Современные гипотезы старения

Существуют более 300 различных гипотез.

Теория соматических мутаций

С возрастом происходит накопление мутаций

Теория катастрофы ошибок = теория ошибок в синтезе белка

Ошибки в белоксинтезирующей системе клеток сами по себе достаточны для возникновения эффектов старения)

Существование гена старения

Гипотеза была высказана в СССР в Киевском НИИ геронтологии в 70х годах 20 века.

Энергетическая. Автор – Рубнер- 1908 год. Каждый вид имеет определенный энергетический фон, распространив который организм стареет и умирает.

Гормональная теория. Причина старения – снижение синтеза половых гормонов.

Интоксикационная. Автор – Мечников. Самоотравление организма, в основном вызванное гниением в толстом кишечнике.

Перенапряжение ЦНС. Автор – Павлов. Нервные потрясения и стрессы приводят к старению

Соединительнотканная теория. Автор – Богомолец. В результате нарушения межтканевых взаимодействий наступает старение.

Генетические теории старения – наиболее молодые. Первично возникающие изменения генетического аппарата клеток приводят к повышению количества мутаций, падению скорости синтеза ДНК и старению.

Программная теория. Основана на том, что в организме функционируют особые часы. Которые запускают механизмы возрастных изменений.

Теория Хейфлига – 1965 год. Количество митозов ограничено. Клетки организма – 50 – 60 потомки зиготы. Более 50 – 60 раз клетки не делятся. Рассматривал эту теорию на фибробластах.

Проблема долголетия. Понятие о геронтологии и гериатрии

Геронтология – наука о старости, изучающая основные закономерности старения на всех уровнях организации от молекулярного до организменного.

Г. – это не реанимация, не продление жизни любой ценой, в любом состоянии.

Задача геронтологии – качественное и количественное продление жизни человека.

Гериатрия – наука, изучающая особенности развития, течения, предупреждения заболеваний у людей преклонного возраста.

При старении нарушается синтез белков => снижение функциональной активности органов, в состав которых они входят.

Геном претерпевает многочисленные изменения, вызываемые повреждающими факторами.

С возрастом интенсивность спонтанных повреждений ДНК увеличивается, а эффективность процессов репарации уменьшается.

Существенные изменения обнаруживаются и в структуре мембран. Уменьшается размер ядра => оно не может обслуживать всю цитоплазму => происходят компенсаторные процессы: число ядер увеличивается, клетки полиплоидны.

«Искусство продлить жизнь – это искусство не сократить её».

Среднюю продолжительность жизни на Земле определяют факторы:

1. Развитие производительных сил

2. Условия жизни людей

3. Войны

4. Инфекционные и другие болезни

Биологический закон – средняя продолжительность жизни самцов меньше, чем самок.

Механизм старения универсален. Признаки старения у всех млекопитающих сходны — изменение гормонального статуса, стирание зубов, поседение и облысение, накопление межклеточного коллагена и др. В процессе старения важную роль играет не только генетический механизм, но и его взаимодействие с вредными факторами внешней среды. По данным А. И. Потапенко и А. П. Акифьева (1999), ионизирующее излучение укорачивает продолжительность жизни, а антиоксиданты — увеличивают. Первопричины процесса старения выявляются на разных уровнях, включая макромолекулярный, надмолекулярный, органельный, тканевой, органный, уровень старения физиологических систем.

Роль генетических факторов в старении. Существует группа наследственных заболеваний (прогерий), для которых ускоренное старение само по себе является основным нозологическим признаком; их частота обычно не превышает 1 случай на 10 миллионов населения. Выделяют 2 основные формы наследственных прогерий: прогерию детей (синдром Хатчинсона-Гилфорда) и прогерию взрослых (синдром Вернера). По материалам В. М. Михельсона (1996) и И. М. Спивака с соавт. (1999), оба синдрома проявляются ускоренным развитием обычных признаков естественного старения. Однако в 1-м случае они начинают развиваться с рождения, и больные редко доживают до 20 лет; во 2-м случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания, и продолжительность жизни может достигать 30 — 40 лет. Больные рано начинают выглядеть старообразно, резко седеют и теряют волосы, имеют кожные изменения, ранние морщины, «старческий» голос — все это позволяет говорить об ускоренном старении.

Существование наследственных болезней преждевременного старения — прогерий — подтолкнуло ученых к поиску гена, ответственного за процессы старения. В экспериментах O.Sugawara и соавт. (1990) показано, что клеточное старение — результат генетической программы, с помощью которой специфические гены ограничивают клеточную пролиферацию. Повреждения ядерной и митохондриальной ДНК соматических клеток (метилирование, точечные мутации) накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях является основным фактором, определяющим развитие возрастной патологии, включая рак. O.Toussaint, J.Remacle (1994) предложили концепцию критического порога накопления ошибок (теория «disposable soma»), принимающую во внимание защитную роль систем репарации.

Эффективность репаративных систем ДНК не снижается с возрастом. По данным В. Н. Анисимова (1993), при старении репарационные системы ДНК становятся более подверженными ошибкам, приводящим к усилению индукции мутаций. Ген белка р53 также чрезвычайно важен как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухоли. Злокачественная трансформация возникает вследствие накопления 5 — 6 и более соматических мутаций в одном и том же клеточном клоне. Для аккумуляции критического количества генетических повреждений в онкогенах необходимо время, поэтому злокачественные заболевания характерны преимущественно для второй половины жизни человека. По-видимому, декомпенсация стареющего организма, выражающаяся в иммунологических и гормонально-метаболических нарушениях, является вспомогательным фактором, способствующим пролиферации трансформированных клонов.

Не забыта до сих пор одна из первых генетических гипотез о механизме старения — гипотеза о плейотропности действия генов. В ее основе лежит предположение о том, что действие некоторых генов имеет противоречивые последствия: будучи полезными в начале жизни, эти гены со временем становятся смертельно опасными для их обладателя. Естественный отбор закрепляет эти гены благодаря их полезному действию или необходимости для молодых особей.

«Предел Хейфлика», теория маргинотомии, теломеры и теломераза. L.Hayflick и P.S.Moorhead (1961) доказали, что даже в идеальных условиях культивирования фибробласты эмбриона человека способны делиться только ограниченное число раз (50 ±10), после чего их способность к пролиферации исчерпывается, причем в таком состоянии они способны находиться длительное время. Данное свойство, названное клеточным старением («лимит Хейфлика»), наследуется генетически и не зависит от условий культивирования клеток. А. М. Оловников предложил теорию маргинотомии. В соматических клетках при каждой репликации из-за особенностей работы ферментов репликации (ДНК-полимеразы) недореплицируются концы хромосом — теломеры. Так, в результате постоянного укорочения хромосом при каждом митозе недорепликация захватывает области генома, существенные для выживания клеток, что и приводит к гибели клеток и старению организмов.В 1985 г. была открыта теломераза. Установлено, что репрессия теломеразы определяет клеточное старение в культуре («лимит Хейфлика») и клетки больных синдромом преждевременного старения имеют укороченные теломеры (Егоров Е. Е., 1997; Hayflick L., 1998). При введении теломеразы в клетки фибробластов человека, которые в норме делятся лишь 75 — 80 раз, данные клетки способны делиться 280 раз без каких-либо признаков старения и патологии. Не вызывает сомнения, что многие делящиеся в организме клетки, в том числе фибробласты человека, не успевают за человеческую жизнь полностью исчерпать «лимит Хейфлика». В связи с этим А. М. Оловников (1999) считает «лимит Хейфлика», при всей его абсолютной достоверности, лабораторным феноменом. Основное свойство теломеразы — контроль клеточного деления, а для возникновения опухолевого роста необходимы дополнительные мутации и факторы.

При старении происходит не качественное, а количественное изменение различных признаков, число которых огромно. Согласно фонтанной теории ионной модуляции экспрессии генов, их продуктивность меняется в зависимости от поступления ионов из перинуклеарной цистерны внутрь ядра через предполагаемые фонтанные РНК — (фРНК)-зависимые ионные (кальциевые и цинковые) каналы внутренней ядерной мембраны. Когда теломеры становятся в стареющих клетках слишком короткими, фРНК-зависимые ионные каналы могут стать недоступными для субтеломерных генов. Это может количественно менять продуктивность соответствующих генов и служить фактором клеточного старения (Оловников А. М., 1999).

Апоптоз и продолжительность жизни. Апоптоз — программированная клеточная гибель (ПКГ). Для организма в целом «безопаснее» иметь механизмы элиминации генетически поврежденных клеток, чем риск возникновения очагов неконтролируемого автономного роста. В многоклеточном организме апоптоз выступает как неотъемлемая компонента механизмов поддержания клеточного гомеостаза, тесно связанная с митозом.Выбор конкретной «стратегии» организма — репарации ДНК, блокады пролиферации или апоптоза, зависит во многом от типа клеток, их локализации, микроокружения, характера повреждающего фактора и степени повреждения. В любом случае эффективный ответ на Повреждение ДНК является ключевым звеном для выживания многоклеточного организма (Kroemer G., 1997; Evan G., Littlewood Т., 1998). Однако между рассматриваемыми явлениями имеются и существенные различия: если при апоптозе в течение нескольких часов происходят гибель и дезинтеграция клеток, то при старении, несмотря на остановку деления, клетки длительно сохраняют свою жизнеспособность. Еще одно отличие между двумя состояниями заключается в том, что индуцирование апоптоза внешними сигналами происходит вне зависимости от возраста клеток, в то время как темпы реализации программы старения целиком определяются числом предшествующих удвоений клеточной популяции. Принципиальное значение имеет тот факт, что клетки при старении не только прекращают деление, но одновременно приобретают устойчивость к индукторам апоптоза. Общеизвестно, что основным механизмом гибели клеток под влиянием химиотерапевтических агентов является апоптоз. Инициация апоптоза в ответ на генотоксические повреждения происходит при участии продукта гена р53. Поэтому мутации гена р53 сопряжены с повышенной резистентностью к химиопрепаратам и радиации. Апоптоз выступает в качестве одного из механизмов, защищающих организм от клеток, несущих генетические повреждения, предрасполагающие к злокачественной трансформации .В коже пожилых людей имеется большое количество стареющих фибробластов (Dimri G.P. и соавт., 1995). Кроме того, кожа пожилых высоко чувствительна к канцерогенному действию ультрафиолета, а также у нее снижена способность к заживлению ран. Накопление в тканях с возрастом резистентных к апоптозу стареющих клеток, возможно, приводит к аккумуляции множественных повреждений, а впоследствии — к неоплазии, нейродегенеративным процессам или вторичной смерти, например, вследствие инфаркта миокарда.

Таким образом, анализ взаимосвязи апоптоза и старения показывает, что одним из проявлений процесса старения является поломка механизма регуляции апоптоза. Данное нарушение лежит в основе клеточного старения и находит свое отражение в виде нарушения клеточного гомеостаза при «нормальном» старении и при формировании возрастной патологии.

Свободнорадикальная теория старения одна из плодотворно развивающихся в последние годы фундаментальных теорий; она выдвинута практически одновременно D.Harman (1956) и Н. М. Эмануэлем (1958). Суть теории: старение обусловлено повреждением макромолекул клеток под действием собственных свободных радикалов (СР), которые в норме образуются в качестве побочных продуктов метаболизма в каждой клетке.Согласно этой теории, продуцируемые в митохондриях клеток молекулы СР вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков, а также участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированиюДНК, влияют на внутриклеточный уровень кальция и т.д. Подсчитано, что за 70 лет организм человека производит около 1 т радикалов кислорода, хотя только 2 — 5% вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы (Анисимов В. Н., 1997; Пескин А. В., 1997; Papa S., Skulachev V.P., 1997). Подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успеют повредить те или иные компоненты клетки. Так, по данным Л. К. Обуховой (1999), из 1 млн. образующихся супероксидных радикалов от ферментной защиты ускользает не более 4. Если бы не существовало механизмов инактивации СР, то они вызывали бы быстрое разрушение биологических структур.К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты (АОЗ) организма относятся некоторые ферменты и витамины: каталаза (катализирующая разложение Н2 О2 до воды и кислорода), глутатионпероксидаза (делающая то же самое, но с использованием восстановленного глутатиона GSH в качестве второго субстрата), β-каротин, витамин Е-α-токоферол (предположительно, перехватывающий перекисные радикалы RO2 ), витамин С, или аскорбиновая кислота (предположительно для реактивации витамина Е), мочевая кислота, мелатонин, хелатные агенты и фермент супероксиддисмутаза (СОД) — катализирующий дисмутацию O2 в водорода пероксид (Н2 О2 ), защищающий субклеточные структуры от этих радикалов — Си, Zn-СОД (СОД1 ) в цитозоле, Mn-СОД (СОД2 ) — в митохондриях и Fe-СОД — в аэробных бактериях (Гуськова Р. А., 1980; Кольтовер В. К., 1988).

Для тканей старых животных, в особенности — сердца и скелетных мышц, характерна гипоксия (Гродзинский Д. М. и соавт., 1987). Возможно, в клетках тканей старых животных действительно есть относительно много «плохих» митохондрий, которые служат интенсивными генераторами радикалов кислорода in situ. По данным В. К. Кольтовера (1988, 1998), в результате кратковременной аноксии/ишемии возрастает способность семихиноновых радикалов коэнзима Q к автоокислению кислородом. Можно предположить, что непосредственной причиной снижения надежности работы электрон-транспортных цепей (ЭТЦ) в поврежденных митохондриях служит рост флуктуационной подвижности мембранных белков, с которыми связаны молекулы коэнзима Q.По-видимому снижение активности СОД и других компонентов АОЗ в преклонном возрасте отражает возрастное снижение интенсивности окислительного метаболизма (Гродзинский Д. М. и соавт., 1987; Кольтовер В. К., 1998; Gomi F. и соавт., 1995). Если же старение сопровождается какой-либо патологией, то активность СОД и других компонентов АОЗ не снижается или даже несколько повышается с возрастом (Dehaan J.В. и соавт., 1995). Такие возрастные особенности могут отражать интенсификацию свободнорадикальных процессов в соответствующих органах и тканях. Кроме того, на АОЗ, как и на другие ферментные системы организма, влияет работа эндокринной системы (Кольтовер В. К., 1998; Bolzan A.D. и соавт., 1995).Один из механизмов антиоксидантного действия может быть опосредован окисью азота (NO) и гормональной регуляцией редокс-гомеостаза (кортикотропином, кортикостероидами, тиреотропином и трийодтиронином) (Кольтовер В. К., 1998).Антиоксидантом является и мелатонин, который эффективно обезвреживает не только наиболее токсичный радикал кислорода — гидроксильный радикал, но и нейтрализует окись азота, анион пероксинитрита, синглетный кислород и, частично, пероксильный радикал. Наряду с непосредственной способностью связывать свободные радикалы мелатонин также может стимулировать активность некоторых антиокислительных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа. Уровень мелатонина уменьшается с возрастом .Однако убыль природных антиоксидантов может быть восполнена применением их синтетических аналогов (структурный аналог витамина В6 или хлоргидрат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин), которые в функциональном отношении близки к природным (Дюмаев К. Н. и соавт., 1995).Ограничение калорийности пищи. M.Djawdan и соавт. (1996) указывают, что количественные соотношения между плодовитостью и продолжительностью жизни, предсказанные теоретически, не совпадают с полученными в эксперименте. Ресурсы, одновременно необходимые для размножения и увеличения продолжительности жизни, содержатся в питательной среде, и только при их недостатке увеличение плодовитости снижает продолжительность жизни.Один из способов предупреждения старения — снижение калорийности пищи. Возможным механизмом влияния такой диеты является снижение концентрации глюкозы в крови и уменьшение неэнзиматического присоединения глюкозы к долгоживущим белкам, их окислительное повреждение, обусловленное свободными радикалами. Нуклеотиды и ДНК также подвергаются неэнзиматическому гликозилированию, что приводит к мутациям из-за прямого повреждения ДНК и инактивации систем репарации ошибок рекомбинации, это также вызывает повышенную ломкость хромосом (Masoro E.J. и соавт., 1989). Например, в коллагене, содержащем большое количество глюкозы, было обнаружено увеличение количества связей у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Увеличение связей в коллагене снижает его эластичность, что на молекулярном уровне может быть причиной утолщения базальной мембраны и влиять на продолжительность жизни (Sell D.R. и соавт., 1996).Установлено, что именно общее снижение потребления калорий, а не какого-либо ингредиента пищи определяет геропротекторный эффект. Голодания (Weindruch R., Walford R., 1988). Гипокалорийная диета стимулирует апоптоз, который элиминирует пренеопластические клетки в тканях организма, замедляет накопление в них мутаций, а также развитие возрастной патологии, включая возникновение новообразований (Muskhelishvili L. и соавт., 1996).Предполагается, что в механизмах увеличения продолжительности жизни при ограничении калорийности питания основную роль играют такие факторы, как замедление роста, уменьшение содержания жира в теле, снижение нейроэндокринных и иммунологических возрастных сдвигов, увеличение репарации ДНК, изменение скорости биосинтеза белков и экспрессии генов, снижение температуры тела и темпов основного обмена, ослабление окислительного стресса. Важнейший эффект ограниченного по калорийности питания — уменьшение интенсивности свободнорадикальных процессов (Weindruch R., Walford R., 1988).Термодинамическая теория старения. Согласно этой теории, в онтогенезе эволюционные процессы на любом иерархическом уровне протекают в направлении наибольшей «термодинамической востребованности», что соответствует принципу наименьшего принуждения (Гладышев Г. П., 1999). Эта тенденция является причиной изменения надмолекулярного и химического состава, а также морфологической структуры тканей при старении. Термодинамическая теория старения позволяет сформулировать принципы создания диет и ряда лекарственных препаратов, замедляющих процесс старения, способствующих профилактике и лечению ряда патологий, в том числе «болезней пожилого возраста» (Гладышев Г. П., Курнакова Н. В., 1998). Омолаживание конкретного организма (органа, функциональной системы или какой-либо локальной зоны биоткани) возможно (на фоне постоянных генетических характеристик данного организма) только за счет изменений условий (параметров) среды его обитания. Омолаживание разных тканей при изменении природы и типа пищи, медицинских и косметических средств наблюдается через различное время. Так, существенное омолаживание жировых компонентов биотканей (липидных структур) может проявиться уже спустя 1 — 2 мес после начала изменения природы используемых в пище жиров. Заметное омолаживание коллагеновой ткани должно наблюдаться только через несколько месяцев после введения в диету белков,содержащих повышенное количество коллагена молодых животных. Многие сравнительно низкомолекулярные вещества (гормоны, другие метаболиты, лекарства, косметические средства) могут проявлять омолаживающий эффект сравнительно быстро. Если изменить режим питания, увеличивая в диете количество непредельных жирных кислот, то липосодержащие надмолекулярные структуры (ткани) могут омолаживаться. Вытеснение высокоплавких жирных кислот и жиров низкоплавкими омолаживает биоткани. Все это происходит в соответствии с законами термодинамики (Гладышев Г. П., 1999). Есть основание полагать, что омолаживание липидных, белковых и других структур биомассы должно способствовать омолаживанию хроматина и ДНК. Возможно вмешательство в структуру генов с помощью таких соединений, концентрации которых высоки в тканях молодых организмов и эмбрионов (Гладышев Г. П., Курнакова Н. В., 1998).

Колебания параметров среды обитания «омолаживают» или «старят» биоткани организма (меняя их морфологическую структуру) в пределах адаптивной зоны (адаптивных возможностей) и являются проявлением, по теории Г. П. Гладышева и соавт. (1998), термодинамической «силы» окружающей среды в онтогенезе организма. Особую роль при этом играют величина рН, ионная сила, температура среды, окружающей комплексы ДНК с гистонами, негистонными белками и другими компонентами. Следовательно, возможно «мягкое» омолаживающее вмешательство в супрамолекулярные (надмолекулярные) структуры ДНК (РНК) путем введения в ядра и другие клеточные элементы химических агентов. Подобное направленное воздействие может способствовать сохранению структуры генов, а также влиять на процессы их адаптационного приспособления к изменению условий окружающей среды (Гладышев Г. П., 1999).Если пациент питается биомассой из простейших растений и животных (водоросли, моллюски, хрящевые рыбы, земноводные и др.), причем использует биомассу молодых особей, он в максимально возможной степени обогащает свои биоткани «молодым химическим веществом» — «строительным материалом», соответствующим химическому составу молодого организма. Кроме того, среда обитания организмов, чья биомасса используется для приготовления пищи, играет существенную роль в продлении жизни. В рамках термодинамической теории легко объяснить хорошо известные факты значительного продления жизни животных при использовании малокалорийных диет или применении лекарственных средств и препаратов, замедляющих процессы усвоения пищи.Исходя из физико-химической основы легко понять причины положительного влияния продуктов моря и высокогорья на здоровье и продолжительность жизни человека. Становится понятным влияние ряда гормонов и других физиологически важных компонентов на процессы старения (Гладышев Г. П., 1999).Иммунологическая теория старения. Возникающие с возрастом патологические процессы связаны с дефектами иммунной системы, а следовательно, старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. иммунных клеток в старом организме и увеличивать продолжительность жизни животных (Морозов В. Г. и соавт., 1996; Miller W.R., 1991).

Элевационная теория старения. Старение организма — системный процесс, базирующийся на взаимодействии стареющих клеточных звеньев организма, каждая из которых может отличаться по темпам и признакам старения. Старение организма человека и животных в значительной степени связано со старением нейроэндокринных функций головного мозга. Процесс концевого недокопирования ДНК не может быть привлечен для истолкования процесов старения неделящихся нейроэндокринных клеток мозга (Словников А. М., 1999).К одной из самых ярких и глубоко разработанных концепций в геронтологии по праву следует отнести элевационную теорию старения и формирования возрастной патологии у высших организмов, которая придает ключевое значение в этих процессах возрастному повышению порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам (Дильман В. М., 1968; 1981). В. М. Дильман еще в начале 50-х годов выдвинул теорию о возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. Именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, обеспечивающей тонический уровень глюкокортикоидных гормонов в крови, их циркадный ритм и повышение секреции при стрессе, и, как следствие, развитию состояния, обозначенному как «гиперадаптоз». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостаза, регулирующего апетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В. М. Дильман пришел к убеждению, что старение не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития, и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе.Между 25 и 45 годами у человека происходит 5-кратное увеличение экскреции гонадотропинов из-за постепенного повышения порога чувствительности гипоталамуса к торможению периферическими гормонами.Определенные возрастные периоды и состояния, в частности, менопауза и процесс старения, связаны с изменением уровня эстрогенов в крови. К числу периферических тканей, которые характеризуются повышением активности ароматазы (эстрогенсинтетазы) по мере старения, относятся мышечная и жировая .По мере старения может ослабевать влияние эпидермального фактора роста или других эндогенных ингибиторов ароматазы (Mendelson C.R., Simpson E.R., 1987; Simpson E.R. и соавт., 1994) или усиливаться эффект некоторых стимуляторов активности фермента (глюкокортикоиды, ИЛ-6), причем не исключено, — иногда в силу тех изменений, которые носят не локальный, а системный характер (Reed M.J. и соавт., 1995; Zhao Y. и соавт., 1995), что определяет вовлечение подобных факторов в формирование ряда заболеваний у человека.Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминооксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода (Anisimov V.N., 1998; Oilman V.N., Anisimov V.N., 1980).Роль эпифиза в механизмах старения. Смена дня и ночи, света и темноты (С/Т) особенно важна для живой природы. Ведущими морфологическими образованиями, ответственными за синхронизацию циркадных ритмов с внешним ритмом С/Т, являются супрахиазматические ядра гипоталамуса и эпифиз (Губин Г. Д. и соавт. 1998). Глубоким изучением эпифиза занимался В. Н. Анисимов и соавт. (1998). Эпифиз — нейроэндокринный орган, находящийся в тесной связи с гипоталамусом и периферическими эндокринными железами. Получая поступающую по нервным путям от сетчатки глаза информацию об освещенности в окружающей среде, он играет важную роль в регуляции биологических ритмов организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина. Поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы и вызывает соответствующую перестройку преимущественных путей метаболизма по ночному типу (пластические, строительные процессы), а минимальный — в утренние и днем. Наибольшая концентрация мелатонина создается внутри ядер клеток (Reiter R.J. и соавт., 1996). Суточная ритмичность самого мелатонина поистине уникальна. Он определяется в чрезвычайно низкой концентрации в светлый промежуток времени, а его концентрация в физиологических жидкостях в темную фазу суток возрастает в 2,5 — 10 раз (Ixrchl А. и соавт., 1995). При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции (Reiter R.J., 1995).Изменение длительности светового дня существенно модифицирует функции организма, в частности, репродуктивную и иммунную, развитие возрастной патологии и, в конечном счете, может сказываться на продолжительности жизни (Анисимов В. Н., 1996; 1998). Весьма перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии у человека (Морозов В. Г. и соавт., 1996; Хавинсон В. Х. и соавт., 1999).Механизмы геропротекторного действия мелатонина и эпиталамина полностью не известны. Существенную роль может играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме (Yu H.-S., Reiter R.J., 1993). Как мелатонин, так и эпиталамин стимулирует клетки иммунной системы и замедляет старение иммунной системы организма. Они нормализуют ряд возрастных нарушений жироуглеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных . Важнейшим свойством этих препаратов является их способность предупреждать развитие как спонтанных, так и индуцируемых различными химическими канцерогенами и ионизирующей радиацией новообразований (Анисимов В. Н., 1998; Анисимов В. Н. и соавт., 1999; Хавинсон В. Х. и соавт., 1999; Reiter R.J., 1995).В настоящее время рассматриваются 3 возможных направления поддержания циркадианной системы у стареющего организма (Губин Г. Д. и соавт., 1998.1. Применение экзогенного синтетического мелатонина либо эпиталамина, назначаемого строго в начале темной фазы суток. Мелатонин проявляет снотворное действие и способен частично восстанавливать нарушеный ритм сон — бодрствование.2. Использование яркого дневного освещения в течение периода бодрствования. Свет служит одним из важнейших синхронизаторов циркадианной системы и способствует увеличению амплитуд циркадианного ритма. Искусственное увеличение амплитуды свето-темнового цикла может благоприятно влиять на поддержание циркадианной системы стареющих организмов на должном уровне.3. Поддержание ритма жизни. Более устойчивая синхронизация биоритмов отмечается у старых организмов, живущих в группах, нежели у отдельно живущих индивидов. Уход человека на пенсию зачастую способствует ускоренному старению. Особенно важно достижение полноценного ночного сна.Возрастные изменения функции эпифиза, по данным Y.Touitou и соавт. (1981), обусловлены постепенным снижением содержания мелатонина при старении организма не в результате кальцификации эпифиза, как это предполагали ранее, а вследствие уменьшения адренергической иннервации и количества β-адренергических рецепторов на поверхности пинеалоцитов. При этом уменьшается и общее число, и метаболическая активность пинеалоцитов. Показано, что сезонное снижение уровня мелатонина в крови, наступающее у молодых мужчин в январе, у пожилых отмечается уже в октябре.Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке . Замечено, что при увеличении продолжительности жизни животных, содержащихся на ограниченной по калорийности диете, имеет место отчетливое замедление возрастных изменений функции эпифиза. Полагают, что это связано с угнетением свободнорадикальных процессов в организме.Видовая продолжительность жизни прямо коррелирует с активностью супероксиддисмутазы, содержанием β-каротина, α-токоферола и мочевой кислоты в сыворотке крови.В. Н. Анисимов и соавт. (1997, 1999) установили, что мелатонин является одним из самых активных эндогенных антиоксидантов. Пептиды эпифиза активируют СОД. Мелатонин также способен угнетать образование в организме агрессивных метаболитов канцерогенов, т.е. веществ, вызывающих рак, и их мутагенную активность. Мелатонин и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма, замедляют старение иммунной системы, нормализуют ряд возрастных нарушений жироуглеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных, увеличивают способность животных к обучению.

Частично по материалам http://library.by

Почему мы стареем (современные теории старения)

Еще в XIX в. немецкий биолог Август Вейсман высказал гипотезу о наличии некого механизма старения у животных, за что был осмеян коллегами. Тем не менее в науке постепенно накапливались факты, скорее подтверждающие эту теорию Вейсмана.

Исследования теорий старения должны стать одним из направлений национальной программы увеличения продолжительности жизни населения России. Поэтому так важно добиться государственного финансирования этих исследований.

Теории старения объясняют причины и механизмы старения. Механизмы старения проявляются в сотнях типах изменений на всех уровнях — от молекулярного до физиологического. Старение — это комплекс процессов, каждый из которых снижает сопротивляемость организма. В совокупности эти процессы могут усиливать влияние друг друга на человеческий организм.

Единой теории старения сегодня не существует

Ученые-геронтологи сходятся в том, что старение обусловлено многими причинами. Большинство современных теорий старения базируются на изучении отдельных процессов, происходящих при старении организма.

Свободно-радикальная теория старения

Она практически одновременно была выдвинута Дэнхеном Харманом в 1956 году и Николаем Эмануэлем в 1958 году. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, возрастной иммунодепрессии, дисфункции мозга, катаракты, рака и некоторых других).
В ходе жизнедеятельности каждой клетки через неё проходит огромное количество кислорода. Он используется для клеточного дыхания, дающего клетке энергию. Но небольшая доля кислорода при этом уходит в паразитные соединения, обладающие огромной реакционной способностью. Их называют АФК — активные формы кислорода (хотя в их составе бывает и не только кислород). Примерами таких веществ могут служить всем хорошо известные перекись водорода и озон. Эти два вещества, однако, относительно малоактивны и могут существовать долго. Другие же АФК несравненно агрессивней. В организме они живут лишь тысячные доли секунды. А потом вступают в реакцию с другими молекулами, повреждая их. Они атакуют белки, липиды клеточных мембран, ДНК…
В результате атак со стороны АФК повреждаются митохондрии. Накопление этих повреждений и является сутью старения.
Митохондрии — своеобразные энергетические станции внутри клетки. Они обеспечивают процесс клеточного дыхания, в результате которого выделяется энергия.
Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около тонны радикалов кислорода. И только 2-5% вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. Подавляющее большинство из них нейтрализуется ферментами еще до того, как успеют повредить те или иные компоненты клетки. На сегодня уже доказано, что здоровый организм обладает собственной мощнейшей системой антиоксидантной защиты. Однако если эта система повреждена, как у престарелых людей, не может быть сомнения, что АФК играют заметную роль в процессе старения.
Современная фармакология уже разработала антиоксиданты — препараты, которые защищают организм от действия свободных радикалов.

Теория <перекрестных сшивок>

Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь — всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью <сшивать> молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков — потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких.
В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.

Теория апоптоза

Один из крупнейших современных биохимиков, академик Владимир Скулачев выдвинул свою гипотезу старения, обновив теорию Августа Вейсмана о запрограммированной смерти.
Скулачев считает, что старение — это нестолько накопление поломок в организме, ведущих к смерти, сколько запускаемая программа апоптоза (самоубийства клеток), которую в принципе можно отменить.
По мнению академика, клетки <уходят в апоптоз> по многим причинам. Одна из основных — появление <бездомных> клеток. Клетки в организме <привязаны> к определенному органу и существуют только в соответствующем биохимическом окружении. И если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в <чужой> орган или ткань, то она быстро <кончает жизнь самоубийством>. Или другой пример — развитие человеческого эмбриона. На определенной стадии у него появляется хвост, который потом исчезает. Клетки хвоста тоже <уходят в апоптоз>.
Апоптирующая клетка отмирает очень аккуратно: она как бы сама себя разбирает на части, которые соседние клетки впоследствии используют в качестве строительного материала. Этим апоптоз отличается от травматической гибели клеток — некроза, когда разрывается клеточная мембрана и содержимое клетки выплескивается наружу.

Последовательность структурных изменений при апоптозе (справа) и некрозе (слева):

1 — нормальная клетка;
2 — начало апоптоза;
3 — фрагментация апоптотической клетки;
4 — процесс активного захватывания апоптотических телец окружающими клетками;

5 — гибель внутриклеточных структур при некрозе;
6 — разрушение клеточной мембраны.

По мнению академика Скулачева, апоптоз нужен организму еще и для <дезинфекции>. Клетка, зараженная вирусом, тоже получает биохимический сигнал о самоуничтожении.
Скулачев называет это <самурайским законом> биологии — лучше умереть, чем ошибиться. А на научном языке <самурайский закон> формулируется следующим образом: во всех живых системах, начиная с внутриклеточных органелл до организма, существует система самоликвидации.

Теломерная теория старения

В 1961 году Леонард Хейфлик обнаружил замечательный эффект. Он экспериментально установил, что соматические (телесные) клетки могут делиться только ограниченное число раз. Как будто в клетках существует своего рода молекулярный счетчик. Он фиксирует, сколько делений уже сделано. И не дает клетке делиться сверх определенного предела. Хейфлик установил, что фибробласты (основная клеточная форма соединительной ткани организма) клеток кожи делятся примерно 50 плюс-минус 10 раз, после чего останавливаются.
Пойдя еще дальше, он взял клеточные культуры, которые были заморожены после того, как клетки разделились 25 раз. Оттаяв, эти клетки продолжили делиться, пока не достигли предела в 50 делений, а затем все же погибли.
Почему это происходит? Российский ученый Алексей Оловников в 1971 году предположил, что ограниченное количество делений клетки связано с механизмом удвоения ДНК. Он устроен так, что концы линейных хромосом (теломеры) с каждым делением укорачиваются. Поэтому после некоторого количества делений (около 50) клетка больше делиться не может.
Было выяснено, что длина теломер (концевых участков) хромосом зависит от возраста человека. Чем старше человек, тем средняя длина теломер меньше. Таким образом, при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается, что служит <счетчиком> числа делений и, соответственно, продолжительности жизни.

Элевационная теория старения

Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.

_____________________________________________________________

Размещенный выше материал подготовлен на основе книги Михаила Батина <Лекарства от старости>, вышедшей в 2007 году.

Советую приобрести и почитать

Книга <Лекарства от старости> на Озон.ру

• Лекарства от старости
• Книга
• Михаил Батин
• Цена: 54.00 руб.
• Вес: 180 г
• Аннотация (развернуть)
• Эта книга — о дерзких мечтах, научном поиске и большой любви. Лучшие ученые в течение тысячелетий пытались понять причины старения человеческого организма. И лишь в 21 веке наука приблизилась к разгадке этой тайны, способной изменить будущее человечества.

  Научно-популярное издание для широкого круга читателей.

  Формат: 26,5 см x 29 см.

• Эта книга — о дерзких мечтах, научном поиске и большой любви. Лучшие ученые в течение тысячелетий пытались понять причины старения человеческого организма. И лишь в 21 веке наука приблизилась к разгадке этой тайны, способной изменить будущее человечества.

  Научно-популярное издание для широко…

Книгу можно скачать в формате PDF

• Книга Михаила Батина <Лекарства от старости> (5,28 Mb)__________________________________________________________________________________

Еще почитать о теориях старения

• Старые и новые теории старения
• Основные научные теории старения
• Элевационная теория старения
• Ещё одна теория старения
• Новая теория старения
• Причины старости: основные гипотезы
• Форум по теориям старения
• Мечты о бессмертии
• Генетическая гипотеза старения человека

• Авторы
• Файлы
• Литература

Мелихова Л.В. 1 Чентиева Л.А. 1 Лущик М.В. 1 1 Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко 257 KB 1. Журавлева Т.П. Основы гериатрии: учеб. пособие для студентов учреждений сред. проф. образования. М.: ФОРУМ: ИНФРА. М., 2003. 271 с. 2. Лобачев А.Н. Биогенез митохондрий при дифференциации и старении клеток. ВИНИТИ 19.09.85, №6756-В85 Деп., 1985, с. 28. 3. https://ru.m.wikipedia.org/wiki/Старение_человека 4. Руководство по геронтологии и гериатрии: Клиническая гериатрия / Под редакцией В.Н. Ярыгина, А.С. Мелентьева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 523 с.

Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.

Молекулярно-генетические теории. Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии. Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Теория свободных радикалов. Практически одновременно выдвинутая Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток. Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в том числе витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Старение – это ошибка. Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению. Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза. Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь. По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Теория бактериальной интоксикации организма. Оригинальную гипотезу выдвинул выдающийся русский биолог И.И. Мечников (1845-1916), который считал старение результатом интоксикации организма продуктами обмена бактерий, обитающих в кишечном тракте, и продуктами азотистого обмена веществ самого организма (мочевая кислота). Образуются ядовитые вещества, в том числе — скатол, индол, фенол (карболовая кислота), крезол, кадаверин (трупный яд), тирамин и другие токсины.

Теломерная теория Оловникова. Во многих клетках человека утрата способности их к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.

В настоящее время нет основной теории старения, они все занимают важное место в науке.

Библиографическая ссылка

Мелихова Л.В., Чентиева Л.А., Лущик М.В. ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ // Международный студенческий научный вестник. – 2016. – № 4-2.;
URL: http://www.eduherald.ru/ru/article/view?id=16084 (дата обращения: 29.10.2020).Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» (Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления) «Современные проблемы науки и образования» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.791 «Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074 «Современные наукоемкие технологии» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.909 «Успехи современного естествознания» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.736 «Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований» ИФ РИНЦ = 0.570 «Международный журнал экспериментального образования» ИФ РИНЦ = 0.431 «Научное Обозрение. Биологические Науки» ИФ РИНЦ = 0.303 «Научное Обозрение. Медицинские Науки» ИФ РИНЦ = 0.380 «Научное Обозрение. Экономические Науки» ИФ РИНЦ = 0.600 «Научное Обозрение. Педагогические Науки» ИФ РИНЦ = 0.308 «European journal of natural history» ИФ РИНЦ = 1.369 Издание научной и учебно-методической литературы ISBN РИНЦ DOI

Теории старения

Мысль о том, что старение может быть заложено с момента рождения, была высказана немецким ученым-дарвинистом Августом Вейсманом (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914). В своей знаменитой лекции, прочитанной в 1891 году, Вейcман выдвинул предположение, что смерть от старости возникла в ходе эволюции: <Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.

Подходы к классификации теорий старения

Теории, объясняющие старение организмов можно классифицировать различными способами.
Например, существует разделение на три группы: генетические теории, в которых генно-контролируемые запрограммированные <биологические часы>, такие как теломеры регулируют рост, зрелость и старость, нейроэндокринные теории и теории накопления повреждений. Вообще говоря, это разделение довольно условное, потому как все эти механизмы важны и взаимосвязаны.

Также выделяют 2 большие группы: стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения.
Можно классифицировать теории по уровню организации живой материи.
По мнению В.Н. Анисимова, руководителя Российского Геронтологического Общества, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman, 1956, 1998), теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998), теломерная теория А.М.Оловникова (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994) и теория расходуемой сомы Т. Кирквуда (Kirkwood, 1997, 2002). выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория, теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика и теломерная теория А. М. Оловникова, элевационная теория старения В. М. Дильмана.

Классификация теорий стохастического старения

(Schulz-Aellen, 1997)

• Теория cоматических мутаций — Соматические мутации нарушают генетическую информацию и уменьшают функцию клеток
• Катастрофа ошибок — Ошибки процессов транскрипции и/или трансляции уменьшают эффективность клеток
• Повреждения ДНК, репарация ДНК — Повреждения ДНК постоянно репарируются различными механизмами. Эффективность репарации положительно корелирует с продолжительностью жизни и уменьшается с возрастом
• Повреждения белков — Конформационные нарушения белков и ферментов (перекрестные сшивки) повреждают функцию клетки
• Перекрестные сшивки — Химические перекрестные сшивки важных макромолекул (например, коллагена) приводят к нарушениям функции клеток и тканей
• Износ — Накопление повреждений в повседневной жизни уменьшает эффективность организма

Классификация теорий программированного старения

(Schulz-Aellen, 1997)

• Генетические теории — Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков
• Гены смерти — Существуют гены клеточной гибели
• Избирательная гибель — Гибель клетки обусловлена наличием специфических мембранных рецепторов
• Укорочение теломер — Укорочение теломер с возрастом in vitro и in vivo приводит к нестабильности хромосом и гибели клеток
• Нарушения дифференцировки — Ошибки в механимзах активации-репрессии генов, приводящие к синтезу избыточных, несущественных или ненужных белков
• Накопление <загрязнений> — Накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток
• Нейроэндокринные теории — Недостаточность нервной и эндокринной систем в поддержании гомеостаза. Потеря гомеостаза приводит к старению и смерти
• Иммунологическая теория — Определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни.
• Метаболические теории — Долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма
• Свободно-радикальная теория — Долголетие обратно пропорционально степени повреждения свободными радикалами и прямо пропорционально эффективности антиокислительных систем
• Часы старения — Старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана
• Эволюционные теории — Естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство

Классификация важнейших теорий старения по уровню интеграции

(Yin, Chen, 2005)

Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания — Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок — Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения — Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации — Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) — Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)

Органный уровень
Эндокринная теория — Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория — Walford, 1969
Торможение головного мозга

Клеточный уровень
Теория клеточных мембран — Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций — Szillard, 1959
Митохондриальная теория — Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория — Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) — Hayflick, Moorhead, 1961

Молекулярный уровень
Теория накопление повреждений ДНК — Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов — Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория — Harman, 1956
Теория поперченных сшивок — Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса — Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции — Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации — Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения — Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) — Оловников, 1971

Прочие подходы
Cтарение как энтропия — Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории — Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994

Свободнорадикальная теория старения Дэнхема Хармана

Свободнорадикальная теория старения была представлена в 1956 Денхамом Харманом, который предположил, что старение является результатом случайного вредоносного повреждения тканей свободными радикалами. В ходе жизнедеятельности каждой клетки через неё проходит огромное количество кислорода. Он используется для клеточного дыхания, дающего клетке энергию. Но небольшая доля кислорода при этом уходит в паразитные соединения, обладающие огромной реакционной способностью. Их называют АФК — активные формы кислорода (хотя в их составе бывает и не только кислород). Примерами таких веществ могут служить всем хорошо известные перекись водорода и озон. Эти два вещества, однако, относительно малоактивны и могут существовать долго. Другие же АФК несравненно агрессивней. В организме они живут лишь тысячные доли секунды. А потом вступают в реакцию с другими молекулами, повреждая их. Они атакуют белки, липиды клеточных мембран, ДНК…
В результате атак со стороны АФК повреждаются митохондрии. Накопление этих повреждений и является сутью старения.
Интервью

Теория клеточного старения Леонарда Хейфлика

В 1961 г. Леонард Хейфлик представил данные о том, что даже в идеальных условиях культивирования фибробласты эмбриона человека способны делиться только ограниченное число раз (50 + 10). Последняя фаза жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен получил по имени автора название «предела Хейфлика». Сам Хейфлик не предложил объяснение этого явления.

Теломерная теория Оловникова

развитие теории Хейфлика

В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой <предел Хейфлика> объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки — теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность — именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной.
Интервью на Радио Свобода

Элевационная теория старения

Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.
По Дильману, старение и связанные с ним болезни — это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза — развития организма.
Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека.

Теория расходуемой (одноразовой) сомы

Теория одноразовой сомы Томаса Кирквуда.

Теория перекрестных сшивок

Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь — всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью <сшивать> молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков — потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.

Теория ошибок

Гипотеза <старения по ошибке> была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов — ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. <листопад>) — процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза — насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии — изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, — результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы — поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость — это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.
По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток — перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Интервью «Новой Газете»

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. <Изюминка> теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс <антистарения>, для которого Фролькис предложил термин <витаукт> (лат. vita — жизнь, auctum — увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии — атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Редусомная теория Оловникова

Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы — это копия сегмента хромосомной ДНК. гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.
Комментарии к теории

Теория соматических мутаций

Среди современных теорий старения, основанных на предположении, что ДНК является основной мишенью повреждающих агентов в клетке, доминирует теория соматических мутаций, согласно которой старение — результат взаимодействия различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов с генетическим материалом клетки и постепенного накопления случайных мутаций в геноме соматических клеток. Повреждения ядерной и митохондриальной ДНК соматических клеток, такие, как точечные мутации, делеции и транслокации, приводят к активации или инактивации специфических генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла и контроль роста. Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях — основной фактор, определяющий развитие возрастной патологии, включая рак.