нужны антибиотики при остром бронхите. Увы, у нас сегодня нет единогласного консенсуса. Но существуют определенные рекомендации в современной литературе. Они говорят, что в тех ситуациях, когда у больных есть гнойная мокрота, есть нарушения уровня С-реактивного белка выше 10 мг/л, у больных курильщиков, у пожилых пациентов мы можем назначать антибиотики, предполагая бактериальную природу их острого бронхита.

Среди этих антибиотиков мы, в первую очередь, говорим о применении современных макролидов «Азитромицина» («Azithrtomycin») и «Кларитромицина» («Clarithromycin»). А также о применении бета-лактамов. «Амоксициллина» («Amoxicilin»), защищенного «Амоксициллина» клавулановой кислотой и «Цефуроксима» («Cefuroxime»).

Проблема хронического бронхита. Сегодня мы чаще обсуждаем эту тему в рамках хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), то есть там, где присутствует бронхиальная обструкция, более тяжелое заболевание и по прогнозу и с точки зрения современной терапии. Если мы говорим сегодня об эпидемиологии ХОБЛ, то проблема является чрезвычайно распространенной. В современной взрослой популяции от 10% до 20% лиц.

ХОБЛ – это болезнь, где обострения встречаются почти у каждого. В среднем, каждый больной переносит 1-2 обострения в год. Летальность при обострении ХОБЛ, в отличие от острого бронхита, очень высокая. Если речь идет о госпитализированных больных, то это до 8%. А среди больных, которые находятся в отделении интенсивной терапии (чем тяжелее болезнь, тем больше шансов туда попасть), летальность выше 25%.

Современные трактовки определения тоже неоднозначны. Сегодня есть много документов. Определение варьирует. Одно из самых известных на сегодня определение из документа «GOLD».

ХОБЛ – это обострение событий естественного течения. Характеризуется нарастанием симптомов, одышки, мокроты. Это событие острое и требует назначения дополнительной терапии.

Некоторые авторы добавляют, что это обострение связано с усилением воспаления в дыхательных путях и системного воспаления.

Существует и другой подход – подход, основанный на критериях. Мы считаем, что обострение ХОБЛ и хронического бронхита есть тогда, когда появляются три кардинальных признака: усиление одышки, увеличение объема мокроты, усиление гнойности мокроты. Это виннипегские критерии, так как были предложены автором-канадцем, который проживает в городе Виннипеге.

С точки зрения этих критерием обострение ХОБЛ можно разделить по тяжести. Если есть все три признака – это первый тип – самое тяжелое обострение. Два признака – второй тип – менее тяжелое. Один из признаков – более легкое обострение.

С точки зрения этиологии, нужно или не нужно лечить антибиотиками. Современные исследования, которые используют очень строгие методологические подходы для выявления всех возможных причин (в том числе и подходы, основанные на ДНК-диагностике), нам говорят, что, как минимум, 50 – 55% больных с обострением ХОБЛ имеют бактериальную инфекцию как причину.

Таким образом, таких больных можно лечить антибиотиками.

(Демонстрация слайда).

Одно из первых знаменитых исследований, которое показало целесообразность применения антибиотиков у таких больных – исследование Антонисона (того, который предложил виннипегские критерии). Здесь мы видим распределение больных с обострением ХОБЛ по трем группам согласно этим большим виннипегским критериям.

Первый тип – это самое тяжелое обострение. Если мы посмотрим на этих больных, то видим, что самый большой разрыв между леченными и нелеченными антибиотиками больными у тяжелых больных первой группы. Если посмотрим на всю группу, то успех антибиотиковой терапии составляет 68%.

Плацебо тоже не так слабо смотрится на это фоне – 55%. Объясняется просто. Такая инфекция как обострение хронического бронхита или ХОБЛ локализуется в пределах слизистой дыхательных путей. Есть большой шанс, что инфекция может закончиться самостоятельно. Но этот шанс сокращается у самых тяжелых больных. Чем тяжелее болезнь, тем больше потребность терапии таких больных.

С точки зрения доказательств привожу более современные данные. Согласно последнему мета-анализу библиотеки Кохрейна, если мы говорим о тяжелом обострении ХОБЛ, то сегодня есть данные, которые подтверждают, что антибиотики снижают летальность на 77%, риск неудачной терапии на 53%, риск наличия или консистенции гнойной мокроты на 44%.

Очень сложным вопросом на сегодня является вопрос о том, когда назначить антибиотики. Почему. Не все обострения ХОБЛ являются бактериальными. С точки зрения сегодняшних данных антибиотики рекомендовано назначать, когда мы имеем дело с обострением первого типа по Антонисону. Если присутствуют все три кардинальных признака. Там, где есть гнойная мокрота, и она появилась именно во время обострения. А также при очень тяжелом обострении, когда есть острая дыхательная недостаточность, есть показания к неинвазивной вентиляции легких и к инвазивной искусственной вентиляции легких.

Одно из современных направлений – использование маркеров для определения времени назначения антибактериальной терапии. Отечественное исследование показывает, что такой простой и доступный биомаркер как С-реактивный белок (СРБ) позволяет стратифицировать больных с обострением ХОБЛ по группам.

Там, где есть слизистая мокрота, то есть небактериальное обострение, СРБ незначительно увеличен. Там, где есть гнойная мокрота, он повышен более существенно – здесь бактериальное обострение. Там, где пневмония, очень высокое повышение.

Согласно данным этого исследования, если СРБ выше 15-ти мг/л, назначаем антибиотики.

Какие возбудители. Типичная тройка – гемофильная палочка, пневмококк, моракселла катаралис. Грамм-отрицательные энтеробактерии тоже играют немалую роль в этиологии обострения хронического бронхита. Тем более, если речь идет о тяжелой бронхиальной обструкции. Например, ОФВ1 менее 35%.

Для того чтобы назначить антибиотики, у нас сегодня есть неплохие козыри. Есть исследования, которые показывают, что тот возбудитель, который вызывает обострение ХОБЛ, очень тесно связан с тяжестью подлежащего заболевания. Оказывается, что у больных с более легким течением самыми частыми возбудителями являются пневмококк и грамм-положительные кокки. У больных с тяжелым течением самыми частыми возбудителями являются грамм-отрицательные энтеробактрии, в том числе синегнойная палочка.

Гемофильная палочка и моракселла равномерно присутствуют во всех группах.

(Демонстрация слайда).

Данная схема – одна из последних схем, которые соответствуют рекомендациям «GOLD». Она показывает современную стратегию назначения антибиотиков у больных с обострением ХОБЛ.

Легкое обострение – там, где есть всего один из трех признаков – может вообще не требовать никаких антибиотиков. Здесь, как правило, рекомендовано усиление режима сопутствующей или базисной терапии, усиление (неразборчиво, 11:25) и так далее.

Но в той ситуации, когда есть два из трех признаков, мы должны назначить антибиотики. Такое обострение может быть неосложненным и осложненным. Осложненное обострение – там, где отсутствуют факторы риска. Больной переносит менее трех обострений в год. У него неплохая функция дыхания. ОФВ1 более 50%. Возраст менее 65-ти лет и отсутствуют заболевания сердца.

Осложненное обострение – все намного тяжелее. Три и более обострений. Возраст более 65-ти лет. ОФВ1 менее 50-ти. Заболевания сердца присутствуют.

В первом случае при осложненном обострении мы можем назначить современные макролиды – «Азитромицин» и «Кларитромицин», цефалоспорины, такие как «Цефуроксин».

В той ситуации, когда осложненное обострение, выбор идет между двумя группами препаратов. Это новые современные фторхинолоны – «Моксилевофлоксацин» («Levofloxacin») или «Амоксициллин клавуланат».

С точки зрения антибактериальной терапии, при более выраженных симптомах, то есть при более выраженном обострении ХОБЛ все перечисленные антибиотики работают одинаково. Впервые внимание на это было обращено примерно 15 лет назад.

(Демонстрация слайда).

Группа, которая представлена зеленым цветом – это антибиотики третьей линии, то есть наиболее современные. Среди них «Амоксициллина клавуланат» и «Азитромицин». Риск терапевтических неудач меньше всего при назначении этих антибиотиков.

По сути дела речь идет о том, что эффективный антибиотик должен приводить к максимальной эрадикации причинного возбудителя. Одно из отечественных исследований сравнивает «Амоксициллин клавуланат» и макролиды при обострении ХОБЛ, связанных с гемофильной палочкой.

«Амоксициллин клавуланат» – наиболее эффективный антибиотик по эрадикации этого возбудителя. Если мы за больными наблюдаем в течение года, то оказывается, что там, где была произведена максимальная эрадикации (то есть больные в период обострения получали «Амоксициллин клавуланат»), будет в дальнейшем и меньшее число обострений.

Современное исследование, которое также выполнено у нас в стране, показывает, насколько сохраняет свою роль препарат «Амоксициллин клавуланат». Исследование смоленской группы показывает, что, допустим, при обострении ХОБЛ эффективность двух антибиотиков, которые относятся к разным компаниям-производителям, имели 100%.

Среди этих больных не было больных с риском синегнойной инфекции.

Особенно важно, что среди этой группы больных…

Больные ХОБЛ – достаточно уязвимая группа больных. Пожилые больные, сопутствующие заболевания. Нам тоже необходимо говорить о проблемах безопасности антимикробной терапии. Современные препараты, которые выполнены в виде диспергируемых таблеток, такие как «Флемоклав» («Flemoclav»), имеют некоторые преимущества по числу побочных эффектов перед традиционными формами.

Меньше побочных явлений, в том числе и со стороны желудочно-кишечного тракта.

Недавно проведенное исследование сравнивало напрямую два антибиотика. Это крупнейшее исследование на сегодняшний день. Он будет обсуждаться в течение ближайших лет. Здесь абсолютно новый нетрадиционный дизайн исследования. Конечная точка отнесена на конец второго месяца. Оценивается такой эффект или конечная точка как неудача терапии.

Сравнивалось два современных антибиотика – «Моксифлоксацин» («Moxifloxacin») (новый фторхинолон) и «Амоксициллин клавуланат». Оказалось, что по первичной точке, по числу неудач абсолютно никаких отличий в этом исследовании обнаружено не было.

Последний вопрос, на который я хотел бы ответить. Как долго лечить больных с обострением ХОБЛ, хронического бронхита. Мы видим разные рекомендации разных стран, разных обществ. Соответственно, абсолютно разные ответы. Где-то на них совсем ответов нет. Где-то – 3, 10 дней, где-то – 5-7 дней. К чему мы сегодня должны подходить ближе.

На самом деле сегодня есть исследования, которые сравнивают более короткие курсы антибиотиков с более длинными курсами.

(Демонстрация слайда).

Здесь представлен достаточно крупный мета-анализ – свыше 3-х тысяч больных. На левой стороне размещена информация, посвященная клиническому излечению больных. На правой стороне – информация, посвященная побочным эффектам.

По данным этого мета-анализа более короткие курсы антибиотиковой терапии в течение пяти дней ничуть не хуже по клиническим и бактериологическим эффектам, чем продленные курсы. С точки побочных эффектов здесь есть преимущества.

Приблизительно на 16% меньше всех побочных эффектов.

Последнее исследование из реальной клинической практики, которое подтверждает правильность такой позиции. При обострении ХОБЛ, хронического бронхита действительно сегодня наиболее используемыми в мире режимами по длительности являются пятидневные курсы (около 40%) и семидневные курсы (около 37%).

Таким образом, 5-7 дней – это вполне достаточное время для терапии больных с обострением ХОБЛ.

В начале 80–х годов прошлого столетия в клинической практике появились первые препараты группы фторхинолонов, которые характеризовались широким спектром антимикробной активности, благоприятной тканевой фармакокинетикой (концентрации в большинстве тканей превышали сывороточные). Уникальность ме­ханизма действия фторхинолонов на микробную клетку (ингибирование ДНК–гиразы или топоизомеразы IV) объясняла отсутствие перекрестной устойчивости с другими классами антимикробных средств.
Наиболее хорошо изученными препаратами ранних фторхинолонов являются ципрофлоксацин (проявляет наиболее высокую активность in vitro против энтеробактерий и синегнойной палочки) и офлоксацин (наиболее высокая активность против хламидий). Фторхинолоны заняли ведущие позиции при лечении различных бактериальных инфекций, прежде всего нозокомиальных, основными возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии.
Недостатком ранних фторхинолонов является невысокая природная активность против грамположительных микроорганизмов, главным образом Streptococcus pneumoniae, что не позволяло рекомендовать эти препараты для лечения внебольничных респираторных ин­фекций.
В конце 90–х годов в клинике появились препараты группы фторхинолонов, принципиально отличающиеся по антимикробным свойствам от ранних препаратов. Эти отличия характеризуются прежде всего зна­чи­тельно бо­лее высокой природной активностью против грамположительных бактерий (пневмококков, ста­фи­ло­кокков, эн­те­ро­кокков) и атипичных микроорганизмов (хламидий, ми­коплазм). Эти препараты были названы «новыми фторхинолонами» или «респираторными фторхинолонами». Пер­вым из респираторных фторхинолонов был левофлоксацин, в дальнейшем появились другие препараты (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин).
Благодаря высокой активности новых фторхинолонов в отношении грамположительных микробов, включая S. pneumoniae, резистентных к другим антибиотикам, они в основном позиционировались для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей, в связи с чем их иногда называют «респираторными фторхинолонами». Нужно иметь в виду, что наряду с повышенной активностью против грамположительных бактерий все новые фторхинолоны сохраняют, а в ряде случаев превосходят высокую активность ранних фторхинолонов против грам­отрицательных бактерий. В связи с этим в последние годы появляется все больше обоснований применения этих препаратов не только при лечении респираторных инфекций, но также инфекций кожи и мягких тканей и уро­генитальных инфекций. Поэтому термин «респираторные фторхинолоны» в настоящее время не совсем точно отражает клиническое значение этих препаратов, но обозначает наиболее важное их место в медицине.
В настоящей работе будет обсуждено клиническое значение левофлоксацина при респираторных инфекциях. Левофлоксацин (Таваник) является наиболее хорошо изученным препаратом среди новых фторхинолонов и имеет наиболее широкие зарегистрированные показания (табл. 1).
Внебольничные респираторные инфекции включают пневмонию, острый бронхит, обострение хронического бронхита, синусит, острый тонзиллофарингит. Если острый бронхит и тонзиллофарингит у взрослых имеют преимущественно вирусную этиологию и в большинстве случаев не требуют антибиотикотерапии, то пневмония, обострение хронического бронхита и синусит – заболевания бактериальной этиологии (табл. 2).
Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью против всех возбудителей внебольничных респираторных инфекций, причем его активность в отношении грамположительных микроорганизмов в 2–4 раза превосходит активность ранних фторхинолонов – ци­про­флок­сацина, офлоксацина и пефлоксацина (табл. 3).
В последние годы серьезной проблемой стала широко распространенная устойчивость пневмококков к пенициллинам и макролидам, что лимитирует эффективность этих антибиотиков при респираторных инфекциях. В некоторых странах Европы и США уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину и макролидам достигает 30–40% , в то же время устойчивость к левофлоксацину находится на минимальном уровне (0,1–1%) , причем она не нарастает на протяжении последних лет. Так, за три сезона респираторных инфекций (1999–2000, 2000–2001, 2002) исследовали чувствительность к левофлоксацину штаммов S. pneu­moniae, выделенных у больных с респираторными инфекциями . Отмечен низкий уровень устойчивости пневмококков к левофлоксацину (<2%), причем резистентные к левофлоксацину штаммы наблюдались во Франции до начала применения новых фторхинолонов, и число их не увеличилось после появления в продаже левофлоксацина. Стабильно низкую устойчивость пневмококков к левофлоксацину отметили и другие исследователи . По данным международной программы PROTECT, в которой участвовала и Россия, не наблюдалось заметного повышения резистентности основных возбудителей респираторных инфекций к левофлоксацину в разных странах, включая те, в которых превалировала высокая устойчивость пневмококков к пенициллину и макролидам . Устойчивость Haemophilus influenzae и Klebsiella pneumoniae к левофлоксацину также находится на минимальном уровне. Устойчивости к левофлоксацину среди хламидий, ми­ко­плазм и легионелл не отмечено.
В России также наблюдается невысокий уровень устойчивости пневмококков к левофлоксацину (в пределах 1%), причем он не изменился с 2000 по 2002 г. .
Следует подчеркнуть, что левофлоксацин (Таваник) является первым антимикробным препаратом, рекомендованным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) США для лечения пневмококковой пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами .
В дополнение к высокой активности против респираторных патогенов левофлоксацин (Таваник) характеризуется хорошей тканевой фармакокинетикой, в частности, высокие тканевые и внутриклеточные концентрации препарата сохраняются на терапевтическом уровне (выше значений МПК) в течение 24 часов, что объясняет однократный режим дозирования . У больных с тяжелой внебольничной пневмонией и сепсисом было показано , что средние концентрации левофлоксацина (500 мг в/в каждые 24 часа) в эпителиальной жидкости (11,9 мг/л) практически соответствовали сывороточным (12,6 мг/л) и превышали средние значения МПК для S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Legionella (табл. 2) соответственно в 6, 48, 92 и 375 раз. Данные исследования бронхолегочной фармакокинетики левофлоксацина объясняют высокую эффективность препарата при респираторных инфекциях.
В большом количестве контролируемых клинических исследований показана высокая эффективность левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях (пневмонии, обострении ХОБЛ, синусите) в дозе 500 мг один раз в сутки. Наиболее важные клинические данные были получены в следующих исследованиях.
У 108 пациентов с тяжелым течением пневмококковой внебольничной пневмонии и бактериемией клиническая эффективность левофлоксацина в монотерапии отмечена у 98 больных (90,7%), в том числе у 91,7% па­ци­ентов с пневмонией, вызванной S. pneumoniae, устойчивым к пенициллинам и/или макролидам .
В проспективном когортном исследовании внебольничной пневмонии, требующей госпитализации, 259 па­ци­ентов получали левофлоксацин 500 мг в сутки, 209 пациентов – комбинированную терапию цефтриаксоном 2 г в сутки и кларитромицином 1 г в сутки . На фоне монотерапии левофлоксацином наблюдалось двукратное снижение летальности по сравнению с комбинированной терапией – 6 и 12% (p=0,024).
Изучена сравнительная эффективность левофлоксацина и макролидов при документированной легио­нел­лезной пневмонии, которая, как правило, протекает тяжело и ассоциируется с высокой вероятностью развития осложнений . 187 пациентов получали ле­во­флоксацин в дозе 500 мг в сутки (из них 45 – в комбинации с рифампицином), 67 – парентеральный мак­ро­лид­ный антибиотик (азитромицин или кларитромицин). Кли­ническая эффективность сравниваемых режимов терапии была одинаковой, в то же время осложнения пневмонии реже наблюдались при лечении левофлоксацином (3,4 и 27,2%, p=0,02), длительность госпитализации также была меньше на фоне левофлоксацина (5,5 и 11,3 дней, p=0,04). Добавление рифампицина к левофлоксацину не влияло на клиническую эффективность и течение заболевания.
В рандомизированном многоцентровом исследовании у больных с тяжелой внебольничной пневмонией изучена сравнительная эффективность левофлоксацина (500 мг каждые 24 часа) в режиме монотерапии и комбинированной терапии цефтриаксоном (1–2 г каждые 24 часа) и кларитромицином (500 мг каждые 12 часов). Клиническая эффективность моно– и комбинированной терапии была одинаковой – 89,5 и 83,1%. Однако в подгруппе пациентов с наиболее тяжелым те­че­нием пневмонии, требующем проведения ИВЛ, эф­фективность левофлоксацина оказалась выше – соот­ветственно 84,2 и 63,2% .
Проведено изучение сравнительной эффективности левофлоксацина (Таваник) и кларитромицина у больных с обострением ХОБЛ и влияния антибиотиков на долговременный прогноз . 29 пациентов получали левофлоксацин внутрь в дозе 500 мг в сутки в течение 5 дней, 20 пациентов – кларитромицин внутрь в дозе 1 г в сутки в течение 7 дней. Клиническая эффективность лечения обострения ХОБЛ, оцененная через 30 дней, составила 96,6 и 90% на фоне левофлоксацина и кларитромицина, при этом эрадикация основного возбудителя – H. influenzae наблюдалась достоверно чаще на фоне левофлоксацина – в 100 и 30% соответственно. В течение последующих 12 месяцев наблюдения за па­ци­ентами новое обострение ХОБЛ отмечено у 53,6% больных, получавших левофлоксацин, и у 88,9% больных, получавших кларитромицин; при этом средняя дли­тельность периода ремиссии была достоверно боль­ше после лечения левофлоксацином (соответственно 289±90 и 165±112 дней). Результаты ис­сле­до­ва­ния показали, что более выраженная бактериологическая эффективность левофлоксацина (Таваника) сопровождается более длительной ремиссией у больных ХОБЛ.
В 2002–2003 гг. в России проведено крупное пост­мар­кетинговое исследование эффективности и пе­ре­но­си­мости левофлоксацина (Таваник) при вне­боль­ничных респираторных инфекциях . В ис­сле­до­вании принимали участие 116 медицинских учреж­дений из 25 городов различных регионов страны. Лево­флок­са­цин получали 1972 пациента, из них 660 были с обострением хронического бронхита, 625 – с вне­больничной пневмонией, 532 – с острым бактериальным синуситом, 155 – с обострением хронического синусита. 620 больным левофлоксацин назначали в случае неэффективности других антибиотиков. Сред­няя длительность применения левофлоксацина составила 7 дней. Клиническая эф­фективность левофлоксацина в среднем составила 94,2%, в том числе у больных с пневмонией – 92%, обострением хронического бронхита – 93%, острым си­ну­ситом – 99%, обострением хронического синусита – 92%. Побочные эффекты наблюдали у 34 пациентов (1,7%), из них у 32 они были в легкой форме и не требовали отмены препарата. Результаты исследования подтвердили высокую эффективность и хорошую переносимость левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях. В аналогичном зарубежном пост­мар­кетинговом исследовании левофлоксацина у 1730 пациентов с внебольничной пневмонией также документирована высокая клиническая эффективность препарата, составившая 94%, в том числе 93% у больных с документированной пневмококковой пневмонией .
Приведенные выше исследования, а также другие мно­гочисленные работы свидетельствуют о высокой на­дежности левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях. Резюмируя эти данные, можно при­вести следующие положения о высокой клинической значимости левофлоксацина (Таваника) при инфекциях дыхательных путей.
• Таваник не уступает по эффективности b–лактам­ным антибиотикам при внебольничных респираторных инфекциях – пневмонии, обострении ХОБЛ, остром синусите.
• Таваник в режиме монотерапии не уступает по эффективности комбинированным режимам (b–лак­там + макролид) при пневмонии любой степени тя­жести.
• Таваник в режиме монотерапии характеризуется более высокой эффективностью по сравнению с комбинацией цефтриаксон/макролид при тяжелой вне­больничной пневмонии, требующей проведения ИВЛ.
• Показана более высокая эффективность Таваника по сравнению с макролидными антибиотиками при внебольничной легионеллезной пневмонии.
• Показано преимущество Таваника по срав­нению с макролидными антибиотиками при обострении ХОБЛ как по эрадикации гемофильной палочки, так и по длительности безрецидивного периода.
Указанные преимущества объясняют тот факт, что в настоящее время левофлоксацин (Таваник) занимает в США и евро­пейских странах ведущие позиции в структуре на­зна­чения антибиотиков при внебольничной пневмонии и обострении ХОБЛ.
В настоящее время левофлоксацин включен в зарубежные и отечественные Практические рекомендации (Guidelines) по лечению внебольничной пневмонии:
• Общества инфекционных болезней Америки (IDSA, 2000 и 2003 г.);
• Американского торакального общества (ATS, 2001 г.);
• Британского торакального общества (BTS, 2001 г.);
• Российского общества пульмонологов, Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, МАКМАХ (2003 г.).
На основании имеющихся данных можно определить место левофлоксацина (Таваника) при внебольничных респираторных инфекциях в амбулаторной практике.
Внебольничная пневмония
• Нетяжелое течение – амбулаторные больные
• Таваник внутрь 500 мг 1 раз в сутки (имеет преимущество у пожилых пациентов и больных с сопутствующей патологией – сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, заболеваниями печени и почек)
• Госпитализированные больные – средне–тя­же­лое течение
• Таваник в/в или внутрь 500 мг 1 раз в сутки (при неэффективности стартовой терапии или осложненном течении)
• Госпитализированные больные – тяжелое течение
• Таваник в/в 500 мг 1–2 раза в сутки (при потребности в ИВЛ – средство выбора)
Обострение хронического бронхита
• Тяжелое течение или частые обострения или выраженная бронхиальная обструкция
• Таваник внутрь 500 мг 1 раз в сутки 5 дней или
Острый бактериальный синусит
• Таваник внутрь 500 мг 1 раз в сутки 5 дней (при непереносимости b–лактамов или средне–тяжелом и тяжелом течении)
В заключение хочется отметить, что рекомендации по более широкому применению левофлоксацина (Таваника) при респираторных инфекциях в амбулаторной практике и стационаре подкреплены данными по хорошей переносимости и безопасности препарата. В настоящее время левофлоксацин (Таваник) обладает наиболее благоприятным профилем переносимости среди всех зарегистрированных фторхинолонов и минимальной частотой побочных эффектов (табл. 4). У левофлоксацина практически отсутствует фототоксичность, характерная для некоторых других фторхинолонов (в наибольшей степени выраженная у ломефлоксацина и спарфлоксацина). Также у левофлоксацина не отмечены кардиотоксичность (удлинение интервала QT и связанные с этим желудочковые нарушения ритма), характерная для грепафлоксацина и спарфлоксацина, гепатотоксичность, реакции со стороны ЦНС.

Гентамицин связывается с рибосомами (30S субъединицей) и нарушает биосинтез белка, за счет препятствования образованию комплекса матричной и транспортной РНК, при этом ошибочно считывается генетический код, и образуются нефункциональные белки. В больших концентрациях гентамицин нарушает барьерную функцию цитоплазматической мембраны, что приводит к гибели микроорганизмов. Гентамицин эффективен против многих грамотрицательных и грамположительных бактерий. Высокочувствительными к нему (МПК менее 4 мг/л) являются грамотрицательные микроорганизмы — Proteus spp. (включая индолотрицательные и индолположительные штаммы), Klebsiella spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp., Shigella spp.; грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus spp. (включая устойчивых к пенициллину); чувствительны при МПК 4–8 мг/л —Klebsiella spp., Serratia spp., Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa), Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Providencia spp. Устойчивы (МПК более 8 мг/л) —Treponema pallidum, Neisseria meningitidis, Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae и штаммы группы D), Clostridium spp., Bacteroides spp., Providencia rettgeri. В сочетании с пенициллинами (включая и бензилпенициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин), которые действуют на формирование стенки микроорганизмов, активен против Enterococcus faecalis, Enterococcus durans, Enterococcus faecium, Enterococcus avium, почти против всех штаммов Streptococcus faecalis и их разновидностей (включая и Streptococcus faecalis zymogenes, Streptococcus faecalis liguifaciens), Streptococcus durans, Streptococcus faecium. Невосприимчивость микроорганизмов к гентамицину формируется медленно, но штаммы, которые устойчивы к канамицину и неомицину, могут быть резистентными и к гентамицину (неполная перекрестная устойчивость). Гентамицин не действует на грибы, анаэробы, простейшие, вирусы.

Гентамицин всасывается при приеме внутрь плохо, поэтому его нужно использовать парентерально для системного действия. После введения внутримышечно полностью и быстро всасывается. Максимальная концентрация при введении внутримышечно достигается через 0,5–1,5 часа, при введении внутривенно через полчаса после 30-минутной инфузии, через 15 минут после 60 минутной инфузии и равна 6 мкг/мл при введении внутривенно или внутримышечно дозы 1,5 мг/кг. С белками гентамицин связывается плохо (до 10%). Объемы распределения у взрослых равны 0,26 л/кг, у детей составляют 0,2–0,4 л/кг. В терапевтических концентрациях гентамицин обнаруживается в печени, легких, почках, в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической, перитонеальной и лимфатической жидкостях, в отделяемом ран, моче, грануляциях, гное. В низких концентрациях находится в жировой ткани, костях, мышцах, грудном молоке, желчи, бронхиальном секрете, водянистой влаге глаза, спинно-мозговой жидкости, мокроте. У взрослых в норме почти не проходит через гематоэнцефалический барьер, при менингите уровни гентамицина в ликворе повышаются. У новорожденных в спинно-мозговой жидкости достигается более высокое содержание препарата, чем у взрослых. Через плаценту проникает. Не метаболизируется. У взрослых время полувыведения составляет 2–4 часа. В основном выводится почками в неизменном виде, с желчью – в незначительных количествах. У пациентов с нормальной работой почек выводится за первые сутки 70–95%, при этом в моче достигается концентрация больше 100 мкг/мл. У больных со сниженной фильтрацией в клубочках выведение сильно уменьшается. При гемодиализе выводится (каждые 4–6 часов уменьшают концентрацию на 50%). Менее эффективен перитонеальный диализ (за 48–72 часов концентрация снижается на 25%). При повторных использованиях накапливается в организме в основном в проксимальных отделах канальцев почек и в лимфатическом пространстве внутреннего уха. При использовании местно в качестве глазных капель всасывается в незначительных количествах. При наружном использовании почти не абсорбируется, но при нанесении на большие участки поверхности кожи (при ожогах, ранах, грануляциях) всасывается быстро. Гентамицин в виде губки (пластины из коллагеновой губки, которые пропитаны раствором сульфата гентамицина) характеризуется длительным антибактериальным воздействием. При инфекциях мягких и костных тканей (флегмона, остеомиелит, абсцесс и прочие), а также для предотвращения гнойных осложнений при операциях на костях препарат в виде пластины вводят в раны и полости, при этом терапевтические концентрации препарат в зоне имплантации держаться в течение 2 недель, а в крови в течение первых суток. Полное рассасывание из зоны введения происходит через 14–20 дней.