Лучшее средство от холестерина в крови
Обновлено: 25.09.2019 22:36:29 Эксперт: Борис Каганович
*Обзор лучших по мнению редакции expertology.ru. О критериях отбора. Данный материал носит субъективный характер, не является рекламой и не служит руководством к покупке. Перед покупкой необходима консультация со специалистом.
Многие считают, что снижение холестерина с помощью таблеток, диеты, или рекомендаций по соблюдению здорового образа жизни является самостоятельной целью: холестерин должен быть в заданных, нормальных пределах. Холестерин действительно бывает «хорошим» и «плохим», и «плохой» холестерин постепенно откладывается в просвете кровеносных сосудов, формирует бляшки, которые вызывают повышенный риск развития сосудистых катастроф — инфаркта и инсульта.
Но прием препаратов, снижающих холестерин, или гиполипидемических средств, в первую очередь показан не только для поддержания холестерина в норме, а для так называемой вторичной профилактики у пациентов с произошедшим инфарктом миокарда. Прежде всего, эти лекарства нужны для того, чтобы предупредить повторный инфаркт. Существует много достоверных клинических исследований, в которых было выявлено на сотнях тысяч добровольцев, что длительное применение препаратов из группы статинов уменьшают риск общей смертности после перенесенного ранее инфаркта не менее чем на 30%. Здесь идет речь действительно о длительном применении, в течение 3 или 5 лет.
Конечно, повышенный уровень холестерина в крови, или гиперхолестеринемия, является фактором риска не только инфаркта или ишемической болезни сердца. Он способствует возникновению ожирения, повышению артериального давления, увеличивает риск возникновения сахарного диабета и панкреатита.
Важно, что назначать лекарства для уменьшения холестерина должен только врач, причём должна быть соблюдена стандартная тактика. Вначале пациент с повышенным риском возникновения инфаркта и инсульта должен соблюдать рекомендации по диете, изменить свой образ жизни, отказаться от вредных привычек, и только при неэффективности всех этих мероприятий и назначается лекарственная терапия.
Очень важным является достижение целевых показателей уровня общего холестерина. В качестве примера можно привести, что здоровый человек должен иметь показатель общего холестерина ниже, чем 6,2 ммоль / л. У пациентов с ишемической болезнью сердца целевой уровень, то есть концентрация холестерина в плазме крови, которую нужно достигнуть путем назначения лекарства, должна быть ниже 5 ммоль /л.
Достоверно доказано, что длительное применение статинов по показаниям и достижение целевых значений общего холестерина и его фракций позволяет снизить риск инфарктов, инсультов, а также внезапной сердечной смерти. В настоящий рейтинг вошли наиболее современные, и эффективные таблетки от холестерина. Это гиполипидемические препараты из группы статинов, фибратов и секвестранты желчных кислот.
Содержание
Обзор таблеток от холестерина
| Номинация | место | наименование товара | цена |
| Современные статины для снижения холестерина | 1 | Розувастатин – Крестор (Розукард, Розулип, Тевастор) | 583 ₽ |
| 2 | Аторвастатин – Липримар (Тулип, Торвакард, Аторис) | 226 ₽ | |
| 3 | Флувастатин – Лескол Форте | 1 750 ₽ | |
| препараты других групп для уменьшения холестерина | 1 | Эзетрол (эзетемиб) | 1 695 ₽ |
| 2 | Омакор | 1 546 ₽ | |
| 3 | Липантил (фенофибрат) | 906 ₽ |
Современные статины для снижения холестерина
В настоящее время известно несколько поколений статинов. И, хотя холестерин снижают несколько классов препаратов, именно статины лидируют по количеству назначений во всём мире. Все они действует примерно по одному механизму, они ингибируют особый фермент, который называется «ГМГ-КоА редуктаза». Он работает в печени, и занимается синтезом холестерина. Рассмотрим вначале самое современное средство от холестерина – статин последнего, четвертого поколения.
Розувастатин – Крестор (Розукард, Розулип, Тевастор)
Рейтинг популярности*: 4.9
Препарат Крестор показан всем пациентам для достижения целевых значений холестерина, у которых есть высокие степени риска развития сосудистых катастроф. К таким пациентам относятся лица с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца. Существуют определенные условия: до начала приема препарата пациент должен доказать, что может модифицировать свой рацион и соблюдать диету, направленную на снижение холестерина. Не имеет никакого смысла принимать лекарственные препараты, если пациент не соблюдает диету, и потребляет большое количество источников холестерина с пищей. Поэтому все препараты для снижения холестерина требуют диеты.
Стандартная дозировка Крестора составляет от 5 до 10 мг в день, причём начальная доза зависит от исходной концентрации холестерина. Увеличивать дозу можно только через месяц. Максимальной суточной дозой является 40 мг в сутки. Таблетку не разжевывать, и принимать ее можно в какое угодно время дня вне связи с приемом пищи.
Выпускает Крестор английская компания Astra Zeneca, а упаковка, с минимальной дозировкой (таблетка в 5 мг) будет стоить 1835 рублей за 28 таблеток. Это минимальная стоимость месячного курса оригинального препарата. Учитывая, что довольно часто требуется постепенное повышение дозы, то можно привести в пример и другие цифры. Такая же упаковка вчетверо более высокой дозировки, в 0,02 г будет стоить 3925 рублей, она так же расчитана на один месяц приема. Существуют и более дешевые варианты. Так, упаковка препарата Розарт (Актавис) стоит 535 рублей, те же 28 таблеток по 5 мг.
Достоинства и недостатки
Достоинством препарата является высокая активность и доказанная эффективность. У пожилых не требуется никакой коррекции дозы, а обычно именно этот факт необходимо учитывать при назначении многих препаратов лицам пожилого возраста. Также можно не изменять дозировку при легких проявлениях почечной недостаточности.
Хотя Крестор и обладает доказанной многими исследованиями высокой эффективностью, но у него существуют противопоказания. Это одновременное лечение циклоспорином, беременность и период грудного вскармливания, наличие различных миопатий, и употребление алкоголя. С осторожностью можно применять Крестор при пониженной функции щитовидной железы, а также при других тяжелых эндокринных расстройствах и эпилепсии. Однако, при всех недостатках Крестор — это одно из самых эффективных и современных препаратов для снижения риска внезапной смерти и сосудистых катастроф.
Аторвастатин – Липримар (Тулип, Торвакард, Аторис)
Рейтинг популярности*: 4.8
Липримар — это высокоэффективные таблетки от холестерина, но они относятся не к четвёртому, а к третьему, предыдущему поколению статинов. Действующее вещество — аторвастатин. Главная разница между четвертым и третьим поколением статинов в том, что препараты третьего поколения просто хорошо работают, и уменьшают количество «плохого» холестерина, а вот препараты 4 поколения, такие как описанный выше Крестор, при этом ещё способствует повышению концентрации в крови «хорошего» холестерина. Но Липримар — высококачественный и оригинальный препарат.
Он выпускается в четырех дозировках: 10, 20, 40 и 80 мг. Показан он к применению при повышенном уровне «плохого» холестерина – при гиперхолестеринемии разного генеза, в комплексной профилактике инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца у пациентов с высоким риском, при этом имеется в виду как первичная, так и вторичная профилактика.
Применяется Липримар, как и Крестор, один раз в день, в любое время и вне зависимости от приемов пищи. Дозировка может существенно варьироваться: от 10 и до 80 мг, при этом максимальная дозировка составляет 80 мг в день. Чаще всего начинают лечение с минимальной дозы по 10 мг в сутки, повышение дозы производят постепенно и только по назначению врача. Стоит Липримар дешевле, чем Крестор. Упаковку в 30 таблеток, с минимальной дозировкой 10 мг, рассчитанную на месячный курс, можно найти в аптеках от 350 рублей, а средняя цена составляет 717 рублей за упаковку. Выпускает Липримар известная фармацевтическая компания Пфайзер.
Существует много гораздо более доступных по цене аналогов Липримара, в том числе, отечественный аторвастатин. Так, точно такая же упаковка, только выпускаемая Ирбитским химфармзаводом, будет стоить, в среднем 135 руб. за упаковку, но при желании его можно найти в аптеках и по цене даже дешевле 60 рублей.
Большим плюсом Липримара является его хорошая изученность и международный опыт, высокая эффективность, удобное применение один раз в день, и возможность гибко подходить к изменению дозировки. Однако существует большое количество противопоказаний, побочных эффектов и особых условий, к числу которых относятся многочисленные взаимодействия аторвастатина с другими лекарственными средствами. Так, нельзя назначать Липримар при высоком уровне печёночных ферментов, беременным женщинам и кормящим грудью, лицам до 18 лет, а также пациентам с выраженным нарушением функции почек, сниженной функции щитовидной железы и при различных мышечных заболеваниях.
Довольно часто встречаются такой побочные действия, как головная боль и боль в горле, запор и вздутие живота, различные боли в мышцах и суставах, повышение печеночных ферментов, аллергия и даже повышение сахара крови. Липримар взаимодействует с большим количеством различных лекарств, поэтому назначать его обязательно должен врач, так же, как и проводить контроль лечения. Но этот препарат, будучи назначенным по показаниям специалистом с учетом всех противопоказаний, хорошо выполняет свою работу и снижает риск возникновения сердечных катастроф.
Флувастатин – Лескол Форте
Рейтинг популярности*: 4.8
Лескол форте является высокоэффективным лекарственным препаратом для понижения уровня холестерина. Он показан пациентам с ишемической болезнью сердца, с целью первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, при высоких уровнях плохого холестерина, в том числе, связанных с семейными случаями гиперхолестеринемии. Лескол может применяться в качестве монотерапии, то есть кроме него, никаких препаратов дополнительно не требуется.
Одна таблетка содержит 80 мг флувастатина, и из этой таблетки препарат высвобождается замедленно, что позволяет создать равномерную концентрацию в плазме крови без колебаний течение ночного времени, этим и объясняется его дороговизна. Максимальный эффект от его назначения развивается через месяц, тогда же и можно пересмотреть назначенную дозировку и изменить ее в сторону повышения. Перед началом лечения пациент должен находиться на диете, направленной на снижение холестерина, и соблюдать эту диету нужно в течение всего курса лечения. Выпускает этот препарат фармацевтическая компания Novartis, а стоимость одной упаковки в 28 таблеток, рассчитаная на один месяц, составляет, в среднем 2800 рублей.
Достоинством Лескола является его высокое качество, доказанная эффективность, замедленное высвобождение, которое не допускает колебания концентрации, а также длительный эффект после отмены препарата. Но Лескол противопоказан беременным и кормящим женщинам, при наличии активных патологических процессов в печени, которые сопровождаются повышением активности печеночных ферментов. Существуют и некоторые побочные эффекты. Часто возникает такие симптомы, как головная боль, дискомфорт в животе, тошнота. Несмотря на высокую эффективность, необходимо в течение курса лечения через каждые три месяца оценивать состояние печёночных ферментов, с помощью биохимического исследования крови. Это делается с целью контроля работы печени на фоне назначенного препарата.
Также перед началом лечения необходимо убедиться, что у пациента нет гипотериоза, наследственных мышечных заболеваний, и он не злоупотребляет алкоголем. В том случае, если всё учтено, и лечение контролирует врач-кардиолог, то этот препарат поможет во многих случаях пациенту избавиться от «плохого холестерина», инфарктов, инсультов и прогрессирования ишемической болезни сердца.
Обзор препаратов других групп для уменьшения холестерина
Статины были выделены и рассмотрены отдельно, поскольку их назначают наиболее часто. Но кроме статинов, существуют и другие группы лекарственных препаратов, которые снижают количество нежелательного холестерина в плазме крови. Это никотиновая кислота, ионообменные смолы, такие как холестирамин, производные фиброевой кислоты, к которым относятся Клофибрат. Рассмотрим некоторые средства, которые часто назначаются врачами в комплексной терапии гиперхолестеринемии у пациентов с высоким кардиологическим риском.
Эзетрол (эзетемиб)
Рейтинг популярности*: 4.9
Эзетрол является препаратом, который снижает «плохой» холестерин в плазме крови по другому механизму. Он не воздействует на ферменты печени, а предотвращает всасывание холестерина из пищи в кишечнике. Таким образом, в печени постепенно истощаются запасы холестерина после назначения Эзетрола, а затем его концентрация падает и в крови. Этот препарат показан для лечения атеросклероза, гиперхолестеринемии, и может применяться как самостоятельно, так и совместно со статинами под наблюдением врача. Но главное показание — это тяжёлая гиперхолестеринемия, которая наследуется генетически и проявляется различными семейными случаями.
Назначается Эзетрол в любое время дня, вне связи с приемом пищи. Начальная дозировка Эзетрола составляет 10 мг один раз в день. Стоимость одной упаковки в 28 таблеток, рассчитаных на месячный курс, составляет в среднем 2000 рублей, а производит Эзетрол известная фармацевтическая компания Шеринг-Плау. Многочисленных дженериков у этого препарата пока не выявлено.
Достоинством Эзетрола будет уникальный механизм действия, хорошая переносимость. Нежелательные эффекты были легкими, и часто проходили без коррекции дозировки и без отмены лечения. Чаще всего из побочных эффектов отмечалась головная боль, и дискомфорт в животе. Эзетрол может быть противопоказан при тяжелый печеночной недостаточности, при повышенной чувствительности к компонентам, а также нельзя одновременно применять это средство с препаратом из группы фибратов.
Эзетрол не рекомендован к приему у беременных и кормящих женщин, но только по той причине, что никаких исследований не проводилось, но это весьма достаточный аргумент для отмены препарата в том случае, если наступила беременность. Но Эзетрол может применяться совместно со статинами, и тогда быстрота наступления целевых показателей холестерина существенно выше, чем при назначении раздельного лечения. Однако даже в случае назначения Эзетрола пациенту необходимо соблюдать диету, направленную на снижение количества поступающего с пищей холестерина.
Омакор
Рейтинг популярности*: 4.8
Омакор снижает плохой холестерин в плазме крови совсем другим способом. Это уже не таблетки, а мягкие капсулы из желатина, при этом прозрачные, и в них содержится светло-желтая жирная жидкость. Действующим веществом Омакора является Омега — 3 ненасыщенные кислоты, а именно смесь из этиловых эфиров двух представителей этих кислот.
Дополнительно в состав капсул введён витамин Е, или альфа-токоферол, который является жирорастворимым. Омакор влияет на концентрацию липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), и уменьшает их количество. Он уменьшает концентрацию свободных жирных кислот, и многочисленные результаты исследований показали, что те пациенты, которые принимали регулярно по одной капсуле Омакора ежедневно в течение 3,5 лет, показали уменьшение общей смертности, а также у них реже наступали инфаркты миокарда и инсульты.
Применяется Омакор как средство для профилактики инфаркта, при повышенном уровне холестерина в качестве дополнения к лекарственной терапии. Омакор может применяться и самостоятельно, без назначения препаратов из группы статинов. Но при этом пациент опять-таки должен предварительно начать соблюдать гипохолестеринемическую диету. Выпускает Омакор фармацевтическая компания Баннер Фарма, расположенная в Германии и Нидерландах, а одна упаковка из 28 капсул, рассчитанная на месячный прием, обойдется в аптеке в 1657 рублей.
Большим плюсом Омакора является гибкость назначения: у пациентов с низким уровнем холестерина может назначаться он один, а в случае тяжелой гиперхолестеринемии он применяется совместно со статинами. Омакор обладает доказанной эффективностью и хорошо переносится. Противопоказан он будет только при беременности, лактации и чувствительности к компонентам препарата. Противопоказан Омакор при значительном поступлении триглицеридов вместе с пищей.
Тем не менее, осторожно его нужно назначать у лиц до 18 лет, в пожилом возрасте, и у пациентов с тяжелыми нарушениями печени и почек. Также необходим особый врачебный контроль в случае применения одновременно с фибратами. Из побочных эффектов чаще всего возникали различные диспептические явления, такие как дискомфорт в животе и его вздутие. Омакор — это хорошее, надежное, вспомогательное средства для лечения любых стадий гиперхолестеринемии: от тяжелой семейной формы в составе комплексной терапии, и до легкой.
Липантил (фенофибрат)
Рейтинг популярности*: 4.7
Фенофибрат относится к производным фиброевой кислоты, и уменьшает в крови концентрацию триглицеридов, и липопротеидов очень низкой плотности, которые, в конце концов, и трансформируются в «плохой» холестерин. Это препарат выпускается в капсулах, в каждой капсуле — 200 мг фенофибрата. Это средство влияния на обмен триглицеридов. В результате его применения нарушается синтез жирных кислот и снижается концентрация холестерина. Также Липантил улучшает текучесть крови, и немного понижает концентрацию сахара в плазме, поэтому может назначаться у пациентов с сахарным диабетом.
Как показывают исследования, Липантил понижает общий холестерин на 25%, и показан он в комплексной терапии гиперхолестеринемии, которая не поддается коррекции диетой. Назначается Липантил вместе с едой, по одной капсуле в день. Длительность курса определяется врачом. Производит Липантил французская компания Рифарм, а упаковка из 30 капсул, рассчитанная на месячный курс, стоит, в среднем, 1000 рублей.
Липантил противопоказан при патологии мышечной ткани, в том числе, наследственной, при тяжелых поражениях печени и почек, а также при непереносимости фибратов. Его не применяют у детей до 18 лет, у беременных и у кормящих матерей, у пациентов с дефицитом лактазы. Переносится препарат хорошо, но его должен назначать врач, поскольку если в виде самолечения его комбинировать со статинами, то могут быть осложнения на мышечную ткань. Если пациент применяет Варфарин после перенесенного инфаркта или инсульта, или иные антикоагулянты, то может возникнуть риск кровотечения. Липантил нельзя назначать с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Все эти меры предосторожности, если их применить своевременно, и в том числе контролировать уровень печеночных ферментов в сыворотке крови при лечении, позволяют добиться выраженного снижения холестерина.
В заключение нужно сказать одну важную, но очень простую вещь. Современная фармацевтическая промышленность выпускает большое количество дорогих и дешевых препаратов для уменьшения уровня холестерина, их прием, по результатам многочисленных исследований, достоверно увеличивает продолжительность жизни и уменьшает риск возникновения сосудистых катастроф. Но в каждом случае применять препарат, необходимо подготовившись, и подготовка пациента сводится к изменению образа жизни, отказу от вредных привычек, и самое главное — соблюдению диеты с пониженным содержанием холестерина.
Это нужно запомнить каждому, кто думает, что приемом таблеток можно заменить диету. Таблетками заменить диету нельзя, и снижение риска смертности и увеличение продолжительности жизни достоверно появлялось только в том случае, когда пациент не только принимал лекарственные препараты, но и сознательно работал над собственным рационом.
Это нужно запомнить, и не стоит тратить деньги зря. Только в том случае, если пациент находится на диете в течение как минимум, трех недель или месяца, и у него нет никаких изменений в анализах холестерина, то необходимо подключать лекарственные препараты. Если же диета приносит свои плоды, то нужно продолжать ее до тех пор, пока холестерин не прекратит понижаться. И если он не достигнет целевых показателей на диете, то только тогда необходимо подключать препараты, вошедшие в рейтинг.
*Рейтинг популярности основывается на анализе данных спроса сервиса wordstat.yandex.ru .
Внимание! Данный рейтинг носит субъективный характер, не является рекламой и не служит руководством к покупке. Перед покупкой необходима консультация со специалистом.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые включают сердечные приступы (инфаркт миокарда), стенокардию и инсульты, занимает первое место среди причин смертности и являются основной причиной заболеваемости во всем мире. Высокий уровень холестерина в крови связан с сердечно-сосудистыми событиями и является важным фактором риска. Таким образом, снижение высокого уровня холестерина в крови, является важным способом уменьшить шансы страдания от сердечно-сосудистых событий. Статины — это лекарства, снижающие уровень холестерина, — (например, симвастатин, правастатин, аторвастатин) являются лечением первого выбора. После появления результатов ранних рандомизированных контролируемых исследований в 1990-х, были опубликованы обзоры по эффектам статинов, подчеркивающие их пользу, особенно у лиц с уже перенсших в прошлом сердечно-сосудистые события. Польза включает уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий. Также было показано, что статины уменьшают риск наступления первого события у здоровых лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (первичная профилактика), но информация о возможных опасных эффектах полностью не была представлена. Цель этого обновлённого систематического обзора -оценить эффекты, как в отношении пользы, так и вреда статинов, в первичной профилактике ССЗ. Мы провели поиск по Кокрейновскому Центральному Регистру Контролируемых Испытаний (CENTRAL), MEDLINE и EMBASE до 2011 года. Мы нашли 18 рандомизированных контролируемых испытаний с 19 группами испытаний (56 934 пациента) за период с 1994 по 2008. Все были рандомизированными контролируемыми испытаниями, сравнивавшими статины с обычным лечением или плацебо. Средний возраст участников был 57 лет (размах 28 — 97 лет), мужчин было 60,3%, и в восьми испытаниях, которые сообщали об этническом происхождении, 85,9% были европейского происхождения (белыми). Длительность лечения была минимум один год с периодом наблюдения минимум в шесть месяцев. Смертность от всех причин, фатальные и не фатальные сердечно-сосудистые события сократились с использованием статинов, так же как и необходимость в реваскуляризации (восстановления адекватного кровоснабжения сердца) с помощью операции (коронарного шунтирования) или ангиопластики (ЧТКА). Из 1000 человек, получавших статины в течение пяти лет, 18 могли бы избежать серьёзного сердечно-сосудистого события, что хорошо сопоставимо с другими методами лечения, используемыми для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Приём статинов не увеличивал риск серьезных неблагоприятных эффектов, таких как рак. Статины могут быть экономически эффективными в первичной профилактике.
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ КАЗАНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА Том 152, кн. 2 Естественные науки 2010
ФАРМАКОЛОГИЯ
УДК 57.02:615.21/26
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
А.Н. Фаттахова, О.А. Кравцова Аннотация
Атеросклероз рассматривается как реакция стенки эндотелия сосудов на инвазию активированных макрофагов и моноцитов. Повышение уровня холестерина признано отягчающим фактором при развитии атеросклероза. В кратком обзоре освещено современное состояние фармацевтического рынка лекарственных препаратов, регулирующих метаболизм холестерина и триглицеридов в организме человека. Представлены новые статины, а также ингибиторы образования частиц холестерина, ингибиторы ацил-холестерин трансферазы, ингибиторы абсорбции липидов и холестерина и антагонисты Х-рецепторов печени.
Ключевые слова: атеросклероз, холестерин, лекарственные препараты.
Введение
Вопрос о регуляции уровня холестерина в организме человека является ключевым при дизайне лекарственных препаратов для лечения пациентов с атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и патологиями кожи, такими, как псориаз и акне.
По данным ряда организаций, которые учитывают показатели смертности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, таких, как «Treating to New Targets (TNT)», «Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)», «Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)», «Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)», 25% мужчин и 38% женщин умирают в течение первого года после инфаркта . Исследование в течение 2001-2006 гг. смертности среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, проведенное по программе США «National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)», показало, что интенсивная предварительная терапия лекарственными препаратами, понижающими уровень липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов в плазме, увеличивала выживаемость пациентов на 81% . Предварительная интенсивная терапия пациентов с помощью новых препаратов, снижающих уровень триглицеридов и холестерина, считается наиболее важным фактором, улучшающим качество жизни этой группы больных .
Табл. 1
Анализ результатов терапии статинами (данные взяты из )
Источник данных Препарат Муж.(п) Жен. (n) % (-) ЛНП % (-) ТГ СМ (чел.)
LRC Колестирамин 10627 8 3 20
WHO Клофибрат 3806 9 19
HHS Гемфиброзил 4081 11 35 37
VA-HIT Гемфиброзил 2531 0 25 22
4S Симвастатин 3617 827 35 10 42
CARE Правастатин 3583 576 28 14 24
LIPID Правастатин 7498 1516 25 11 22
WOSCOPS Правастатин 6595 26 12 32
AF/TEXCAP Ловастатин 5608 997 25 15
Post-CABG Ловастатин + Колестирамин 1243 108 14/38 10
HPS Симвастатин 15454 5082 31 23 13
GREACE Аторвастатин 1256 344 46 31 43
ASCOT Аторвастатин 8437 1956 35 17 13
Условные обозначения: СМ — смертность; % (—) ЛНП — процент снижения содержания липопротеинов низкой плотности, % (-) ТГ — процент снижения содержания триглицеридов в плазме, LRC — данные исследования первичного предотвращения накопления липидов: WHO — данные Всемирной организации здравоохранения; HHS — данные о состоянии сердечно-сосудистых болезней в Хельсинки; VA-HIT — данные об уровне ЛВП у ветеранов США при лечении; 4S — данные о выживаемости при лечении симвастатином в Скандинавии; CARE — данные об уровне холестерина и выживании в Великобритании; LIPID — результаты длительного лечения правастатином при ишемической болезни в США; WOSCOPS — данные о профилактике коронарных болезней в Западной Шотландии; Post-CABG — данные о динамике состояния коронарных артерий в исследованиях организации PCABG в Великобритании; HPS — данные исследования о защите сердца Всемирной Организации Здравохранения; GREACE — оценка применения аторвастатина для терапии сердечнососудистых болезней в Греции; ASCOT — заключение о коронарных болезнях в Англии и Скандинавии.
Статины
Анализ современного рынка лекарственных препаратов показал, что самыми популярными и доступными препаратами на сегодняшний день являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилгютарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — статины, подавляющие реакцию образования мевалоновой кислоты и фарнезил пирофосфата .
Считается, что статины являются эффективными и безопасными лекарствами, подавляющими образование ЛНП и вместе с тем снижающими содержание триглицеридов, вызывающими слабое возрастание уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП) . Главным преимуществом статинов является то, что увеличение дозы в 2 раза приводит к снижению ЛНП только на 5-7% по сравнению с одной дозой, что предотвращает многие побочные действия, возникающие при превышении дозы. Однако следует отметить, что побочные эффекты могут наблюдаться при повышении дозы в результате взаимодействия лекарств в организме при одновременном приеме симвастатина и амиодарона . Установлено, что снижение ЛВП и липопротеина А развивается вследствие повышения дозы аторвастатина, а протеинурия развивается в результате повышения дозы нового экспериментального препарата розувастатина. Доступные в аптечной сети и достигшие фазы клинических испытаний статины снижают содержание ЛНП в плазме не более чем на 50-60%. Анализ эффективности применения статинов
для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых осложнений приводится в обзоре , данные из которого представлены в табл. 1.
Некоторые препараты, такие, как фибраты, также понижают содержание триглицеридов и повышают концентрацию холестерина в ЛВП. Существуют данные о том, что фибраты снижают проявление симптомов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с низким содержанием ЛВП и высокими концентрациями триглицеридов, однако испытания фибратов на пациентах с повышенным уровнем ЛНП дали отрицательные результаты. Не у всех пациентов организм проявляет толерантность к побочным эффектам статинов и фибратов. Так, 5% пациентов, принимающих статины, и 30% пациентов, принимающих фибраты, страдают от побочных реакций. Все препараты снижают содержание ЛНП до 3 ммоль/л, тогда как, по данным Post-Coronary Artery Bypass Graft и согласно требованиям Heart Protection Study, содержание ЛНП не должно превышать 2 ммоль/л. Таким требованиям отвечают новые препараты (табл. 2).
Новые препараты, ингибиторы биосинтеза холестерина
Существует много химических соединений, механизм действия которых заключается в изменении уровня липидов в плазме (табл. 2, 3) . Современная терапия направлена в основном на снижение уровня холестерина ЛНП. На фармацевтическом рынке представлены 5 наиболее активных по своему действию препаратов, снижающих уровень холестерина ЛНП путем подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы. Новым препаратом этой группы является розува-статин, препарат с более высоким значением периода полураспада T1/2 (19 ч). Клинические испытания нового препарата показали, что, в отличие от аторва-статина, розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ЛНП в плазме на 57%. В отличие от симвастатина, розувастатин в дозе 120 мг не вызывал у пациентов миалгии . Однако установлено, что розувастатин индуцировал развитие клубочковой протеинурии у пациентов с нормальными функциями почек. Возможно, это происходило потому, что розувастатин ингибировал белки эндоци-тоза в проксимальном канальце нефронов .
Несмотря на то что начальные и конечные стадии синтеза холестерина происходят в пероксисомах, одна из лимитирующих реакций протекает в каналах эндоплазматической сети клеток, а именно стадия, катализируемая сквален-синтазой. По-видимому, ингибиторы сквален-синтазы будут подавлять биосинтез холестерина, но не будут затрагивать синтез производных геранилпирофос-фата, в том числе долихолов и коэнзима Q10. Развитие побочного эффекта ста-тинов, такого, например, как миалгия, может быть связано с падением уровня митохондриального убихинона. Ингибиторы сквален-синтазы, находящиеся на стадии доклинических испытаний, снижали уровень холестерина и не вызывали миалгии. Некоторые единичные испытания показали, что новые препараты в минимальных дозах снижали уровень ЛНП на 70-80% . Однако значительное снижение ЛНП приводит к дефициту витаминов А и Е и развитию липопро-тенемии, ритонопатии, атаксии и полинейропатии .
Новые лекарственные препараты снижают уровень ЛНП не более чем на 20% и не вызывают липопротенемии, что подтвердилось в опытах на животных и клеточных линиях человека. Некоторые новые препараты являются ингибиторами
Табл. 2
Новые препараты, модулирующие липидный обмен, фирмы производители и фазы разработки (данные взяты из )
Препарат Класс Фирма Фаза разработки препарата
Питавастатин Статин Nissan/Novartis 3
Розувастатин Статин Astra Zeneca 4
Симвастатин+ эзе-тимиб Статин / ингибитор абсорбции холестерина Merck, Schering-Plough 3
Аторвастатин + амлодипин Статин/ССВ Pfizer 3
Имплитамид Ингибитор МТР — транспортера эфира холестерина в ЭПР Bayer неизвестно
BMS-201038 Ингибитор МТР — транспортера эфира холестерина в ЭПР Bristol-Myers- Squibb 2
TAK-475 Ингибитор сквален-синтазы Takeda 3
BIBB-1464 Ингибитор сквален-циклазы Boehringer Ingelheim 2
CETi-1 Вакцина против СЕТР — белка пер-носчика эфира холестерина от ЛВП к ЛНП AVANT 4
JTT-705 Ингибитор СЕТР — белка переносчика эфира холестерина от ЛВП к ЛНП Japan Tobacco / Pfizer 3
CP-529/414 торцет-рамиб Ингибитор СЕТР — белка переносчика эфира холестерина от ЛВП к ЛНП Pfizer 1 (снято)
ETC-588 Миметик Аро А1 — ЛВП Esperion 3
ETC-216 Миметик Аро А1 — ЛВП Esperion 2
Авасимиб Ингибитор АХАТ Pfizer 3
CS-505 Ингибитор АХАТ Sankyo 2
NO-1886 Фибрат Otsuka/TAB 1
SB-480848 Ингибитор фосфолипазы А2 GlaxoSmithKline 2
Эзетимиб Ингибитор абсорбции холестерина (антагонист комплекса ) Merck, Schering-Plough 4
Памаквезид Ингибитор абсорбции холестерина (станол) Pfizer 1
FM-VP4 Ингибитор абсорбции холестерина Forbes Meditech 1
GT-102-279 Ингибитор абсорбции холестерина Gel Tech 3
HBS-107 Секвестрант желчных кислот Hisamitsu/Banyu 2
S-8921 Ингибитор ІВАТ транспортера желчных кислот Shionogi 2
BARI-1453 Ингибитор ІВАТ транспортера желчных кислот Aventis 2
KRP-297 (MK-767) Агонист РРАЯ-а и РРАЯ-у Kyorin / Banyu / Merck 4
Тезаглитазар Агонист РРАЯ-а и РРАЯ-у Astra Zeneca 1
AGI-1067 Протектант эндотелия сосудов Atherogenics 3
Примечание: фазы разработки препаратов: 1 — исследования воздействия препаратов на клеточные и бесклеточные системы, 2 — исследования поведения препаратов в опытах in vivo на животных моделях, 3 -установление молекулярной мишени препарата в организме человека и прогноз побочных эффектов, 4 -предклинические и клинические испытания препаратов в группах риска или в группах пациентов.
Табл. 3
Новые препараты для лечения больных атеросклерозом, фирмы производители и фазы разработки (данные взяты из )
Препарат Класс Фирма Фаза
AGI-1067 Антагонист васкулярного фактора адгезии Atherogenics I Astra Zeneca 3
Терутробан натрий Антагонист тромбоксана А2 Servier 3
MK-0524A Антагонист рецептора простагландина в2 Merck & Co 3
Римонабант Антагонист СВ1-каннабиноидных рецепторов Sanofi-Aventis 3
JTT-705 Ингибитор СЕТР — белка переносчика эфира холестерина от ЛВП к ЛНП Japan Tobacco I Roche 2
SB 681323 Ингибитор р38 МАРК-киназы Glaxo SmithKline 2
MLN1202 Антагонист рецепторов хемокинов СС2 Milennium Pharmaceuticals 2
Дараплатиб Ингибитор фосфолипазы А2 Glaxo SmithKline 2
LY 518674 Агонист РРАЯ-а Eli Lilly 2
MK-0859 Ингибитор СЕТР — белка переносчика эфира холестерина от ЛВП к ЛНП Merck & Co 2
Рифалазил Ингибитор РНК-полимеразы KanecaIActivBiotics 2
LY 333013 Ингибитор фосфолипазы А2 Eli Lilly I Shionogi I Anthera Pharmaceuticals 2
VIA 2291 Ингибитор синтеза лейкотриенов VIA Pharmaceuticals 2
Примечание: фазы разработки препаратов: 1 — исследования воздействия препаратов на клеточные и бесклеточные системы, 2 — исследования поведения препаратов в опытах in vivo на животных моделях, 3 -установление молекулярной мишени препарата в организме человека и прогноз побочных эффектов, 4 -предклинические и клинические испытания препаратов в группах риска или в группах пациентов.
биосинтеза изопреноидов, подавляя, таким образом, биосинтез холестерина. Известно, что метронидазол снижает уровень ЛНП на 10-20%. В то же время дериваты метронидазола не исследованы как возможные препараты для монотерапии .
Ингибиторы образования частиц холестерина
Образование комплексов липопротеинов зависит от уровня экспрессии сенсора холестерина, белка активатора регуляторного элемента стеринов в ЭПР. Данный сенсор регулирует экспрессию гена Аро В и высвобождает протеин-2, связывающий регуляторный элемент стеринов (SREBR-2). Комплекс регулирует размер и количество частиц аполипопротеина В путем деградации и индукции синтеза . Прямую корреляцию размера частиц холестерина в ЭПР и в плазме обеспечивает микросомальный транспортный белок (МТР). Разработаны специфические ингибиторы МТР, которые находятся в фазе 1 доклинических испытаний. Показано, что ингибиторы МТР снижали активность ЛНП на 70-80% одновременно со снижением уровня триглицеридов на 30-40%. Пока ни один препарат этого типа не проходил клинических испытаний. К сожалению, похоже, что ингибирование МТР приводит к повышению пула частиц холестерина в гепа-тоцитах и развитию ожирения печени или неалкогольному гепатиту. Данную
проблему можно преодолеть путем совмещения ингибиторов МТР с ниацином, блокирующим синтетазу жирных кислот .
Ингибиторы ацил-холестерин-ацилтрансферазы
Одним из ключевых моментов развития атеросклероза при поступлении экзогенного холестерина или суперпродукции эндогенного холестерина является реакция этерификации молекулы холестерина. В макрофагах реакция эте-рификации является триггером образования активированных клеток. В гепато-цитах или энтероцитах реакция этерификации зависит от синтеза липопротеи-нов. Реакцию этерификации катализирует ацил-холестерин-ацилтрансфераза (АХАТ). Фермент присутствует в 2 формах: АХАТ-1 обнаруживается во многих клетках, АХАТ-2 обнаруживается только в гепатоцитах и слизистой тонкого кишечника. Ингибитор АХАТ азасимиб находится на стадии доклинических испытаний. Показано, что препарат препятствует образованию жировых клеток и снижает площадь атеросклеротических бляшек у кроликов с повышенным синтезом холестерина, но не влияет на уровень ЛНП в плазме. Активность препарата повышалась при совместном его применении со статинами. Новый ингибитор АХАТ авасимиб проходит клинические испытания на пациентах .
Ингибирование интестинальной абсорбции липидов
Около 25% ЛНП попадает в плазму благодаря абробции липидов в кишечнике. Испытания маргаринов типа «ситостанол/ситостерол» показало, что маргарины в дозе 20 г/сут действовали как конкурентные ингибиторы абробции холестерина в интестинальной стенке, что приводило к снижению уровня ЛНП в плазме на 8-14%. Применение дериватов желчных кислот также приводит к снижению уровня ЛНП на 10-15%. Препараты этого типа лучше совмещать со статинами, поскольку при изолированном применении они нарушают функцию ЖКТ у 30% пациентов .
Ингибиторы абсорбции холестерина
Препарат эзетимиб — специфический ингибитор захвата холестерина. Установлено, что мишенью препарата является комплекс Мешапп-Рюк С1-подобного протеина-1 с аннексином, 2-кавеолином и транспортером стеролов. В отличие от статинов, препарат не влияет на уровень содержания витамина Е и при ежедневной дозе 10 мг, получаемой пациентом вместе со статинами или без них, снижает захват холестерина на 14%. Некоторые клинические испытания показали, что эзетимиб особенно активен при гомозиготной наследственной гиперхолестеро-немии. Статины в максимальной дозе снижают уровень ЛНП только на 30%, тогда как эзетимиб в низкой дозе снижает уровень ЛНП также на 30%. Кроме того, препарат не оказывал побочных действий на желудочно-кишечный тракт .
Ингибиторы транспорта пузырных желчных кислот
Препараты, способные ингибировать транспорт желчных кислот (ЖК), разрабатываются давно, поскольку показано, что транспорт ЖК связан с уровнем холестерина. Однако известно, что препараты этого ряда оказывают побочные
действия на желудочно-кишечный тракт. Мишенью новых препаратов является транспортер пузырных желчных кислот (IBAT — Indicible Bile Acids Transporter), который обеспечивает поступление желчи в портальную вену печени. Снижение транспорта ЖК в портальную вену приводит к индукции ферментов синтеза желчных кислот из холестерина. Индукция 7-а-гидроксилазы вследствие активации рецептора холестерина, зависимого от фарнезила, предшественника сквалена, является примером влияния транспорта желчных кислот на биосинтез холестерина. Интересно, что эзетимиб и статины, подобно желчным кислотам, циркулируют в печени, однако не известно, проникают они в портальную вену с помощью IBAT или нет .
Увеличение обратного транспорта холестерина из ЛНП в ЛВП.
Комбинирование активаторов рецептора пролиферации пероксисом и альфа- и гамма-агонистов
Фибраты являются активаторами рецептора а пролиферации пероксисом (PPAR-а — Peroxisome Proliferation Agonist Receptor). В высоких дозах фибраты снижают уровень триглицеридов на 70%, увеличивают уровень ЛВП на 20% и снижают уровень ЛНП на 10-25%. Глитазоны являются агонистами рецепторов PPAR-y и увеличивают экспрессию рецепторов инсулина в мышцах, повышая таким образом чувствительность к инсулину. На практике оральные гипог-ликемические препараты снижают уровень триглицеридов на 5-15% и увеличивают уровень ЛВП. Однако клинические испытания комбинированной терапии не проводились. Нельзя отрицать синергичный эффект двух препаратов хотя бы по причине высокой гомологии PPAR-а и PPAR-y. По-видимому, будут синтезированы агонисты сразу обеих изоформ рецепторов .
Агонисты Х-рецепторов печени
Х-рецепторы печени (LXR — Liver X Receptor) существуют в 2 изоформах: аи Р-изоформы, определяющие внутриклеточные уровни холестерина. У человека LXR контролируют экспрессию транспортера холестерина ABC-A1, ABC-G1 и транспортного белка эфира холестерина СЕТР. Агонисты увеличивают уровень ЛВП, но в то же время активируют синтез липидов и повышают уровень триглицеридов, особенно LXR-p. Индукторы CYP3A4 (cytochrome P450 3A4), такие, как фенобарбитал и карбамазепин, повышают уровень 4-Р-гидроксихолестерина, активного лиганда LXR. Индукторы увеличивают уровень триглицеридов и ЛВП. Напротив, антагонисты LXR, С3-жирные кислоты, понижают уровень триглицеридов, но не влияют на уровень ЛВП, поскольку ингибируют транспортер холестерина ABC-A1. Существуют некоторые данные о том, что СЗ-жирные кислоты снижают вероятность смерти от неожиданной остановки сердца, однако для подтверждения этой информации необходимы клинические испытания .
Ингибиторы транспортного белка эфира холестерина (СЕТР)
Эфир холестерина транспортируется белком СЕТР (Cholesterol Ether Transporter Protein) в обмен на триглицериды. Известно, что этанол ингибирует СЕТР и увеличивает уровень ЛВП, что снижает риск развития атеросклероза. По мнению
авторов , ингибирование СЕТР должно предотвратить перенос эфира холестерина из ЛВП, увеличив таким образом уровень ЛВП, и снизить уровень ЛНП. С помощью вивальных моделей показано, что ингибирование СЕТР снижает риск развития атеросклероза.
В конце 2006 г. компания Pfizer (США) объявила о неудаче и прекращении клинических испытаний ингибитора СЕТР торцетрамиба (torcetramib), который должен был снижать уровень ЛНП. Клинические испытания на 15000 пациентах были проведены с целью сравнения препарата со статинами. 82 пациента, использовавших в ходе терапии торцетрамиб, умерли, тогда как из больных, принимавших статины, умер 51 пациент. Причиной такого соотношения Дж. Чапмен (J. Chapman), изучавший препарат в НИИ биомедицины INSERM (Франция), назвал влияние уровня ЛВП на состояние миокарда: «Снижение уровня ЛВП в миокарде приводит к более серьезным патологиям, чем уровень ЛНП» (цит по ). Показано, что пациенты со сниженным содержанием ЛВП в миокарде более подвержены риску смерти от остановки сердца. Случай с торцет-рамибом выявил значение стабильности уровня ЛВП в плазме и миокарде .
Белки и пептиды ЛВП
Полиморфизмы гена аполипопротеина А1 — главного компонента ЛВП -коррелируют с некоторыми патологическими фенотипами, такими, как амилои-доз, нефропатия и атеросклероз. Замены цистеин-аргинин в положении 151 и 173 альфа-спирали Аро А1 приводят к снижению уровня ЛВП. Интересно, что только у мужчин мутации гена Аро А1 снижают риск развития атеросклероза .
Ферменты ЛВП
ЛВП содержат 20-30 белков, многие из которых являются факторами риска развития коронарного синдрома. Одним из таких белков является гидролаза тромбоцитактивируемого фактора (фосфолипаза А2). Фосфолипаза А2 является антиатеросклеротическим фактором в составе ЛВП и проатеросклеротическим фактором в составе ЛНП. В основном фермент связан с ЛНП и синтезируется активированными макрофагами. Фермент является диагностическим маркером ЛНП и риска острого коронарного синдрома. Фосфолипаза А2 является мишенью ингибиторов, и некоторые новые ингибиторы находятся на стадии доклинических испытаний на животных .
Ингибиторы окисленных форм холестерина
Окисленные формы холестерина являются главными промоторами атеросклероза, непосредственно активируют макрофаги и непрямо воздействуют на клетки через рецепторы холестерина. Антиокислитель пробукол существенно снижал развитие атеросклероза у животных и слабее у людей. В настоящее время проходят клинические испытания деривата пробукола AGI-1067 на 4000 пациентах .
Комбинированные препараты
При болезни Альцгеймера пептиды Ар (1-42) накапливаются в нейронах, индуцируют фосфолипазу А2, синтез простагландинов, которые вызывают повреж-
дение синапсов и снижают выживаемость нейронов. Испытание лекарственного коктейля, содержащего симвастатин (статин, проникающий через гематоэнцефа-лический барьер) и сквалестатин, специфический ингибитор сквален-синтазы в культуре нейронов, показало, что комплексный препарат предотвращал индукцию фосфолипазы А2 и аттенуировал экзогенный холестерин .
EP2306 и EP2302 — новые ингибиторы сквален-синтазы. Интересно, что в смеси с симвастатином данные препараты значительно подавляли синтез триглицеридов и секрецию Аро В, увеличивали экспрессию рецепторов ЛНП и транспорт ЛНП клетки. Испытания показали, что ингибиторы EP2306 и EP2302 в сочетании со статинами или сами по себе могут быть эффективными препаратами для снижения содержания холестерина и триглицеридов в крови. Установлено, что препараты подавляли биосинтез липидов, снижали содержание холестерина и улучшали антиоксидантные свойства крови. EP2306 и EP2302 повышали экспрессию NO-синтазы в клетках ВАЕ на 40% и 165% соответственно, а в клетках СРАЕ на 195% и 152% соответственно. Однако препараты не повышали активности NO-синтазы. То, что ингибиторы сквален-синтазы способствовали аккумуляции NO-синтазы в клетках эндотелия, проливает, по мнению авторов, свет на механизм подавления этими ингибиторами атеросклероза и связанных с ним патологий .
На основе сквалена создаются нанопрепараты с высоким сродством к мишеням на поверхности опухолевых клеток, нарушающих липидный метаболизм и регенерацию плазматической мембраны. В качестве примера можно привести гемцитабин-сквален (gemcitabine-squalene) и лапаквистат ацетат (lapaquistat acetate), новый ингибитор сквален-синтазы .
Заключение
Ингибиторы сквален-синтазы и сквален-2,3-эпоксидазы являются самыми востребованными препаратами на современном фармакологическом рынке. В настоящее время некоторые новые препараты этой группы находятся на начальной стадии разработки и доклинических испытаний в Японии (фирма Takeda) и в Германии (фирма Boehringer Ingelheim). Они, в отличие от ингибиторов начального этапа биосинтеза холестерина, таких, как статины, препараты, направленные на снижение уровня сквалена и метаболитов сквалена, не будут влиять на уровень гликолизирования и фенозилирования белков, на уровень долихолов и убихинона Q10 и на синтез факторов воспаления. Ингибиторы сквален-синтазы и сквален-2,3-эпоксидазы не влияют на уровень мевалоната и фарнезил пирофосфата в клетках. Поиски новых ингибиторов синтеза сквалена продолжаются.
A.N. Fattakhova, O.A. Kravtsova. The Medicines Decreasing Cholesterol Levels in Human Body.
Key words: atherosclerosis, cholesterol, medicines.
Литература
1. Singh V., Deedwania P. Expanding roles for atorvastatin // Drugs Today. — 2008. -V. 44, No 6. — P. 455-460.
4. Wierzbicki A.S. Lipid-altering agents: the future // Int. J. Clin. Pract. — 2004. — V. 58, No 11. — P. 1063-1072.
6. Opar A. Where now for new drugs for atherosclerosis? // Nat. Rev. Drug Discov. — 2007. -V. 6, No 3. — P. 333-335.
7. Pearson H. When good cholesterol turns bad // Nature. — 2006. — V. 444, No 14. -P. 794-795.
Поступила в редакцию 17.09.09
Фаттахова Альфия Нуримановна — кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии Казанского (Приволжского) федерального университета.
