Гипофиз пролактин

Пролактинома — это доброкачественная опухоль (аденома) гипофиза, производящая в избытке гормон пролактин.

Гипофиз – это маленькая железа в форме боба, расположенная в основании головного мозга, несколько позади носа и между ушами. Несмотря на небольшой размер, эта железа секретирует гормоны, которые оказывают влияние на весь организм.

Не известно, что приводит к развитию пролактином, но они являются наиболее распространенным типом опухолей гипофиза у человека. Пролактиномы растут очень медленно, а некоторые вообще не изменяются в размерах. Они редко бывают наследственными, поэтому вы с большей вероятностью не передадите эту опухоль своим детям. Пролактиномы чаще встречаются у женщин.

Выделяют два вида пролактином: микропролактиномы, менее 1 см в диаметре, и макропролактиномы, которые больше по размеру, но встречаются реже. У мужчин чаще наблюдаются опухоли больших размеров.

Симптомы опухоли могут быть связаны с избытком пролактина, а также с влиянием объема опухоли на окружающие структуры. Повышенные уровни пролактина приводят к нарушению функционирования репродуктивной системы (гипогонадизму), поэтому некоторые проявления пролактиномы различаются у мужчин и женщин.

Женщины:

 нерегулярный менструальный цикл (олигоменорея) или отсутствие менструаций (аменорея);

 выделение молозива/молока или молочных желез (галакторея) в отсутствии беременности или кормлении грудью;

 сухость во влагалище.

Мужчины:

 эректильная дисфункция;

 уменьшение роста волос в гормонально чувствительных зонах (на лице, под мышками, на лобке);

 редко, увеличение грудных желез (гинекомастия).

У обоих полов:

 низкая минеральная плотность кости;

 снижение интереса к половой активности;

 головные боли;

 нарушения зрения (двоение, сужение полей зрения);

 бесплодие;

 снижение продукции других гормонов гипофиза (гипопитуитаризм) в результате его сдавления опухолью.

Женщины замечают симптомы заболевания раньше, чем мужчины, когда размер опухоли еще небольшой, так как обращают внимание на нарушения менструального цикла. Мужчины же замечают симптомы опухоли гораздо позже, когда она уже достигает значительных размеров, чтобы вызывать головные боли или зрительные нарушения. Если у вас имеются симптомы, указывающие на наличие пролактиномы, доктор может рекомендовать следующие методы обследования:

 анализы крови (гормональный анализ крови может выявить повышенную продукцию пролактина опухолью. Дополнительное определение активной фракции пролактина может потребоваться в случаях умеренного повышения уровня пролактина без четких симптомов заболевания. Гормональные тесты могут определить находятся ли другие гормоны в пределах нормальных значений. У женщин может также потребоваться проведение теста на беременность);

 исследование головного мозга (ваш доктор может выявить опухоль гипофиза на снимке головного мозга, сделанном на магнитно-резонансном томографе);

 исследование зрения (смотр офтальмолога поможет определить, повлиял ли рост опухоли на остроту и поля зрения).

Пролактиномы эффективно лечатся медикаментозно и чаще всего не требуют проведения оперативного лечения. В большинстве случаев для лечения пролактином применяются таблетированные препараты, которые снижают продукцию пролактина, уменьшают размеры опухоли. Как правило, требуется длительное лечение такими препаратами. Эти препараты относятся к агонистам дофамина, они оказывают действие подобное дофамину, который в норме контролирует продукцию пролактина гипофизом. В отличие от природного дофамина они более активны и действуют дольше. Наиболее часто назначаемыми препаратами являются бромокриптин и каберголин. Эти препараты снижают уровни пролактина и могут уменьшить размеры опухоли у большинства (8090%) пациентов с пролактиномой. Наиболее распространенными побочными эффектами агонистов дофамина являются головокружение, тошнота, снижение артериального давления и заложенность носа. Побочные эффекты легко устранимы: доктор будет начинать лечение с маленьких доз с постепенным повышением; рекомендовать прием на ночь (для каберголина). Если медикаментозное лечение нормализует пролактин и эффективно уменьшает размеры опухоли, через некоторое время, которое определит врач, вы сможете уменьшить дозу препарата или прекратить его прием. Препараты для лечения пролактиномы считаются безопасными при беременности, но доктор, с большей вероятностью, будет рекомендовать вам отменить бромокриптин или каберголин при ее наступлении, поскольку повышенный уровень пролактина является нормой для беременности, а основной целью приема препарата было восстановление способности к зачатию. Тем не менее, если у вас пролактинома больших размеров, ваш доктор может рекомендовать продолжить прием препаратов агонистов дофамина во время беременности для предотвращения осложнений, связанных с возможным продолженным ростом опухоли при отмене препарата. Во время беременности необходимо прохождение осмотра окулиста с определением полей зрения для исключения роста опухоли. Если вы получаете лечение по поводу пролактиномы и хотите завести семью, обсудите эти планы с вашим доктором, прежде, чем забеременеете. Если медикаментозные средства лечения пролактином не работают или вы не можете их переносить, вам может быть показана операция по удалению опухоли гипофиза. Проведение оперативного лечения также требуется для снятия давления опухоли на зрительные нервы.

Тип оперативного лечения зависит от размера и направления роста опухоли:

 Транссфеноидальная операция. При этой операции опухоль удаляется через нос. Проводится большинству пациентов с пролактиномой. Осложнения при этой операции встречаются редко, поскольку при операции не затрагиваются никакие другие области головного мозга. После операции не остается видимых рубцов.

 Транскраниальная операция. В некоторых случаях пролактином, когда имеется опухоль больших размеров, распространяющаяся в окружающие ткани головного мозга, транссфеноидальная операция может быть не эффективной. В таких ситуациях проводится операция транскраниальным доступом (краниотомия), когда доступ к опухоли осуществляется через верхнюю часть (свод) черепа.

Успех оперативного лечения напрямую зависит от размера и расположения опухоли и уровней пролактина до операции. Операция приводит к нормализации или снижению пролактина у большинства людей с маленькими опухолями гипофиза. Тем не менее, большинство пролактином склонны к продолжению роста после хирургического лечения. У некоторых пациентов возможно только частичное удаление пролактиномы (при распространении в трудно доступные участки), поэтому после операции для контроля уровня пролактина может быть рекомендована медикаментозная терапия.

По результатам биопсии врач принимает решение о лечении и определяет вероятность рецидива заболевания. Определение степени дифференциации и стадии заболевания — это методы классификации опухолей, используемые для назначения соответствующего лечения.

Дифференциация рака молочной железы

Степень дифференциации рака молочной железы определяется уровнем созревания клеток или уровнем подобия нормальным клеткам тканей молочной железы. Клетки опухоли могут иметь степень дифференцировки 1 (высокодифференцированные), 2 (умеренно дифференцированные) или 3 (низкодифференцированные). Чем выше дифференциация, тем больше отличие между клетками опухоли и здоровыми клетками. Эта информация поможет врачу выбрать схему лечения, наиболее соответствующую для данного случая.

Стадии заболевания

Установление стадии заболевания основано на методе, с помощью которого определяется степень распространения опухоли и варианты ее лечения. Стадия заболевания определяется по результатам биопсии и на основе дополнительной информации.

В большинстве случаев стадия болезни определяется после удаления опухоли и исследования лимфатических узлов.

Классификация опухолей по системе TNM

Для определения стадии заболевания часто используют классификацию TNM. С помощью этой классификации стадия заболевания определяется по трем параметрам: размер опухоли (T), вовлечение лимфатических узлов (N) и наличие или отсутствие метастазов (M). Каждый параметр выражается в цифровом значении. Более высокое значение указывает на более обширное распространение заболевания.

T: указывает на размер опухоли

N: указывает степень распространения рака на лимфатические узлы (положительный или отрицательный результат)

M: указывает на степень распространения заболевания на более отдаленные участки (наличие или отсутствие метастазов)

Рак молочной железы — стадии заболевания

После установления типа злокачественной опухоли на основании параметров TNM и дополнительной информации определяются стадии заболевания. Более высокая стадия указывает на диффузную опухоль.

Стадия 0:	Карцинома in situ типа ПКИС или ЛКИС. Опухоль еще не распространилась за пределы протоков или долек.
Стадия I:	локализованная опухоль небольшого размера (меньше 2 см, без распространения на лимфатические узлы)
Стадия II:	опухоль соответствует одному из следующих определений.Опухоль небольшого размера (менее 2 см), распространившаяся на подмышечные лимфатические узлы 2-5 см, без распространения на подмышечные лимфатические узлы 2-5 см, распространение на подмышечные лимфатические узлы В молочной железе опухоль не определяется, но подмышечные лимфатические узлы вовлечены Больше 5 см, без распространения на подмышечные лимфатические узлы
Стадия III:	опухоль соответствует одному из следующих определений.Размер меньше 5 см, однако опухоль распространилась на подмышечные лимфатические узлы Размер опухоли больше 5 см, отмечено распространение на один сигнальный подмышечный или несколько лимфатических узлов Отмечено распространение опухоли на грудную стенку Отмечено распространение опухоли в над- и подключичные лимфатические узлы и молочную железу, но без метастазов в другие органы
Стадия IV:	опухоль распространилась в другие органы: кости, легкие, печень или головной мозг

Пролактинома – это наиболее распространенная опухоль гипофиза (∼40 %) . Ежегодная заболеваемость составляет от 6–10 до 50 случаев на 1 млн населения, и ее средняя распространенность у мужчин составила 10 случаев на 100 000, у женщин 30 случаев на 100 000 . Чаще заболевание у женщин регистрируется в возрасте 20–50 лет (пик распространенности 25–34 года), у мужчин в возрасте 40–50 лет. Соотношение между женщинами и мужчинами 10:1 . Более 90 % пролактином являются микропролактиномами (<1,0 см в диаметре), в то время как остальные это макропролактиномы (≥1,0 см). Макропролактиномы составляют, приблизительно, половину всех функционирующих макроаденом гипофиза . Микропролактиномы чаще встречаются у женщин (>70 %), соотношение женщин и мужчин 20:1, тогда как макропролактиномы в основном наблюдаются у мужчин (~60 %), соотношение мужчин и женщин 5:1 . У детей и подростков аденомы гипофиза встречаются очень редко (∼3 % всех опухолей головного мозга) в допубертатном возрасте, и чаще всего они являются нефункционирующими аденомами гипофиза. Пролактинома у детей это исключение, клиническая картина и характер течения заболевания могут отличаться от пролактиномы взрослых . Чаще встречаются макропролактиномы (∼60–80 %), кроме того, в этой возрастной группе пролактиномы более агрессивны и отличаются повышенной пролиферативной способностью, могут переходить в рецидивирующие, инвазивные гигантские пролактиномы .

Функции пролактина и его регуляция

Пролактин синтезируется лактотрофными клетками аденогипофиза и секретируется в кровь. В отличие от других гормонов аденогипофиза, секреция пролактина находится под ингибирующим влиянием гипоталамуса посредством пролактин ингибирующего фактора (ПИФ). Дофамин является основным физиологическим ПИФ, который поступает в воротную венозную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами 2 типа (Д2- рецепторами), находящимися на клетках лактотрофов . Действие эстрогенов, тиреотропин-релизинг гормона (ТРГ), эпидермального фактора роста и антагонистов рецепторов к дофамину усиливает синтез и секрецию пролактина . Пролактин вырабатывается не только исключительно лактотрофами гипофиза. Самая большая часть пролактина вырабатывается за пределами гипофиза, включая волосяные фолликулы, жировую ткань и иммунные клетки. Пролактин может действовать как гормон, целенаправленно, по своим точкам приложения, и в качестве фактора роста, нейромедиатора или иммунорегулятора, путем аутокринных или паракринных механизмов. Основным действием пролактина является стимуляция лактации после родов . Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими процессами, фармакологическими эффектами и патологическими последствиями .

Причины гиперпролактинемии

Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими процессами, фармакологическими эффектами и патологическими последствиями .

К физиологическим причинам относят: беременность, лактацию, сон, стресс, физическую нагрузку, половой акт.

К патологическим причинам относят:

А) повреждение гипоталамо-гипофизарной ножки: гранулемы, инфильтрации, облучение, киста кармана Ратке, травмы, опухоли;

Б) патология гипофиза: пролактинома, идиопатическая гиперпролактинемия, акромегалия, лимфоцитарный гипофизит или параселлярные опухоли, макроаденома (с компрессией хиазмы), макропролактинемия, плюригормональные аденомы, операции, травмы на гипофизе, кисты гипофиза, синдром селлярной гипертензии, риносинуситы;

В) системные расстройства: хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, травмы, поликистоз яичников, ложная беременность, облучение головы.

К фармакологическим причинам относят прием антидепрессантов и нейролептиков (в монотерапии или в комбинации), по данным ученых из Бразилии, которые провели многоцентровое исследование (BMSH в 2012 г.), прием данных препаратов в 82 % случаях стал причиной появления гиперпролактинемии . Прием анестетиков, антигистаминных, антигипертензивных, холинергических антагонистов, ингибиторов синтеза дофамина, эстрогенов (оральные контрацептивы), нейропептидов, опиатов и антагонисты опиатов также приводит к повышению уровня пролактина.

Выделяют также редкие причины развития гиперпролактинемии, такие как:

Нейрогенная гиперпролактинемия – при сексуальной стимуляции груди и грудном вскармливании происходит рефлекторный выброс пролактина, в частности на афферентные нервные пути, проходящие через спинной мозг. Посредством этого механизма можно объяснить повышение уровня пролактина после травматического поражения грудной клетки (мастэктомия, торакотомия, опоясывающий лишай данной области, ожоги) и при поражении спинного мозга (эпендимома шейного отдела позвоночника, сирингомиелии, спинная сухотка).

Еще одна редкая причина гиперпролактинемии – эктопическая секреция пролактина. Симптоматическая гиперпролактинемия отмечается при таких заболеваниях, как почечно-клеточный рак, гонадобластома, рак шейки матки, неходжкинские лимфомы, колоректальная аденокарцинома и эктопия ткани гипофиза при тератомах яичника. Учитывая редкость данной причины, поиск внематочного источника пролактина считается неоправданным .

Клинические проявления и диагностика пролактином

Для более точного определения причины гиперпролактинемии необходимо учитывать такие критерии, как: анамнез, осмотр, клинические признаки, результаты лабораторных исследований (особенно уровень пролактина в плазме крови), а также исследования, визуализирующие гипофиз и турецкое седло. Кроме того, скрининг для макропролактинемии (использование полиэтиленгликолиевой сыворотки). В дополнение, должны быть получены данные по уровню пролактина, ТТГ, свободный Т 4, и уровню креатинина, чтобы исключить вторичные причины гиперпролактинемии. Кроме того, для исключения акромегалии должен быть определен ИФР-1 у всех больных с макроаденомой, даже если нет никаких проявлений этого заболевания. Наконец, определение хорионического гонадотропина человека (в-хгч) является обязательным критерием для женщин детородного возраста с аменореей . Гиперпролактинемия обусловлена гипогонадотропным гипогонадизмом, главным образом путем ингибирования секреции гонадотропного гормона, а также вследствие прямого подавления гонад. Клиническое течение и симптоматика пролактином у мужчин и женщин протекает по-разному. Основными жалобами на момент постановки диагноза у мужчин с макропролактиномой являются нарушение зрения и головные боли, нейро-офтальмологические симптомы, тогда как у мужчин с микропролактиномой (∼80 %) жалобы связаны с гипогонадизмом (эректильная дисфункция и снижение либидо) . При диагностике выявляется частичный или полный гипопитуитаризм у 78 % мужчин с макропролактиномами; происходит поражение осей: гонадотропной (74 %) и соматотропной (31 %) тиреотропной (25 %) и кортикотропной (23 %) . У женщин первые клинические признаки макропролактиномы чаще (∼70 %) связаны с гормональной дисфункцией (олигоменорея, аменорея, бесплодие и галакторея) . Если типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют, следует заподозрить макропролактинемию. Однако наличие галактореи, нарушения менструального цикла и/или бесплодия не исключает этот диагноз. По данным мировых исследований, в 30 % случаев у больных с макропролактинемией имеется клиника гиперпролактинемии . У детей и подростков макропролактинома протекает с такими клиническими симптомами, как головная боль и нарушения зрения (масс-эффект опухоли). Кроме того, у девочек подросткового возраста эти симптомы проявляются вместе с первичной или вторичной аменореей . У пациентов с гиперпролактинемией часто наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, которое связано с переломами позвоночника у обоих полов. Переломы позвонков являются наиболее распространенным симптомом, связанным с низким индексом T в денситометрировании, и характеризуются длительностью заболевания и отсутствием лечения. В отношении ожирения и метаболического синдрома роль пролактина по-прежнему является спорной. Некоторые авторы обнаружили улучшение таких параметров, как индекс HOMA-IR, уровень сахара в крови, холестерина и уровень триглицеридов) после шести месяцев лечения агонистами дофамина .

Уровни пролактина

Диагноз гиперпролактинемия выставляется при уровне пролактина в сыворотке крови выше стандартного верхнего предела нормального диапазона (обычно от 20 до 25 нг/мл или 400 до 500 мме/л). Циркулирующие уровни ПРЛ обычно параллельны размерам опухоли, таким образом, при микропролактиномах (диаметр < 10 мм) обычно уровень пролактина 100-200 нг/мл, но нередко они могут быть < 100 нг/мл, а иногда до 500 нг/мл или более. Макропролактинома (диаметр ≥ 10 мм) обычно связана с уровнем ПРЛ > 250 нг/мл, которые нередко превышают 1000 нг/мл . Однако, если макропролактинома очень большая (более 4 см), а уровень пролактина нормальный или слегка повышен, то необходимо исключать «hook-эффект, эффект-ловушки” . «Эффект ловушки» – лабораторный артефакт, вызванных чрезвычайно высоким уровнем пролактина, который связывается с антителами и приводит к появлению ложно низких значений. Рекомендуется повторить анализ с сывороткой, разведенной 1: 100, для исключения «эффекта ловушки», после этого если у пациента имеется макропролактинома, то произойдет резкое повышение уровня пролактина в сыворотки крови, или останется низким в случаях нормопролактинемии .

Инструментальное исследование

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является основным и решающим методом выбора исследования аденом гипофиза, в частности пролактином, и дифференциальном диагнозе их с другими новообразованиями . По данным Лукьяненка П.И. (2015), было проведено диагностическое исследование МРТ гипофиза с гиперпролактинемией у 1200 пациентов (м-84, ж-1116) . Целью данного исследования являлась разработка оптимальных сроков МРТ контроля за больными с гиперпролактинемией, разработка походов в оценке структур гипоталамо-гипофизарной системы. С позиции лучевой диагностики данный материал был разделен на четыре группы: 1 – группа – аденопатия гипофиза (n=869, уровень пролактина 25-75нг\мл), размер гипоинтенсивных включений в гипофизе составлял 1–3 мм. Такие аденопатии характерны для некоторых физиологических состояний организма (пубертатный период, беременность, лактация). Прием КОК, гипотензивных, седативных, гормональных средств также может спровоцировать картину аденопатии. Вторая группа – микропролактинома гипофиза (n= 202, пролактин 75-125нг\мл), размер составлял от 4–6 мм, хорошо видна как при контрастировании, так и без него. Однако, так как первые симптомы у таких больных обнаруживаются при вовлечении окружающих структур (воздействие на хиазму, кавернозный синус, нарушение ликвородинамики), то данные микроаденомы являются чаще случайной находкой. По данным настоящего исследования, для того чтобы заподозрить и не пропустить микропролактиному гипофиза, следует учитывать не только прямые признаки опухоли, но и непрямые. Такие как асимметричность опущения дна, смещение воронки гипофиза, увеличение времени релаксации и появления на Т1 томограммах зон с пониженным сигналом, а также замедление накопления контраста, по сравнению с тканью аденогипофиза. При наличии МРТ-картины микроаденомы следует всегда учитывать данные анамнеза, клиники и лабораторной диагностики, для дифференциального диагноза микропролактиномы и других новообразований гипофиза. 3-я группа – аденомы гипофиза (n=59, пролактин > 125 нг\мл) размер >6мм, но < 10мм. Данный тип аденом визуализируется на МРТ-томограммах в трех взаимно перпендикулярных сечениях, чаще без применения контрастирования. 4-я группа (n=72) макропролактинома, размер более 10 мм, уровень пролактина выше нормы в 6–10 раз (4000-28000 мМЕ\л), у 8 пациентов при наличии большой аденомы уровень пролактина оставался в норме (гормонально неактивная аденома). Большинство макроаденом имеют изо- или гипоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях и слабо гиперинтенсивный на Т2, структура гетерогенна. Для данного типа макроаденом важно оценить распространенность процесса и его связь с образованиями околоселлярной области – хиазмы, внутренней сонной артерии, кавернозным синусом, что имеет непосредственное значение в выборе оптимального метода лечения (медикаментозного, хирургического, комбинированного) . По данным настоящего исследования, можно сделать вывод, что МРТ диагностика пролактином гипофиза является ведущим методом и позволяет проводить точную прижизненную оценку, локализацию, состояние структур, окружающих гипофиз. Также МРТ активно используется в последующих наблюдениях за пациентами с пролактиномами, получающих медикаментозную терапию, либо после проведенного хирургического или лучевого лечения, с целью оценки динамики и распространенности процесса .

Терапевтические подходы в лечении пролактином

Медикаментозное лечение

Начальной терапией выбора в лечении как микро-, так и макропролактином являются агонисты дофамина . С их помощью достигается снижение уровня пролактина, происходит восстановление функции половых желез и уменьшение размера опухоли у подавляющего большинства пациентов . Бромокриптин был введен в клиническую практику в качестве первого препарата для лечения пролактином . Он имеет относительно короткий период полувыведения и дозировку в диапазоне от 2,5 до 15 мг, с приемом три раза в день. Для микропролактином бромокриптин нормализует уровень пролактина, восстанавливает функции половых желез и индуцирует размеры опухоли от 60 до 80 % пациентов, для макропролактином бромокриптин является эффективным только у 50–70 % больных. Недостатками бромокриптина в процессе лечения являются часто возникающие побочные эффекты, ведущие к прерыванию терапии у 12 % больных . Каберголин является мощным агонистом Д2 рецепторов дофамина, и в целом средняя начальная доза составляет 0,25 до 0,5 мг дважды в неделю . При микропролактиномах средняя доза составляет 0.5 мг/неделю, и при макропролактиномах – 1 мг/неделю. Зарубежные проспективные исследования продемонстрировали эффективность препарата каберголина. Так, в одной контрольной группе из 26 пациентов (15 женщин и 11 мужчин) с макропролактиномами, ранее не получавшими лечение, каберголин в течение 6 месяцев (0.25–2.0 мг/неделю) нормализовал уровень пролактина у 21 пациента (81 %) и значительно уменьшил размер опухоли у 92 % пациентов . В другой контрольной группе 27 пациентов (17 женщин и 10 мужчин) принимали бромокриптин, нормопролактинемия достигнута у 14 пациентов (52 %), а 9 пациентов (30, 3 %) показали значительное уменьшение размеров опухоли. В ретроспективном исследовании с участием 455 пациентов каберголин нормализовал уровень пролактина у 92 % пациентов с микропролактиномой, а также у 77 % из 181 пациентов с макропролактиномами. Можно сделать ввод, что из данной фармакологической группы каберголин является предпочтительным препаратом из-за большей терапевтической эффективности, лучшей переносимости и, следовательно, более высокой приверженности к лечению, а также более удобному приему. Кроме того, каберголин вызывает гораздо меньше и менее серьезные побочные эффекты, чем другие агонисты дофамина . Однако, по информации зарубежных исследований, у определенной части пациентов каберголин можно постепенно отменять только через 2 года регулярного приема, при условии, что имеется стойкая нормопролактинемия и уменьшение значительного объема опухоли. Так как имеется высокая вероятность рецидива данного заболевания. По данным исследований, пациенты, которые получали полную дозу каберголина, а затем постепенно снижали ее до минимального уровня, и только потом полностью отменили, достигли значительного успеха в лечении, в частности, в уменьшении объема пролактиномы, а значит, и сокращении частоты рецидивов (12 % – рецидивов), в то время как пациенты, получающие полную дозу каберголина, затем резко отменили препарат, не достигли таких результатов, частота рецидивов составила ~ 40 % . Можно сделать вывод, что оптимальный прием каберголина составляет 2 года, с последующей титрацией дозы при условии нормализации уровня пролактина и уменьшения объема опухоли . А в дальнейшем динамический контроль уровня пролактина 1 раз в 3 месяца первый год, а также МРТ при повышении уровня пролактина выше нормы.

Большинство пациентов с пролактиномами отвечают на стандартные дозы агонистов дофамина, тогда как другая часть пациентов остается устойчивой к терапии . В этом случае используется термин – резистентность к агонистам дофамина, невозможность достичь нормализации уровня пролактина и уменьшения опухоли на 50 %, при приеме максимально переносимых дозировок препарата . По данным литературы, микроаденомы менее резистентны к агонистам дофамина, чем макроаденомы. 10 % случаев микроаденом и 18 % случаев макроаденом не отвечают нормализацией уровня пролактина в ответ на прием каберголина . Резистентность у мужчин выше, чем у женщин. Для преодоления резистентности приходится повышать дозу каберголина до 11 мг\нед, в связи с этим повышается риск развития побочных эффектов, таких как: риск развития регургитации клапанов сердца, ликвореи, головных болей, острых психозов .

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пролактином, в частности макропролактиномы, в настоящее время рассматривается в качестве второй линии терапии после медикаментозного лечения . Основные показания для хирургического лечения – это непереносимость или недостаточная приверженность к медикаментозному лечению, компрессия зрительной хиазмы, внутриопухолевые кровоизлияния или апоплексия ножек гипофиза . В исследовании Kreutzler 148 пациентов с макропролактиномами были прооперированы, начальная ремиссия (нормализация уровня пролактина на 7 сутки после операции) отмечена у 42,6 % пациентов с макропролактиномами с супраселлярным ростом и у 24,3 % пациентов с макропролактиномами, расположенными вблизи турецкого седла. Частота рецидивов составила 30 % . По данным Gillam, который объединил данные 45 исследований (П= 2137) случаев с микропролактиномами и 39 исследований (П=2226) случаев с макропролактиномами, ремиссия после операции составила 75 % и 34 % соответственно. Однако долгосрочных рецидивов из этой же серии было зарегистрировано всего 18 % для микропролактином и 23 % для макропролактином . Можно сделать вывод, что хирургическое лечение не дает желаемых результатов, и целесообразно его применение в комплексе с медикаментозной терапией до и после проведения хирургического вмешательства. В зарубежной литературе также встречается информация об использовании интраоперационного МРТ при трансфеноидальной хирургии аденом гипофиза. В исследование вошли 20 пациентов с макропролактиномами (размеры составили 11–41мм). До начала операции было выполнено МРТ, затем хирурги в соответствии с полученными данными резецировали аденомы, после чего вновь было проведено МРТ сканирование, с целью исключения остаточной ткани аденомы, если выявлялся остаточный участок, то производилась повторная расширенная резекция и затем снова МРТ сканирование. После операции все пациенты наблюдались в течение 3 мес. на базе эндокринологического отделения. Оценивались послеоперационные функции гипофиза, проводилось офтальмологическое обследование и МРТ. Для оценки эффективности использовались результаты МРТ через 3 месяца после резекции. У 12 из 20 пациентов была полная ремиссии (60 %). У 18 из 20 пациентов степень резекции была та же, что и через 3 месяца. У двух больных было подозрение на остаточную ткань опухоли сразу после операции, тогда как через 3 месяца остатков опухоли не было видно . По результатам данного исследования можно сделать вывод, что использование интраоперационной МРТ диагностики совместно с трансфенаидальной резекцией является перспективным методом лечения аденом гипофиза.

Лучевая терапия

Лучевая терапия является резервным методом лечения резистентных или злокачественных пролактином . Хотя комбинация лучевой терапии и медикаментозного лечения или хирургической операции помогает контролировать размер опухоли, часто уровень пролактина остается высоким. Максимальный терапевтический эффект лучевой терапии требует длительного времени, иногда 10–20 лет . Лучевая терапия сопровождается рядом побочных эффектов, таких как гипопитуитаризм, реже повреждение черепных нервов и образование вторичных опухолей .

Ведение агрессивных пролактином

Все агрессивные пролактиномы характеризуются наличием расширения /прорастания в соседние структуры, быстрым ростом опухоли и/или наличием опухоли более 4 см в диаметре, чаще встречающиеся у мужчин . Симптомы гигантских пролактином зависят не только от уровня пролактина, но и от опухолевого масс-эффекта и связанными с ним нейроофтальмологическими осложнениями . Эти пациенты имеют повышенный риск апоплексии гипофиза, внутриопухолевых кровоизлияний, ликворных свищей с ринорреей . Уровень пролактина в сыворотке крови при гигантских пролактиномах, как правило, очень высокий, обычно >1000 нг/мл, а иногда превышающий 40 000 нг/мл. Для гигантской пролактиномы нет никакой корреляции между размером опухоли и уровнем пролактина . Для пациентов с такой патологией часто выявляется устойчивость к агонистам дофамина, поэтому медикаментозное лечение проводится с увеличением дозы препарата . По данным исследования Ohho и cols. у 96,2 % пациентов уровень пролактина при гигантской пролактиноме нормализовался при приеме каберголина в дозе 12 мг в неделю . Также в зарубежной литературе имеется информация об использовании темозоламида, при приеме которого хороший ответ на терапию получен в 15 из 20 случаев гигантских пролактином . Хирургическое вмешательство показано при непереносимости или устойчивости к агонистам дофамина, либо при упорном увеличении размеров опухоли с развитием нейро-офтальмологичеcкой симптоматики или если происходит быстрая потеря зрения, паралич черепных нервов из-за внутриопухолевого кровоизлияния или апоплексия ножек гипофиза . Однако полное хирургическое удаление гигантской опухоли производится редко, ввиду технической сложности и большего риска побочных проявлений . Лучевая терапия имеет ограниченную роль в лечении гигантских пролактином; с одной стороны, из-за ее сомнительной эффективности и, с другой стороны, из-за осложнений, появляющихся при облучении опухоли.

Выводы

Таким образом, приведенные литературные данные показывают, что определение этиологии гиперпролактинемии часто представляет большую проблему для клиницистов, и постановка точного диагноза имеет первостепенное значение перед началом лечения. С целью исключения вторичных причин гиперпролактинемии необходим тщательный сбор клинического анамнеза, включающий оценку приема текущих лекарственных средств, физикальный осмотр, тест на беременность, рутинный биохимический анализ, гормональный профиль. Прогресс в уточнении патогенеза пролактином привел к большим достижениям в области методов диагностики, в том числе более чувствительной диагностики гормонального фона и нейровизуализации (МРТ). После постановки правильного диагноза решающее значение занимает выбор тактики лечения. Агонисты дофаминовых рецепторов являются терапией первой линии для пролактином, так как они эффективны в нормализации сывороточного уровня пролактина и уменьшении размеров опухоли. Однако следует помнить, что уменьшение размеров аденомы гипофиза идет медленнее, чем восстановление гормонального профиля, в связи с этим необходим динамический МРТ-контроль 1 раз в год, с целью оценки эффективности медикаментозной терапии, а также изменения тактики лечения. Хирургический метод лечения обычно показан больным, которые резистентны к медикаментозной терапии или не переносят ее, а также имеющих отрицательные побочные эффекты, либо для тех, кто испытывает выраженные неврологические расстройства. Тем не менее лечебная хирургическая резекция опухоли в качестве основного способа лечения для небольших пролактином недавно привлекла к себе внимание как альтернатива пожизненному приему агонистов дофамина.

Введение

Аденомы гипофиза представляют собой доброкаче­ственные новообразования передней доли гипофиза, на которые приходится 10-15 % всех внутричерепных опухолей . Таким образом, они являются одними из наиболее распространенных первичных внутриче­репных опухолей. Некоторые из этих новообразований являются локально инвазивными. Только очень не­большая часть (0,1-0,2 %) также показывает признаки злокачественности. К 30 годам от аденомы гипофиза лечатся больше женщины. Однако в более старшем воз­расте аденома гипофиза чаще встречается у мужчин . Возможным объяснением этого является то, что такие симптомы, как аменорея или галакторея, чаще стано­вятся причиной диагноза у молодых женщин. В адено­мах гипофиза необходимо проводить различие между гормон-продуцирующими и гормон-неактивными опу­холями. Кроме того, аденомы гипофиза подразделяют­ся на макроаденомы (>1 см) и микроаденомы (<1 см). Характер роста этих опухолей может быть очень раз­личным. По мере увеличения размера опухоли может происходить супраселлярное расширение с компрес­сией зрительного хиазма или параселлярной инвазией в кавернозный синус. Редко при пролактиномах из-за инвазивного роста вдоль основания черепа происходит разрыв в клиновидной пазухе. Иногда опухоли диагно­стируются очень поздно, размером >4 см. В этих слу­чаях говорят о «гигантских аденомах». Это может быть локальное сдавление в области гипоталамуса, окклю­зия спинномозговой жидкости в области III желудочка, что приводит к гидроцефалии.

Гормон-продуцирующая форма

В зависимости от линии клеток, из которой они прои­зошли, опухоли могут продуцировать и секретировать все гормоны аденогипофиза, что может привести к ме­таболическим заболеваниям. Чаще всего (30-50 % аде­ном гипофиза) пролактин вырабатывается аденомами гипофиза . Избыток пролактина вызывает гипогонадизм путем подавления секреции гонадотропина. Это проявляется в потере либидо у женщин с галактореей и аменореей и у мужчин с нарушением потен­ции. Вторым наиболее распространенным гормоном, на который может влиять гиперсекреция, вызванная аденомой, является соматотропин. Около 10-15 % аде­ном гипофиза выделяют гормон роста . В детстве это проявляется через избыточный рост, а во взрослой жизни — через акромегалию. Типичные акромегалические стигматы включают увеличение носа, губ, ги­пертрофию лица, щек и подбородка, включая макроглоссию, увеличение рук и ног и внутренних органов. Пациенты часто страдают синдромом обструктивного апноэ во сне, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, болями в суставах и гипергидрозом. Без ле­чения гипертрофическая кардиомиопатия может при­вести к летальным осложнениям в течение нескольких лет. Симптомы болезни Кушинга (5 % аденом гипофи­за) вызваны аденомой с гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ), что впоследствии при­водит к центральной гиперсекреции кортизола в коре надпочечников . Наблюдается типичная эритема и атрофия с образованием бороздок. Артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, мышечная атрофия являются наиболее важными сопутствующи­ми факторами, которые существенно влияют на те­чение заболевания. Очень редко (<2 %) наблюдается связанная с опухолью гиперсекреция гормона щито­видной железы (ТТГ), что приводит к гипертиреозу. По сравнению с первичным гипертиреозом заболе­вание встречается крайне редко. Относительно часто в препаратах опухоли может быть обнаружена секре­ция гонадотропинов, прежде всего лютеинизирующе- го гормона (ЛГ). Однако значимость этих результатов неясна. Клинически опухоли проявляют себя как гормон-активные аденомы.

Гормон-неактивная форма

Около 30 % аденом гипофиза не продуцируют гормо­ны . Эти опухоли обычно симптоматичны по мас­се. В большинстве случаев это сжатие chiasma opticum, которое может привести к нарушениям зрения с патогномоничной битемпоральной гемианопсией. Недо­статочность аденогипофиза часто выявляется только при эндокринологической диагностике. Гораздо реже сдавление кавернозного синуса может привести к сбо­ям черепных нервов III, IV, V и VI.

Дифференциальная диагностика

В то время как аденомы гипофиза, безусловно, явля­ются наиболее распространенными внутриклеточ­ными опухолями, существует ряд диагнозов, кото­рые необходимо учитывать. Для кистозных, чисто интраселлярных поражений, можно рассмотреть кисту из мешка Ратке и коллоидную кисту. В редких случаях в этой области диагностируется дермоид или эпидермоид . Краниофарингиомы встречаются как в кистозной, так и в твердой формах . Типич­ной локализацией для краниофарингиом является супраселлярная, с контактом со стеблем гипофиза. Расширение опухоли в III желудок или пара- и ретроселлярную области встречаются гораздо чаще, чем аденомы гипофиза. Чрезвычайно редким является рак гипофиза (~0,1 % аденом гипофиза), который харак­теризуется метастазированием. Тем не менее более распространенной группой опухолей, которые могут быть четко отделены морфологически от аденом гипо­физа, являются менингиомы, хордомы и хондросаркомы. Хотя эти опухоли также встречаются в непосред­ственной близости от Sella turcica, они обычно имеют специфическую схему роста и приводят к изменениям в гипофизе, только позже.

Диагностическое обследование

Диагностическая оценка аденом гипофиза сложна и требует междисциплинарного сотрудничества невро­логов, нейрохирургов, эндокринологов, офтальмологов и рентгенологов. Инвазивные опухоли также требуют привлечения ЛОР-специалистов.

Физическое обследование

Если имеется подозрение на аденому гипофиза, паци­енты должны быть тщательно проверены на наличие потенциальных симптомов. Это включает в себя невро­логическое обследование с особым вниманием к остро­те зрения и глазодвигательной системе, поскольку опу­холи могут вызывать симптомы сдавления зрительного хиазма, зрительного нерва или нервов глазной мышцы, которые пациент не воспринимает. Для очень больших опухолей (гигантская аденома) будут характерны сим­птомы нарушения функций гипоталамуса и лимбиче­ской системы.

Лучевая диагностика

Визуализация формирует центральную опору диагно­стики различных патологических изменений в гипофи­зе. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является методом выбора. Тонкопленочные рентгенограммы Sella turcica в коронарном и сагиттальном направлениях срезов в T2 и Tl, проведенные с контрастными веще­ствами и без них, обеспечивают лучшую диагностиче­скую селективность и должны быть включены в любое исследование МРТ при гипофизарных процессах.

Офтальмологическое обследование

Периметрия и визуализация у офтальмолога являются частью любого исследования аденомы гипофиза. В слу­чае ненормальных результатов следует искать деком­прессию.

Эндокринологическая диагностика

Исследование эндокринной функции аденогипофиза должно начинаться с терапии изменений гипофиза. Сна­чала определяются уровни базальных гормонов гипофи­за. К ним относятся пролактин (ПРЛ), АКТГ с кортизо­лом, соматотропный гормон (СТГ) с инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1), ТТГ и ЛГ, фолликулости­мулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол. Выраженная гипофункция может быть обнаружена уже в этом ис­следовании. Наличие выраженной гиперпролактинемии с ПРЛ более чем в 5 раз выше верхнего контрольного предела указывает на наличие пролактиномы. Однако исключение гормональной избыточной или недостаточ­ной функции может быть сделано только с помощью тестов стимуляции или подавления. Если обнаружена патологическая секреция СТГ, АКТГ или ТТГ, наряду с обнаружением изменений гипофиза на МРТ, есть по­казания к хирургическому вмешательству.

Терапия

Консервативный подход

Консервативная терапия доступна только при пролактиноме. Даже при очень больших опухолях небольшая доза агонистов дофамина в течение короткого време­ни может привести к заметному уменьшению объема опухоли. Агонисты дофамина являются препаратом первой линии для лечения пролактином. Но одним из недостатков является то, что лечение должно прово­диться в течение нескольких лет или до конца жизни . Хотя терапия имеет мало побочных эффектов, она переносится не всеми пациентами. Около 10 % паци­ентов не реагируют на лечение даже при высоких до­зах агонистов дофамина . Этим пациентам показа­но хирургическое лечение. Медикаментозная терапия при акромегалии и болезни Кушинга с целью нормали­зации гормонального баланса играет второстепенную роль в первичной терапии, но используется в рези­стентных к терапии случаях.

Оперативное вмешательство

Хирургия — это лечение выбора для всех симптомати­ческих аденом гипофиза, кроме пролактином. В случае прогрессирования размера, когда возникают эндокри­нологические или офтальмологические симптомы, по­казана операция. Для более крупных бессимптомных опухолей в контакте или смещении от зрительного хиазма показана операция. На этом этапе необходимо тесное междисциплинарное сотрудничество.

Резекция аденомы гипофиза происходит через транс­назальный транссфеноидальный доступ. Только в ред­ких гигантских аденомах с над- и параселлярным ро­стом иногда указывается транскраниальный доступ. Транссфеноидальный подход к гипофизу впервые был выполнен в 1907 году Германом Шлоффом . С мо­мента появления микрохирургической технологии для освещения и увеличения использовался хирургиче­ский микроскоп. В последние два десятилетия эндоскоп становится все более популярным в хирургии гипофиза . Эндоскопическая техника обеспечивает панорам­ный обзор клиновидной пазухи, что значительно упро­щает оценку сложных анатомических условий. Кроме того, использование эндоскопа позволяет расширить трансназальный доступ к средней линии основания черепа. При лечении классических аденом гипофиза эти две методики в настоящее время считаются экви­валентными. Тем не менее в литературе есть некоторые доказательства того, что эндоскопическая техника мо­жет выиграть от лучшей визуализации и раннего вы­явления дисфункции гипофиза .

В дополнение к различным хирургическим методам все чаще в хирургии гипофиза используется интраоперационная компьютерная навигация. В связи с этим важ­ную роль играет интраоперационная МРТ (иМРТ). При использовании микрохирургической технологии иMRT может компенсировать отсутствие ясности и значи­тельно увеличить степень резекции . В то же время резектируемые остатки опухоли можно удалить с эндоскопической техникой в сочетании с иMRT, что­бы распознавать инвазивные аденомы гипофиза и уве­личивать частоту полных резекций аденомы . В результате выживание без прогрессирования может быть значительно продлено .

К интраоперационным методам визуализации также относится флуоресценция с индоцианином зеленым . Во время операции клиновидная пазуха сначала открывается через клиновидную впадину и устье. В за­висимости от требуемого размера доступа этот шаг может быть выполнен с обеих сторон и межсфеноидная перегородка может быть удалена. Доступ к клино­видной пазухе через заднюю решетчатую кость также возможен, но требуется только во время обширной операции. При данном доступе со слизистой оболочкой носа следует контактировать как можно осторожнее, чтобы предотвратить возможные послеоперационные симптомы из-за нарушения мукоцилиарного клиренса (инкрустация, заложенность носа, синусит). При реци­дивах и более крупных дефектах может потребоваться реконструкция основания черепа с помощью слизистой оболочки носа .

После вскрытия клиновидной пазухи открывается моз­говая оболочка. Здесь использование интраоперационной навигации может облегчить ориентацию и помочь лучше определить пределы резекции. Ткань аденомы обычно очень мягкая и хорошо отличается от соседних структур.

При опухолях без инвазии в кавернозный синус полная резекция опухоли может быть достигнута более чем в 80 % случаев . Однако опухоль нередко проникает в кавернозный синус, клиновидную пазуху или внутри­черепную диафрагму через диафрагму спинки турецко­го седла. Тогда резекция становится значительно более сложной, а резектабельность снижается. Частота пол­ных резекций снижается до <40 % .

Радиотерапия

В случае первичной терапии аденомы гипофиза луче­вая терапия показана только в исключительных случа­ях. Основным показанием для лучевой терапии в виде стереотаксического однократного облучения является прежде всего лечение нерезектабельных остатков опу­холи или рецидива опухоли. Доза 15-25 Гр вводится за один сеанс. При этой дозе локальный контроль опу­холи достигается более чем в 90 % случаев через 5 лет . Ограничивающими дозу структурами являют­ся зрительный хиазм и зрительный нерв. Тщательное планирование может снизить частоту повреждения зрительного нерва, вызванного терапией, до максимум 4 % случаев. Возникновение недостаточности передней доли гипофиза также зависит от дозы и увеличивается от >11 Гр до 51 % через 5 лет .

Осложнения

Одним из наиболее распространенных осложнений яв­ляется риноликворея. Согласно современным исследо­ваниям, заболеваемость составляет от 2 до 6 % . Текущие исследования не показывают повышенного ри­ска ликвореи, связанного с эндоскопической техникой . В то же время инфекционные осложнения в ре­зультате инвазии встречаются редко. Риск составляет 0,4-3,7 % . Транссфеноидальная декомпрессия зрительного хиазма является успешной в большинстве случаев независимо от используемой методики. В на­стоящем анализе операций степень коррекции зрения достигла почти 70 % . Следующая важная цель — послеоперационное сохранение функции гипофиза. Риск новой послеоперационной недостаточности перед­ней доли гипофиза в настоящее время составляет от 6 до 15 % . Размер аденомы и инвазивность яв­ляются важными прогностическими факторами, кото­рые способствуют возникновению послеоперационной эффективности передней доли гипофиза. В настоящее время заболеваемость несахарным диабетом как ос­ложнением операции на аденоме гипофиза составляет 6-11 % . Вполне возможно, что эндоскопическая техника может уменьшить случайную ятрогенную трав­му за счет лучшей визуализации гипофиза, тем самым сохраняя его функциональность . Сосудистые осложнения очень редки. Наиболее частым осложнени­ем является носовое кровотечение (1-3 % случаев) . Повреждение внутренней сонной артерии является чрезвычайно редким (0-1,3 %), но серьезным осложне­нием, которое требует немедленного нейрорадиологиче- ского вмешательства с эндоваскулярной окклюзией по­врежденного сосуда .

Контроль и наблюдение

Регулярный контроль зависит от размера опухоли и ди­намики ее роста. Однако обычно проводится ежегодная МРТ-проверка и двухлетнее эндокринное и офтальмо­логическое обследование. Важным аспектом является возраст. Молодым пациентам рекомендуется хирурги­ческое вмешательство, даже если функция гипофиза со­храняется. Первый эндокринологический послеопера­ционный контроль нужно проходить через 4-6 недель. Дальнейший контроль проводится ежегодно у паци­ентов без нарушения парциальных функций гипофиза и у пациентов с нарушениями после первоначальной за­местительной терапии с интервалом в полгода. Первый послеоперационный контроль с помощью МРТ обычно делают через 3-6 месяцев после операции. Дальнейший контроль проводится раз в год, а затем раз в 2-3 года.

Выводы

• Аденомы гипофиза представляют собой внутричереп­ные опухоли, которые могут проявляться различными симптомами.
• Важным является своевременное обнаружение и про­ведение необходимой диагностики.
• Необходимо сотрудничество радиологов, эндокрино­логов и офтальмологов.
• Если эндокринологические, офтальмологические или неврологические симптомы показывают подтверж­денное визуализацией увеличение гипофиза, необходи­мо начать лечение.
• За исключением пролактиномы, предпочтительным лечением является транссфеноидальная резекция опу­холи, которая, в зависимости от размера необходимого доступа, проводится в сотрудничестве с врачами ЛОР.
• Для опухолевых остатков или рецидивов может быть по­казана лучевая терапия, главным образом в форме стерео- таксического излучения однократного воздействия.
• Последующая терапия должна осуществляться в тес­ном междисциплинарном сотрудничестве.
• При адекватной терапии могут быть достигнуты очень хорошие онкологические и функциональные ре­зультаты.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Инфoрмaция o спoнсoрстве. Дaннaя рaбoтa не финaнсирoвaлaсь.

Пролактиномы составляют до 40–50% всех аденом гипофиза и до 80% функционирующих аденом гипофиза . По данным аутопсии, клинически бессимптомные аденомы гипофиза встречаются у 1,5–26,7% лиц, из них 42% представлено пролактиномами. Распространенность пролактином варьирует от 100 до 755 случаев на 1 млн взрослого населения, заболеваемость колеблется от 6 до 10 новых случаев на 1 млн населения в год. Наиболее часто заболевание встречается в возрасте от 20 до 50 лет, соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 1:10, для больных старше 50 лет указанная зависимость от пола исчезает . У женщин чаще диагностируются микропролактиномы (59%), у мужчин — макропролактиномы (71%) на стадии средних (от 26 до 35 мм) и больших (от 36 до 59 мм в диаметре) опухолей с развитием неврологических нарушений . Предполагается, что размеры аденом гипофиза и агрессивность их роста определяются не столько длительностью заболевания на момент его диагностики, сколько заложенным в них пролиферативным потенциалом. Было показано, что маркеры митотической активности Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen), ответственные за степень клеточной пролиферации, статистически значимо повышены у мужчин с макропролактиномами по сравнению с женщинами .

В подавляющем большинстве случаев пролактиномы являются спорадическим заболеванием. В части случаев они могут развиваться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MЭН-1). При синдроме МЭН-1 пролактиномы составляют до 30% аденом гипофиза и характеризуются более агрессивным клиническим течением, по сравнению со спорадическими опухолями . В ряде случаев пролактиномы могут развиваться в рамках синдрома семейных изолированных аденом гипофиза (Familial isolated pituitary adenomas, FIPA), на долю которого приходится до 5% от всех опухолей гипофиза . Синдром FIPA — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью гена AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene), относящегося к генам-супрессорам опухолеобразования. Его мутации идентифицированы у 20% семей с FIPA, сопровождаются развитием гормон роста- и пролактин-секретирующих аденом гипофиза, которые диагностируются в молодом возрасте, характеризуются большими размерами, агрессивным клиническим течением и резистентностью к терапии агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) .

Клиническая картина заболевания

Основные клинические проявления пролактином можно разделить на две категории: это признаки, обусловленные гиперпролактинемией (гиперпролактинемический гипогонадизм и сексуальная дисфункция, психоэмоциональные расстройства и эндокринно-обменные нарушения) и неврологические симптомы, вызванные экспансией опухоли в расположенные рядом структуры головного мозга.

Неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, не связанных с величиной артериального давления. Патогенез головных болей может быть обусловлен давлением опухоли на диафрагму турецкого седла, иннервируемую тройничным нервом либо распространением опухоли в кавернозные синусы, с воздействием на I и II ветви тройничного нерва, имеющие в своем составе чувствительные волокна. При супраселлярном распространении опухоли с компромацией перекреста зрительных нервов могут развиваться зрительные нарушения различной степени выраженности: от снижения цветоощущения до гемианопсии и потери зрения. Битемпоральные скотомы диагностируют при типичном расположении хиазмы, при ее передней девиации наблюдается выпадение медиального или латерального полей зрения обоих глаз, при задней — выпадение всех полей зрения одного глаза. Распространение опухоли в кавернозные синусы приводит к развитию глазодвигательных нарушений, обусловленных поражением III, IV, V, VI пар черепных нервов, что клинически проявляется в виде офтальмоплегии, диплопии, птоза. Нейропатия второй ветви тройничного нерва может стать причиной болевых ощущений кожи области нижнего века, латерального угла глаза, верхней части щеки, крыльев носа, верхней губы без нарушения функции мимических мышц. При инфраселлярном распространении опухоли с разрушением дна турецкого седла возникает риск назоликвореи. В ряде случаев возможно развитие острого геморрагического инфаркта гипофиза, что сопровождается внезапной интенсивной головной болью, тошнотой, рвотой, офтальмоплегией, острой гипофизарной недостаточностью, нарушением или потерей сознания, менингиальными симптомами .

Психоэмоциональные расстройства, связанные с гиперпролактинемией, проявляются астенией, частыми изменениями настроения с тенденцией к гипотимии, сужением круга интересов, психонегативными нарушениями, замедлением ассоциативного процесса, нарушениями памяти и внимания .

Комплекс эндокринно-обменных нарушений, обусловленных гиперпролактинемией, включает: инсулинорезистентность, ожирение, патологические изменения липидного обмена и метаболизма костной ткани. Избыточная масса тела и ожирение I степени встречаются у 30% пациентов, вне зависимости от формы заболевания, в то время как ожирение II и III степени при пролактиномах развивается вдвое чаще, чем при идиопатической гиперпролактинемии. Гиперпролактинемическая дислипидемия характеризуется повышением атерогенных фракций липидов. Нарушение метаболизма костной ткани проявляется снижением минеральной плотности кости до 3,8% в год с развитием остеопении или остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма .

Классическая клиническая картина гиперпролактинемии у женщин фертильного возраста включает сочетание нарушений менструального цикла, ановуляции и галактореи, которые наблюдаются у 15–20%, 40% и 30–80% пациенток соответственно . Нарушения менструального цикла могут проявляться в виде первичной или вторичной аменореи, олигогипоменореи, реже — полименореи и метроррагии, недостаточности желтого тела. У части женщин менструальный цикл может не нарушаться, но быть ановуляторным. До 30% случаев женского бесплодия обусловлено гиперпролактинемией, в 70% наблюдений имеется сочетание бесплодия и галактореи. У части женщин аменорея протекает без галактореи, поскольку хроническая гиперпролактинемия может вызвать снижение концентрации эстрогенов в сыворотке крови ниже уровня, необходимого для обеспечения лактации. Другие клинические симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин включают в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию .

Высокий уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови вызывает стимуляцию секреции и нарушение метаболизма надпочечниковых андрогенов, что проявляется повышением уровней дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата у 40% больных с гиперпролактинемией и приводит к развитию клиники гиперандрогении (гирсутизму и акне). При длительно существующей гиперпролактинемии возможно формирование вторичного синдрома поликистозных яичников с повышением уровня яичниковых андрогенов. При этом гирсутизм и акне наблюдаются у меньшего количества женщин (20–25%) из-за снижения активности 5-альфа-редуктазы и нарушения конверсии тестостерона в дигидротестостерон. Наличие четких клинических признаков гиперпролактинемии у пациенток репродуктивного возраста способствуют более ранней диагностике заболевания по сравнению с женщинами, вступившими в период менопаузы .

У мужчин хроническая гиперпролактинемия сопровождается снижением уровня тестостерона и нарушением его конверсии в дигидротестостерон вследствие блокады фермента 5-альфа-редуктазы высокими концентрациями ПРЛ. Снижение образования дигидротестостерона является причиной появления клинических признаков гипогонадизма у больных с нормальным уровнем свободного тестостерона. Известно, что гиперпролактинемия вызывает нарушение сперматогенеза и секреторной функции предстательной железы. Однако в некоторых случаях наблюдается отсутствие прямой корреляции между уровнем ПРЛ и качеством спермы, что может быть связано с феноменом макропролактинемии. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин включают: снижение или отсутствие либидо и потенции (50–85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), гинекомастию (6–23%), галакторею (0,5–8%), внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков (2–21%) . Поскольку перечисленные симптомы не являются строго специфичными для гиперпролактинемии, заболевание на протяжении многих лет может оставаться нераспознанным.

Диагностика

В связи с тем, что секреция ПРЛ подчиняется циркадным суточным ритмам (максимальная выработка гормона отмечается во время ночного сна, минимальная — в утреннее время), забор крови следует проводить в 8–9 часов утра. Поскольку у женщин выработка ПРЛ может варьировать в зависимости от фазы менструального цикла (повышение в пределах нормальных значений в периовуляторный период и в лютеиновую фазу), забор крови рекомендуется проводить в начале первой фазы цикла. При выявлении умеренной гиперпролактинемии целесообразно проведение троекратных исследований гормона. Функциональные пробы (с тиреолиберином, леводопой, домперидоном, метоклопрамидом и др.) в настоящее время не используют из-за их низкой информативности .

Необходимо дифференцировать физиологическую, патологическую и фармакологическую гиперпролактинемию.

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается при приеме белковой пищи, гипогликемии, во время сна, психологического стресса, хирургических вмешательств, острых состояний, физической нагрузки, акта сосания, при половом акте у женщин, во второй фазе менструального цикла, во время беременности, родов и лактации, у новорожденных — в течение первой недели жизни и т. д. Предполагается, что указанные состояния приводят к повышению уровня ПРЛ в результате воздействия многочисленных пролактин-стимулирующих факторов, но не снижения гипоталамической продукции ДА .

У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться умеренная гиперпролактинемия, вызванная снижением элиминации ПРЛ и нарушением центральной регуляции секреции гормона. Дефицит тиреоидных гормонов при некомпенсированном первичном гипотиреозе может стать причиной гиперпролактинемии вследствие повышения продукции тиреолиберина и ПРЛ по механизму отрицательной обратной связи . Длительное и некомпенсированное течение гипотиреоза может вызвать гиперплазию лактотрофов и тиреоторофов гипофиза. Заместительная терапия левотироксином приводит к нормализации уровня ПРЛ и размеров гипофиза.

У пациентов с большими опухолями гипоталамо-гипофизарной зоны (гормонально-неактивными аденомами гипофиза, краниофарингиомами, менингиомами и т. д.) может обнаруживаться гиперпролактинемия вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза с нарушением транспорта дофамина к лактотрофам аденогипофиза. Аналогичные нарушения транспорта дофамина могут наблюдаться у пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу опухолей гипоталамо-гипофизарной области.

К лекарственным препаратам, способным вызвать фармокологическую гиперпролактинемию, относятся: 1) ингибиторы рецепторов дофамина — нейролептики из групп фенотиазида, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов (сульпирид), дифенилбутилпиперидина, противорвотные средства (домперидон, метоклопрамид); 2) исчерпывающие запасы дофамина — резерпин; 3) ингибиторы синтеза дофамина — метилдопа, карбидопа, леводопа, бенсеразид; 4) тормозящие метаболизм дофамина и его секрецию в срединном возвышении — агонисты µ-опиоидных рецепторов; опиаты, морфин, героин, кокаин, спирадолин; 5) антагонисты Н2-рецепторов гистамина — циметидин, ранитидин, фамотидин; 6) трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминооксидазы — амитриптилин, Анафранил, доксепин, Мелипрамин, Аурорикс (моклобемид); 7) гормональные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов; 8) стимуляторы серотонинергической системы — амфетамины, галлюциногены, моклобемид, дезипрамин, пароксетин; 9) антагонисты ионов кальция — верапамил .

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия обычно ассоциируется с подъемом уровня ПРЛ от 25 до 100 мг/л (525–2100 мМЕ/л), однако метоклопрамид, рисперидон и фенотиазины могут приводить к повышению концентрации ПРЛ более 200 мг/л (4 200 мМЕ/л) . У 20–30% женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, может отмечаться умеренное повышение уровня ПРЛ. У большинства пациентов медикаментозная гиперпролактинемия протекает бессимптомно, однако у части женщин может наблюдаться галакторея и аменорея, у мужчин — снижение либидо и эректильная дисфункция. При бессимптомных медикаментозных гиперпролактинемиях назначения терапии не требуется. Если лекарственное средство, вызвавшее повышение уровня ПРЛ, не может быть отменено или заменено, но пациенты имеют симптомы гипогонадизма или низкую плотность костной ткани, необходимо рассмотреть вопрос о назначении заместительной гормональной терапии либо АДР .

При подозрении на медикаментозную гиперпролактинемию рекомендуется определить уровень ПРЛ через 3 дня после прекращения приема препарата или его замены на альтернативное лекарственное средство. Прерывание приема или замена психотропных препаратов, ставших причиной гиперпролактинемии, а также решение вопроса о возможности назначения АДР должны проводиться лечащим психоневрологом.

Ошибки в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии бывают обусловлены плохо собранным анамнезом и (или) лабораторными артефактами. При пролактиномах степень повышения ПРЛ, как правило, коррелирует с размерами опухоли. Диагноз пролактиномы может быть ошибочно установлен больным гормонально-неактивными макроаденомами, сопровождающимися умеренной гиперпролактинемией вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза. Это состояние нужно дифференцировать с феноменом Hook-эффекта, который выражается в ложном занижении показателей ПРЛ при чрезмерно высоких концентрациях гормона в сыворотке крови. Подозрение на присутствие Нook-эффекта должно возникнуть при выявлении макроаденомы с выраженной клиникой гиперпролактинемии на фоне умеренного повышения уровня ПРЛ. Для определения истинных значений гормона и исключения Hook-эффекта необходимо повторить анализ после разведения образца сыворотки 1:100 .

В противоположной ситуации, когда на фоне высоких значений ПРЛ отсутствуют характерные клинические симптомы гиперпролактинемии, возникают показания для определения уровня макропролактина. С помощью существующих лабораторных тест-систем определяется общее количество ПРЛ, которое в норме на 85% состоит из низкомолекулярной (биологически активной) формы гормона и на 15% — из полимерных молекул с низкой биологической активностью. При повышении доли полимерной формы ПРЛ более 60% констатируется феномен макропролактинемии. Феномен макропролактинемии выявляется в 40% случаев гиперпролактинемии, из них 20% составляют пролактиномы. Пациенты с макропролактинемией могут иметь отдельные симптомы, характерные для гиперпролактинемии, например галакторею (в 20% случаев), нарушения менструальной функции (45%) .

При подтверждении стойкой гиперпролактинемии необходимо проведение нейровизуализации. Методом выбора является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением. Применение контрастного усиления при микроаденомах гипофиза обусловлено их лучшей визуализацией в структуре контрастированного гипофиза, при макроаденомах — необходимостью определения степени их инвазии в кавернозные синусы и рядом лежащие структуры головного мозга. При больших и гигантских пролактиномах с инфраселлярным распространением необходимо проведение мультиспиральной рентгеновской компьютерной томографии для исключения деструкции костей основания черепа и риска развития назоликвореи. При выявлении макроаденомы необходимо проведение нейроофтальмологического обследования, включающего периметрию на цвета и оценку функции глазодвигательных нервов.

Лечение

В настоящее время основным методом терапии пролактином является медикаментозный, при неэффективности которого применяется хирургическое или лучевое лечение либо комбинация нескольких методов.

Главные цели, которые ставятся в процессе консервативного лечения пролактином, это: контроль уровня ПРЛ и связанных с ним эндокринно-обменных нарушений; контроль размеров опухоли с целью восстановления дефектов полей зрения и функции черепно-мозговых нервов; сохранение или улучшение остаточной функции гипофиза; предотвращение вероятности рецидива и прогрессирования болезни.

При микропролактиномах коррекция эндокринно-обменных нарушений имеет большее клиническое значение, чем контроль над размером опухоли, поскольку микроаденомы связаны с низким риском продолженного роста. Макропролактиномы, напротив, представляют опасность в плане развития и прогрессирования неврологических осложнений, поэтому предотвращение дальнейшего роста опухоли или сокращение ее размеров становится более важной задачей по сравнению с лечением гипогонадизма.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены две группы АДР — препараты бромокриптина и каберголина. Бромокриптин помимо дофаминовых рецепторов 1-го и 2-го типа способен связываться с альфа-1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами центральной нервной системы и периферических тканей, что объясняет высокую частоту побочных эффектов, возникающих на фоне приема препарата. Каберголин является синтетическим производным эрголина и по своей химической структуре близок к бромокриптину. В отличие от бромокриптина, он обладает способностью к избирательному взаимодействию с дофаминовыми рецепторами 2-го типа на лактотрофах, что обуславливает его высокую эффективность в отношении нормализации уровня ПРЛ и контроля размеров аденомы при низкой частоте нежелательных побочных явлений .

При выявлении феномена макропролактинемии дозировка АДР должна рассчитываться по уровню мономерного ПРЛ. В период подбора оптимальной дозы препарата уровень ПРЛ должен измеряться ежемесячно, после достижения нормопролактинемии — 1 раз в 3–6 месяцев. Оптимальной считается доза препарата позволяющая, наряду с контролем размеров опухоли и уровня ПРЛ, ликвидировать клинические проявления гипогонадизма .

У большинства пациентов, получающих медикаментозную терапию в общепринятых дозах, достигается нормализация уровня ПРЛ и сокращение размеров аденомы. Для оценки степени ремиссии заболевания возможна плановая отмена АДР сроком на 1–2 месяца 1 раз в 2 года под контролем уровня ПРЛ и клинической симптоматики. В большинстве случаев медикаментозная терапия пролактином назначается на длительный срок до 2 и более лет.

Важной клинической проблемой лечения пролактином является резистентность к АДР, которая может быть связана со снижением аффинности и количества D2-рецепторов в аденоме. Резистентность к АДР включает в себя отсутствие нормализации уровня ПРЛ и невозможность достижения 50% уменьшения размеров опухоли на фоне приема максимально допустимых доз препаратов . Дискордантный ответ на лечение в виде уменьшения размеров аденомы без снижения уровня ПРЛ или в виде нормализации концентрации гормона без положительной динамики размеров опухоли расценивается как частичная резистентность к АДР. Сохранение клинических проявлений гипогонадизма на фоне нормализации уровня ПРЛ также является проявлением частичной резистентности к терапии. Возможно формирование поздней резистентности к АДР через несколько лет их эффективного приема, которое требует исключения малигнизации аденомы .

Тактика ведения пациентов с резистентностью к медикаментозной терапии включает увеличение дозы АДР, либо назначение альтернативного АДР, либо выбор другого метода лечения (хирургического или лучевого). Резистентность к бромокриптину наблюдается в 24% случаев, к каберголину — в 11%. В 80–85% случаев пролактиномы, резистентные к бромокриптину, являются чувствительными к каберголину, что объясняется более высокой аффинностью каберголина к сайтам связывания дофамина и более медленной элиминацией препарата из гипофиза. Однако пролактиномы, резистентные к бромокриптину, требуют назначения более высоких доз каберголина. Большинство пациентов быстро реагируют на повышение дозы препарата, у 5% — наблюдается постепенное снижение уровня ПРЛ в ответ на каждое повышение дозы. Больные, нуждающиеся в назначении высоких доз АДР на продолжительный период времени, имеют риск поражения клапанов сердца, что требует проведения эхокардиографии в динамике .

Показаниями для хирургического лечения пролактином служат: апоплексия гипофиза с тяжелой степенью выраженности зрительных нарушений; отсутствие эффекта от медикаментозной терапии; абсолютная непереносимость АДР; продолжающийся рост опухоли во время беременности, резистентный к возобновлению приема АДР . Методом выбора является транссфеноидальная хирургия, краниотомия используется в редких случаях, когда удаление опухоли другим доступом не представляется возможным.

Лучевая терапия рассматривается как дополнительный метод при неэффективности или невозможности использования других способов лечения. В настоящее время применяется радиохирургия, преимуществом которой является возможность высокоточного, мощного облучения с минимальной вероятностью повреждения лежащих рядом структур головного мозга. Проведение радиохирургии допустимо при размерах аденомы от 4 до 18–22 мм с минимальным расстоянием до перекреста зрительных нервов от 2–3 мм. До достижения эффекта от радиохирургии (до 1–2 лет) показано продолжение приема АДР. Оценка эффективности радиохирургии может быть затруднена в случае развития персистирующей гиперпролактинемии как следствия лучевого воздействия .

Литература

Ф. А. Насыбуллина
Г. Р. Вагапова, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АН РТ

ГБОУ ДПО КГМА МЗ РФ, Казань

Контактная информация об авторах для переписки: g.r.vagapova@gmail.com