Побочные действия дюфастона при беременности

Аржанова О. Н., Ковалева И. В. ПРИМЕНЕНИЕ ДЮФАСТОНА В ТЕРАПИИ

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Научно-исследовательский институт

акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отга РАМН, Санкт-Петербург

■ Целью исследования явилось: изучение эффективности синтетического аналога прогестерона — дюфастона (дидрогестерона) в терапии угрожающего аборта, а также оценка динамики содержания прогестерона крови

в процессе лечения дюфастоном. Применение дюфастона является патогенетически обоснованным; подтверждена его высокая эффективность при лечении невынашивания беременности ранних сроков. Использование дюфастона способствует сохранению беременности и не имеет отрицательных влияний на состояние беременной и плода. 93,5% беременностей у женщин с невынашиванием в анамнезе закончились родами.

■ Ключевые слова: угрожающий аборт, прогестерон, дюфастон

Целью исследования явилось изучение эффективности синтетического аналога прогестерона — дюфастона (дидрогестерона) в терапии угрожающего аборта, а также оценка динамики содержания прогестерона крови в процессе лечения дюфастоном. Применение дюфастона — патогенетически обоснованно, подтверждена его высокая эффективность при лечении невынашивания беременности ранних сроков. Использование дюфастона способствует сохранению беременности и не имеет отрицательных влияний на состояние беременной и плода. 93,5% беременностей у женщин с невынашиванием в анамнезе закончились родами.

Одной из самых актуальных проблем современного акушерства продолжает оставаться проблема невынашивания беременности. Среди причин перинатальной заболеваемости и смертности невынашивание играет главную роль. Процент преждевременного прерывания беременности, включая преждевременные роды, до сих пор держится на достаточно высоком уровне и составляет 10—25% от всех беременностей . Причины невынашивания беременности многочисленны и разнообразны. Наиболее частые из них — нейро-гормональные нарушения, урогенитальные инфекции и воздействия неблагоприятных экзогенных факторов.

В этиологии самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности гормональная недостаточность яичников имеет большое значение и составляет от 35,4 до 39% из их числа , поэтому особое внимание уделяется гипофункции яичников, в частности недостаточности лютеиновой фазы и ановуляции, а также гиперандрогении. Установлено, что у 15,5% женщин с невынашиванием беременности ранних сроков гормональная недостаточность яичников проявляется ановуляцией, а у 75,6% — недостаточностью лютеиновой фазы цикла в качестве составного компонента овариальной недостаточности . При этой патологии неполноценность развития фолликула приводит к формированию слабофункционирующего желтого тела, неспособного продуцировать достаточные количества прогестерона, который при беременности играет исключительно важную роль. Это, в свою очередь, ведет к развитию относительной ги-перэстрогенемии, изменению адекватных стуктурных преобразований эндометрия и его рецепции половым гормонам: эстра-диолу и прогестерону. В результате может наступить спонтанное прерывание беременности ранних сроков. Гипофункция желтого тела при невынашивании беременности может быть и первичной. Низкий уровень прогестерона в лютеиновую фазу цикла в сочетании с нарушением созревания эндометрия выявляется от 40 до 81% среди женщин с невынашиванием в анамнезе.

Есть данные о том, что более чем у 80% женщин, получавших медикаментозную коррекцию гормональной недостаточности яичников, имеются признаки угрожающего выкидыша. При ановуляции и недостаточности лютеиновой фазы у женщин со спонтанно наступившей беременностью имеется недостаточность желтого тела, проявляющаяся сниженным содержанием эстрадиола. Нередко эндокринные нарушения, имеющиеся в ранние сроки беременности, в дальнейшем могут обусловливать развитие плацентарной недостаточности, которая

Таблица

Содержание прогестерона в плазме крови беременных с угрозой прерывания до начала лечения

Срок беременности Прогестерон нМ/л / основная группа Прогестерон нМ/л / контрольная группа Достоверность различий / р

7-9 29,1+5,6 57,1±5,8 р < 0,01

10-12 60,5±3,4 70,4±3,2 р < 0,05

13-15 63,4±5,9 80,3±3,7 р < 0,05

является одной из главных причин спонтанных абортов поздних сроков и преждевременных родов.

Дюфастон близок по своей структуре к натуральному прогестерону, но, имея некоторые отличия в своем строении, он хорошо усваивается при пероральном применении в отличие от прогестерона. Кроме того, он является более активным на биохимическом уровне, имеет сродство к прогестероновым рецепторам, понижает сократительную активность матки, не обладает эстрогенным, андрогенным, минерал-кортикоидным и метаболическим действием , что позволяет безопасно применять его у беременных женщин.

Материалы и методы исследования: в группу обследуемых вошли 122 женщины в возрасте от 20 до 40 лет, которые поступили в 1 дородовое отделение ИАГ РАМН для лечения угрожающего аборта в I триместре беременности (из них повторнобеременные составили 81%, а повторнородящие — 38%). Изучение соматического анамнеза выявило высокий процент патологии сердечно-сосудистой системы, среди которого преобладает вегетососудистая дисто-ния и заболевания щитовидной железы, где превалируют диффузный нетоксический зоб и аутоиммунный тиреоидит. Необходимо также отметить, что около половины женщин имели отягощенный гинекологический анамнез, причем более 70% страдали острым и хроническим воспалением придатков матки и нарушением менструального цикла. Все женщины получали дюфастон per os в дозе 20 мг в день в течение 7—10 дней, в последующем по 10 мг в сутки до 14 недель беременности. Контрольную группу составили 55 беременных без невынашивания в анамнезе.

У всех пациенток был обследован уровень прогестерона крови в динамике, а женщинам с невынашиванием беременности — как до, так и после лечения дюфастоном. В основной группе содержание прогестерона до лечения было значительно ниже на всех исследуемых сроках беременности по сравнению с конт-

рольной группой (таблица). Содержание прогестерона после применения дюфастона достоверно не отличалось от такового в контрольной группе (рисунок).

В результате проведенного лечения 98% женщин были выписаны с прогрессирующей беременностью; средняя продолжительность стационарного лечения составила 10,3 койко-дня.

Почти у всех обследованных женщин беременность протекала с осложнениями. Наиболее частыми из них в обеих группах были гес-тоз и анемия. В основной группе частота анемии была достоверно выше, чем в контрольной группе. Частота гестоза в обеих группах достоверно не отличалась. С одинаковой частотой в обеих группах встречались пиелонефрит беременных и стафилококконосительство.

Наблюдение во II и III триместрах беременности выявило необходимость повторной госпитализации женщин основной группы в связи с угрозой прерывания беременности (25,5%). Изучение особенностей угрозы прерывания показало, что у большинства пациенток ее признаки появлялись в I триместре, а во II и III триместрах угроза невынашивания была чаще повторной.

В дальнейшем все женщины основной группы в сроки 12, 20 и 30 недель беременности получали курсы профилактики плацентарной недостаточности, которые направлены на улучшение маточноплацентарного кровотока и метаболическую функцию плаценты, повышение неспецифической резистентности организма и адаптационные способности плода.

Изучение исходов беременности показало, что родами закончились 93,5% беременностей, из них 98% — срочными. Неразвивающаяся беременность диагностирована в 4,3% случаев,

о о

* I I контрольная группа

7-9 13-15

недель недель

Срок беременности

Рис. Содержание прогестерона в плазме крови беременных с угрозой прерывания после лечения дюфастоном

спонтанный аборт произошел у одной женщины во II триместре беременности, таким образом невынашивание составило 7,5%, что является популяционным.

Все новорожденные родились в удовлетворительном состоянии; средняя оценка по шкале Апгар составила 8,0±0,2 балла, средняя масса тела — 3384,51125,6 г, средняя длина тела — 50,8±0,5 см.

Таким образом, применение дюфастона в лечении невынашивания беременности является патогенетически обоснованным средством, приводящим к нормализации содержания прогестерона крови, и высоко эффективным средством, которое способствует сохранению беременности и не имеет отрицательных влияний на состояние беременной женщины и плода.

Литература

4. Кошелева Н. Г., Плужникова Т. А. Опыт работы центра по профилактике невынашивания

5. Михнина Е. А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков // Автореф. дисс. канд. мед. наук.— СПб., 1995.- 20 с.

6. Орлова О. О. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин после медицинской коррекции гормональной недостаточности яичников // Автореф. дисс. канд. мед. наук.—

СПб.,1996.- 23 с.

7. Прилепская В. Н. Опыт применения препарата «дюфастон» в лечении первичной дисменореи // Охрана здоровья матери и ребенка. Материалы 4-го Российского научного форума.— М., 2002.—

С. 306-307.

USE OF DUFASTONE IN THERAPY OF PREGNANCY LOSS Arjanova O. N., Kovaliova I. V.

■ The summary: The study purpose is realizing efficiency

На сегодняшнем этапе научного поиска многие исследователи приходят к выводу о тесной взаимосвязи и взаиморегуляции между эндокринной и иммунной системами на ранних этапах имплантации . Неоспорим тот факт, что прогестерон играет очень важную роль в организме женщины. Еще до наступления беременности он вызывает децидуальную трансформацию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а в период гестации способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает возбудимость матки путем нейтрализации действия окситоцина, подавляет тканевые иммунологические реакции и др. . Доказано, что прогестерон способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия, необходимой для внедрения бластоцисты. Кроме того, во время беременности гестагены обеспечивают рост и развитие миометрия, его васкуляризацию и релаксацию путем нивелирования влияния окситоцина и снижения синтеза простагландинов .
Осложнения на начальных этапах гестации могут быть следствием как неполноценного стероидогенеза, так и недостаточности рецепторного аппарата эндометрия. Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени готовности эндометрия к имплантации с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно») . В подобных ситуациях терапевтический подход должен учитывать этиологию формирования неполноценной лютеиновой фазы и нивелировать неблагоприятные предрасполагающие факторы. При хроническом воспалительном процессе в матке и придатках, помимо назначения индивидуально подобранной этиологической терапии, иммуномодулирующей терапии, необходима коррекция гормонального фона, что позволяет нормализовать состояние эндометрия и обеспечить адекватный бластогенез и плацентацию.
Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон. Общепризнано, что для нормального исхода беременности иммунная система женщины должна распознать ее. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, возрастает по мере увеличения срока гестации. В случае угрозы прерывания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. Ряд ученых полагают, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть вызвано присутствием эмбриона, который выступает в роли хорионического аллоантигенного (чужеродного) стимулятора .
По мнению A.R. Genazzani , около 15% всех наступивших беременностей завершается самопроизвольным абортом, который является одним из наиболее частых осложнений беременности. По данным статистики, примерно у одной из четырех беременных женщин возникают один и более самопроизвольных выкидыша.
О привычном невынашивании говорят в случае, если имели место три и более повторных самопроизвольных выкидыша. Данная патология, по данным В.М. Сидельниковой , встречается примерно у 1–3% всех женщин. При этом риск невынашивания беременности после трех повторных самопроизвольных выкидышей достигает 55%. В большинстве случаев (50–60%) причиной выкидышей являются гормональные нарушения, структурные аномалии хромосом зародыша, инфекции, эндокринные расстройства, анатомические дефекты у матери и др. Многие исследователи полагают, что большая часть выкидышей, имеющих неясную этиологию, может быть вызвана ненормальной иммунной реакцией организма матери на отцовские антигены зародыша. В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что прогестерон, по–видимому, играет важную роль в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. При нормально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента вырабатывают достаточное количество прогестерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вырабатывают специальный белок – прогестерон–индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который оказывает антиабортивное действие.
Как известно, при сохранении беременности на фоне лютеиновой недостаточности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность. Для ее профилактики необходима полноценная подготовка к беременности и правильное ведение пациенток с угрожающим и привычным невынашиванием.
Для лечения угрожающего и привычного выкидыша практичным и высокоэффективным является прямое воздействие на рецепторы прогестерона за счет восполнения недостатка эндогенного прогестерона при помощи лекарственных средств – прогестагенов. Современным эффективным гестагенным препаратом является Дюфастон (дидрогестерон), в структуре которого метильная группа в позиции 10 расположена в a–позиции, водород при углероде 9 находится в b–позиции, кроме того, между углеводами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы приводит к тому, что Дюфастон легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20–30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.
Дюфастон является сильнодействующим гестагеном, эффективным при приеме внутрь, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию близок к эндогенному прогестерону и вследствие этого обладает высокой аффинностью (сродством) к рецепторам прогестерона.
В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов, вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства этих препаратов.
Преимуществами химической структуры дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью. Основным метаболитом Дюфастона является 20 a–дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагенной активностью.
Последние данные показали, что антиабортные эффекты прогестерона в течение ранней беременности вызваны также модуляцией материнского иммунного ответа. Доказано, что в присутствии Дюфастона активизированные лимфоциты синтезируют белок (блокирующий фактор, индуцированный прогестероном). Последний предотвращает воспалительные и вторичные тромботические реакции отторжения трофобласта за счет увеличения асимметричных нетоксичных блокирующих антител, а также блокады дегрануляции клеток естественных киллеров и за счет индукции T–лимфоцит–2 (Th2) зависящих цитокинов, перемещая баланс в сторону Th2 клеток, т.е. цитопротективного иммунного ответа . Возмещая недостаточность лютеиновой фазы при угрозе или привычном прерывании беременности, Дюфастон оказывает также расслабляющий эффект на мускулатуру матки.
В отличие от других синтетических прогестагенов Дюфастон не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови, таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола, не имеет метаболических эффектов (например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы), а также не влияет на активность гипофизарно–яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.
Одна таблетка Дюфастона содержит 10 мг дидрогестерона. После перорального приема дигидрогестерона 63% введенной дозы элиминируется с мочой, причем 85% от этого количества выводится в течение 24 часов. Практически полная почечная экскреция введенной дозы заканчивается через 72 часа.
При угрожающем выкидыше в комплекс лечения рекомендуется включать прием 40 мг данного препарата одномоментно, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов прерывания беременности. При привычном выкидыше назначают 10 мг Дюфастона 2 раза в сутки до 18–20–й недели беременности.
Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Результаты исследований, проведенных A.R. Genazzani , показывают роль иммунной системы при беременности и, в частности, увеличение количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона или его аналога Дюфастона лимфоциты вырабатывают прогестерон–индуцированный блокирующий фактор. В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т–хелперных клеток II типа (Тh2), способствующих нормальному протеканию беременности, и снижается активность Т–хелперных клеток I типа (ТМ), оказывающих неблагоприятное действие на беременность. Авторы показали, что дидрогестерон (Дюфастон) также способен сместить соотношение Тh2/Th1 в благоприятную сторону и тем самым повысить вероятность успешной беременности. Этот эффект был подтвержден в двух клинических исследованиях, показавших, что дидрогестерон снижает частоту самопроизвольных абортов у женщин с угрозой выкидыша или привычным выкидышем в анамнезе.
Углубленные исследования о роли ПИБФ в поддержании беременности проводились J. Szekeres–Bartho и соавт. . Общепризнано, что для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система была способна ее распознать. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. Однако у женщин с высоким риском преждевременного прекращения беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. После пересадки трансплантата или переливания крови количество клеток, содержащих рецепторы прогестерона, сравнимо с аналогичным показателем у беременных женщин. Это позволяет предположить, что у беременных увеличение числа рецепторов прогестерона на лимфоцитах может быть вызвано присутствием зародыша, который выступает в роли аллоантигенного стимулятора. В присутствии прогестерона эти лимфоциты продуцируют особый медиаторный белок 34–kD, или ПИБФ. Концентрация ПИБФ растет по мере увеличения срока гестации, но исчезает по истечении 40 недель при нормально протекающей беременности. Благодаря иммунологическому влиянию ПИБФ сохраняется беременность. ПИБФ изменяет баланс цитокинов в иммунной системе. При этом существуют два типа цитокинов: цитокины, вырабатываемые Т–хелперными клетками Th1, которые оказывают неблагоприятное действие на беременность, и цитокины, вырабатываемые Т–хелперными клетками Тh2, которые способствуют нормальному течению беременности. В присутствии ПИБФ происходит сдвиг в сторону преобладания цитокинов Тh2. Одновременное уменьшение выработки цитокинов Тh1 влечет за собой снижение активности естественных киллерных клеток (ЕКК) и нормальному исходу беременности. На фоне приема Дюфастона происходит достоверное повышение концентрации ПИБФ–позитивных лимфоцитов, что влечет за собой вышеописанные изменения в иммунной системе, направленные на сохранение беременности. В случаях же отсутствия ПИБФ концентрация цитокинов ТМ повышается и одновременно активизируются естественные киллерные клетки, что повышает вероятность аборта.
При угрозе выкидыша или преждевременных родах уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально протекающей беременности. При недостатке ПИБФ активность естественных киллерных клеток возрастает примерно в 4 раза. В настоящее время считается, что повышенная активность ЕКК является одним из факторов, обусловливающих досрочное прекращение беременности.
M.Y. El–Zibdeh публикует данные о результатах двух исследований, целью которых было выяснить, возможно ли с помощью дидрогестерона улучшить исход беременности у женщин, страдающих привычным выкидышем. 114 женщин с привычным выкидышем в анамнезе (среднее количество предыдущих выкидышей 3,3) были методом случайной выборки разделены на три группы и получали: дидрогестерон (Дюфастон) внутрь по 10 мг два раза в сутки; или хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) внутримышечно по 5000 ME каждые 4 дня; или не получали никакого лечения. Терапию начинали сразу после подтверждения наступления беременности и прекращали при сроке гестации 12 недель. В группе женщин, принимавших Дюфастон, частота абортов достоверно (р<0,05) снизилась по сравнению с контрольной группой на 27%, в группе ХГЧ – на 16,6% (р<0,05). В группе принимавших Дюфастон частота абортов составила 14,6%, в группе ХГЧ – 16,6%, в контрольной группе – 20%. Дюфастон хорошо переносился пациентками. Частота осложнений беременности была примерно одинаковой во всех трех группах.
В другом исследовании M.Y. El–Zibdeh изучал эффективность препарата Дюфастон при начавшемся выкидыше. Кровотечение на ранних сроках беременности является распространенным явлением и отмечается в 30–50% всех беременностей. По мнению автора, до начала лечения следует установить причину кровотечения. Необходимо знать, кто из их пациенток входит в группу риска. Повышенный риск выкидыша наблюдается в следующих ситуациях: возраст матери старше 35 лет; возраст отца старше 53 лет; наличие генетических дефектов у одного из родителей; самопроизвольные выкидыши или рождение мертвого ребенка в анамнезе; рождение детей с врожденными аномалиями развития. Всего в исследование было включено 146 беременных женщин с кровотечением слабой или умеренной интенсивности. Пациентки были разделены на две группы методом случайной выборки. В одной группе в дополнение к стандартному лечению женщины получали Дюфастон (дидрогестерон) по 10 мг два раза в сутки. Вторая группа была контрольной. Лечение препаратом прекращали спустя 1 неделю после остановки кровотечения. Лечение отменяли при увеличении интенсивности кровотечения, признаках выделения содержимого плодной оболочки, повышении температуры тела, отсутствии признаков роста плодного пузыря через неделю наблюдения, недостаточно выраженном или отсутствующем полюсе плода при размере плодного пузыря 25 мм и более или отсутствии сердечной активности. Частота абортов достоверно снизилась (р<0,05) в группе женщин, получавших Дюфастон, по сравнению с контрольной группой. Беременность завершилась своевременным родоразрешением у 75% испытуемых в группе принимавших Дюфастон и у 66,6% в контрольной группе. Частота осложнений беременности, включая преэклампсию, задержку внутриутробного роста плода, кровотечение или появление врожденных аномалий развития, была практически одинаковой в обеих группах.
На Х Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии в г. Вроцлав (Польша) A.R. Genazzani выступил с обзором предыдущих исследований, в которых для лечения привычного выкидыша и угрожающего аборта применяли Дюфастон. Докладчик привел следующую статистику. Согласно опубликованным отчетам в исследованиях приняли участие 339 женщин. У 275 (81%) беременность успешно завершилась родоразрешением, выкидыш имел место у 64 женщин (19%).
19 из 64 выкидышей случились в течение 48 часов с момента начала терапии, что указывает на то, что прерывание беременности произошло еще до начала лечения. В 8 из 64 случаев причина выкидыша была известна. По мнению A.R. Genazzani, эти данные свидетельствуют об очевидном положительном эффекте терапии. Оценивая эффективность применения Дюфастона во время беременности, автор указывает на то, что препарат оказывает благоприятное действие при угрожающем аборте и привычном выкидыше. Что касается риска при приеме Дюфастона, то он показал себя как исключительно безопасный препарат и отлично переносится пациентками. Согласно данным статистики в мире живет 7 миллионов человек, испытавших действие препарата в утробе матери, при этом признаков тератогенного действия препарата не отмечено.
З.С. Зайдиева и соавт. провели анализ исходной клинической характеристики, особенностей течения I триместра беременности у 97 женщин с высоким инфекционным риском и отягощенным акушерским анамнезом. Группа I – 52 женщины группы высокого инфекционного риска, получавшие Дюфастон в 3–х менструальных циклах до планируемой беременности в дозе 10 мг 2 раза в сутки, группа II – 45 женщин группы высокого инфекционного риска, получавшие с первых недель гестации Дюфастон. Полученные авторами данные свидетельствуют, что по течению беременности в I триместре гестации у пациенток группы II достоверно чаще встречались ранний токсикоз и угроза прерывания беременности. При ультразвуковом исследовании хорионит и отслойка хориона достоверно чаще отмечались в группе женщин, не получавших терапию Дюфастоном. На основании проведенного анализа авторы показали, что назначение гестагенной поддержки является необходимым компонентом терапии, направленной на подготовку к беременности и ее успешное пролонгирование у женщин с инфекционной патологией и отягощенным акушерским и репродуктивным анамнезом.
О.Ф. Серовой проведено изучение терапевтической эффективности Дюфастона при угрожающем прерывании беременности в I триместре. Проведено обследование 54 пациенток с помощью общеклинических, радиоиммунологического и ультразвукового методов исследования. Автор показала, что применение Дюфастона способствует быстрому улучшению самочувствия больных, нормализации функции фетоплацентарного комплекса и кровотока в яичниковых и маточных артериях.
Вышеизложенное показывает, что терапию гестагенными препаратами необходимо начинать при подготовке к беременности, а при ее наступлении – не дожидаясь развития клинических признаков осложненного течения процесса гестации. Назначение данной группы препаратов с первых недель гестации, особенно у женщин, не прошедших подготовки к наступлению беременности, позволяет значительно снизить риск развития таких осложнений, как угроза прерывания, хорионит, отслойка хориона, самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках и т.д. Полноценная терапия в I триместре гестации способствует адекватному формированию фето–плацентарной системы и позволит в дальнейшем избежать таких осложнений, как плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, внутриутробная инфекция и т.д. Все вышеизложенное найдет свое отражение в улучшении акушерских и перинатальных исходов.

Действующее вещество

Дидрогестерон* (Dydrogesterone*)

АТХ

G03DB01 Дидрогестерон

Фармакологическая группа

• Гестаген

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
действующее вещество:
дидрогестерон	10 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 111,1 мг; гипромеллоза — 2,8 мг; крахмал кукурузный — 14 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,4 мг; магния стеарат — 0,7 мг
оболочка пленочная: Opadry белый Y-1-7000 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е171) — 4 мг

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне, гравировкой «155» с обеих сторон от риски.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — прогестагенное.

Фармакодинамика

Дюфастон® (дидрогестерон) — это прогестаген, активный при приеме внутрь и показанный во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона. Дидрогестерон обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, тем самым снижая риск гиперплазии эндометрия и/или канцерогенеза, индуцированного эстрогенами.

Не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и ГКС-активностью.

Дидрогестерон не является контрацептивом. Терапевтический эффект на фоне приема дидрогестерона достигается без подавления овуляции.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. Время достижения Cmax для дидрогестерона варьируется между 0,5 и 2,5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (доза 20 мг для приема внутрь по сравнению с в/в введением 7,8 мг) составляет 28%.

В таблице представлены фармакокинетические показатели дидрогестерона и 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) после однократного приема 10 мг дидрогестерона.

Таблица

Фармакокинетические параметры	Дидрогестерон	ДГД
Cmax, нг/мл	2,1	53
AUCинфузий, нг·ч/мл	7,7	322

Распределение. После в/в введения дидрогестерона Vss составляет около 1400 л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Сmax основного метаболита ДГД достигается примерно спустя 1,5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше концентрации дидрогестерона. Соотношения AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют порядка 40 и 25 соответственно. Средний T1/2 дидрогестерона и ДГД составляет от 5 до 7 и от 14 до 17 ч соответственно. Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.

Выведение. После приема внутрь меченного дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится через почки (с мочой). Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 ч. ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость фармакокинетических показателей от дозы и времени. Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 до 10 мг.

При сравнении фармакокинетических показателей при одно- и многократном приеме внутрь установлено, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате многократного применения.

Состояние равновесия достигается спустя 3 дня после начала лечения.

Показания препарата Дюфастон®

состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона:

— эндометриоз;

— бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы;

— угрожающий выкидыш;

— привычный выкидыш;

— предменструальный синдром;

— дисменорея;

— нерегулярные менструации;

— вторичная аменорея;

— дисфункциональные маточные кровотечения;

— поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции;

заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке).

Противопоказания

повышенная чувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата;

диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);

кровотечения из влагалища неясной этиологии;

нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени);

злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;

непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ);

порфирия, в настоящее время или в анамнезе;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков младше 18 лет.

При комбинации с эстрогенами

При применении по показанию заместительная гормональная терапия (ЗГТ) :

нелеченная гиперплазия эндометрия;

артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу);

выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

С осторожностью: депрессия, в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м2), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак; у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчнокаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-й линии родства с раком молочной железы).

Применение при беременности и кормлении грудью

Более 10 млн беременных женщин принимали дидрогестерон. К настоящему времени отсутствуют данные об отрицательном влиянии дидрогестерона при его использовании во время беременности.

Препарат может применяться во время беременности (см. «Показания»).

Имеются отдельные сообщения о возможной связи риска развития гипоспадии с применением некоторых прогестагенов. Однако множество различных факторов, влияющих на беременность, не позволяют сделать однозначный вывод о влиянии прогестагенов на риск возникновения гипоспадии. Результаты клинических исследований, в которых ограниченное число женщин получали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не подтвердили увеличение риска развития гипоспадии. В настоящее время иные эпидемиологические данные отсутствуют.

Отсутствуют данные относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко. При применении других прогестагенов установлено, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольших количествах. Наличие риска для ребенка не изучено. В связи с этим грудное вскармливание во время приема препарата Дюфастон® не рекомендуется.

Побочные действия

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию только дидрогестероном, наиболее часто встречались: головная боль/мигрень, тошнота, нарушение менструального цикла, болезненность/чувствительность молочных желез.

В клинических исследованиях, а также в ходе постмаркетингового применения (спонтанные сообщения), с применением только дидрогестерона наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — гемолитическая анемия.

Со стороны психики: нечасто — депрессия.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто — мигрень/головная боль; нечасто — головокружение; редко — сонливость.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница); редко — отек Квинке.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — нарушения менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/ аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл), болезненность/чувствительность молочных желез; редко — отечность молочных желез.

Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неуточненные: редко — увеличение в размере прогестагензависимых новообразований (например, менингиома).

Общие расстройства: редко — отеки.

Прочее: нечасто — увеличение массы тела.

При применении некоторых прогестагенов в сочетании с эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии отмечены следующие нежелательные эффекты: рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников; ВТЭ; инфаркт миокарда, ИБС, ишемический инсульт.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с двумя параллельными группами по изучению перорального применения дидрогестерона в сравнении с интравагинальным введением микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции было показано, что встречаемость наиболее частых нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, была сравнима в обеих группах. Наиболее часто встречались (не менее 5% в одной из групп лечения вне зависимости от препарата): кровотечение из влагалища, тошнота, боль во время процедуры, головная боль, боль в области живота, биохимическая беременность. Единственным нежелательным явлением, возникшим в ходе лечения, с частотой ≥2% пациенток в каждой из групп было кровотечение из влагалища.

Возможно прерывание беременности на раннем сроке (особенно до 10 нед беременности) — частота развития беременности при проведении процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в среднем составляет около 35%. Профиль безопасности, наблюдавшийся в данном исследовании, соответствует ожидаемому, с учетом хорошо изученного профиля безопасности дидрогестерона и популяции пациенток.

Взаимодействие

Данные, полученные in vitro, показывают, что главный путь образования основного фармакологически активного метаболита ДГД осуществляется под каталитическим действием альдокеторедуктазы 1 C (АКR 1 С) в цитозоле клеток человека. Затем внутри цитозоля происходит метаболическая трансформация изоферментами цитохрома P450, преимущественно с помощью CYP3A4, в результате чего образуются несколько второстепенных метаболитов. Субстратом для трансформации с помощью изофермента CYP3A4 является основной активный метаболит ДГД.

Метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при совместном применении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома P450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например зверобой продырявленный.

Ритонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, напротив, обладают ферментиндуцирующими свойствами.

С клинической точки зрения, усиление метаболизма дидрогестерона может снизить его эффективность.

Результаты исследований in vitro показывают, что дидрогестерон и ДГД в клинически значимых концентрациях не ингибируют или не индуцируют ферменты системы цитохрома, которые метаболизируют лекарственные препараты.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Линия разлома предназначена только для упрощения разламывания таблетки и удобства проглатывания, а не для ее деления на равные дозы.

Продолжительность терапии и дозы могут быть скорректированы с учетом индивидуального клинического ответа пациентки и степени выраженности патологии в пределах режима дозирования препарата представленного ниже.

Эндометриоз	По 10 мг 2–3 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно
Бесплодие (обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы)	По 10 мг в день с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно, в течение как минимум 6 следующих друг за другом, циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описанной при привычном выкидыше
Угрожающий выкидыш	40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 ч до исчезновения симптомов
Привычный выкидыш	По 10 мг 2 раза в день до 20-й нед беременности, с последующим постепенным снижением дозы
Предменструальный синдром	По 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла
Дисменорея	По 10 мг 2 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла
Нерегулярные менструации	По 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла
Вторичная аменорея	Эстрогенный препарат 1 раз в день с 1-го по 25-й день цикла вместе с 10 мг препарата Дюфастон® 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла
Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения)	По 10 мг 2 раза в день в течение 5 или 7 дней
Дисфункциональные маточные кровотечения (для предупреждения кровотечения)	По 10 мг 2 раза в день c 11-го по 25-й день менструального цикла
ЗГТ в сочетании с эстрогенами	При непрерывном последовательном режиме — по 10 мг дидрогестерона в день в течение 14 последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме терапии (когда эстрогены применяются 21-дневными курсами с 7-дневными перерывами) — по 10 мг дидрогестерона в день в течение последних 12–14 дней приема эстрогенов. Если биопсия или УЗИ свидетельствуют о недостаточной реакции на прогестагенный препарат, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг
Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять как можно раньше, в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 ч пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений
Поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции	По 10 мг 3 раза в сутки, начиная со дня забора яйцеклетки и до 10 нед беременности (в случае, если беременность подтверждена). Если пациентка пропустила прием таблетки, эту таблетку необходимо принять как можно раньше и проконсультироваться с врачом

Применение дидрогестерона до менархе не показано. Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не позволяют давать рекомендации по режиму дозирования у пациенток данной возрастной группы.

Передозировка

Симптомы: Данные о случаях передозировки препарата ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приема внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот отсутствует.

Особые указания

Перед началом лечения препаратом Дюфастон® при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже 1 раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью ЗГТ следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов.

ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с проведением ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Вследствие низкого абсолютного риска у молодых женщин, соотношение польза/риск для них может быть более благоприятным по сравнению с таковым у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование. Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ. Пациентка должна быть информирована, о каких изменениях в молочных железах ей следует сообщать врачу (см. Рак молочной железы). Исследования, включающие маммографию, следует проводить в соответствии с общепринятым скринингом, с учетом индивидуальных особенностей и клинической картины.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами.

Циклическое применение прогестагенов, в т.ч и дидрогестерона (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Рак молочной железы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. Результаты эпидемиологического исследования и исследования WHI (исследование «Инициатива во имя здоровья женщин») подтверждают увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих лекарственные препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестерона в рамках ЗГТ. Риск возрастает примерно через 3 года использования, при этом возвращается к среднему значению в течение нескольких (как правило, 5) лет после окончания терапии.

На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в т.ч. WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска возникновения ВТЭ, т.е. ТГВ или ТЭЛА. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.

К факторам риска возникновения ВТЭ относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ более 30 кг/м2), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет.

При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4–6 нед до операции, возобновление приема препарата возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам с отсутствием в анамнезе случаев ВТЭ, но с указанием наличия в семейном анамнезе случаев тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников после проведения подробного консультирования о возможных ограничениях и недостатках терапии может быть предложен скрининг (в ходе скрининга выявляется только часть наследственных дефектов системы гемостаза).

В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.

Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) . Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, указывают на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте, близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается в последующие годы.

Ишемический инсульт. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Дюфастон® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. По 20 табл. в блистере из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 1 бл. помещают в пачку из картона. По 14 табл. в блистере из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 2, 6 или 8 бл. помещают в пачку из картона.

Производитель

Эбботт Биолоджикалз Б.В., Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды или АО «ВЕРОФАРМ», 308013, Россия, Белгород, ул. Рабочая, 14.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., С.Д. Ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.

Организация, принимающая претензии потребителей. ООО «Эбботт Лэбораториз» 125171, Россия, Москва, Ленинградское ш., 16 А, стр. 1.

Тел.: (495) 258-42-80; факс: (495) 258-42-81.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Дюфастон®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Дюфастон®

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационные удостоверения Дюфастон®

РУ №	Владелец РУ	Лек. форма
П N011987/01	Эбботт Хелскеа Продактс Б.В.	табл. п.о.
П N011987/01	Солвей Фармасьютикалз	табл. п.о.