Кетопрофен обезболивающее

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — важнейший класс препаратов, используемых для купирования острой и контроля хронической боли в терапевтической практике. НПВП отличает сочетание анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего действия, что обеспечивает их преимущество в сравнении с парацетамолом и опиоидами .

В настоящее время в России зарегистрировано девятнадцать различных НПВП. Это «международные непатентованные наименования», т. е. химические субстанции, а конкретных коммерческих препаратов больше на целый порядок. К сожалению, ни один из современных НПВП не может считаться идеальным: если какой-либо препарат имеет преимущество по тому или иному параметру, скорее всего, у него найдутся и серьезные недостатки.

Основным различием между разными представителями группы НПВП является их безопасность. До последнего времени главной проблемой этих лекарств считалось развитие осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Все НПВП являются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ) 2, однако, помимо этого действия, они могут подавлять близкий по структуре фермент ЦОГ-1. Работа последнего необходима для поддержания защитного потенциала слизистой оболочки ЖКТ, поэтому его блокада может приводить к развитию опасной патологии ЖКТ — т. н. НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии .

Селективность в отношении ЦОГ-2, а следовательно, риск развития патологии ЖКТ, стала основой разделения НПВП на две группы: «традиционные», или неселективные (н-НПВП), и селективные (с-НПВП). с-НПВП, т. н. «коксибы», были созданы в конце 90-х годов прошлого века как более безопасная для ЖКТ альтернатива «традиционным» НПВП. Но, как оказалось, «коксибы» имеют серьезный недостаток: селективная блокада ЦОГ-2 способна нарушать баланс факторов, влияющих на свертывание крови, — синтез тромбоксана А2 и простациклина, что определяет протромботический эффект. У пациентов с болезнями сердечно-сосудистой системы (ССС) это чревато повышением риска тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт .

Эта проблема возродила интерес практикующих врачей к «традиционным» НПВП, применение которых, как представлялось, ассоциируется с существенно меньшей опасностью кардиоваскулярных (КВ) осложнений.

Но далеко не все н-НПВП безопасны в отношении ССС. Так, риск КВ-осложнений при использовании наиболее популярного в России представителя «традиционных» НПВП диклофенака весьма высок. Этот факт показывает метаанализ 25 популяционных исследований, проведенных в 18 независимых популяциях и представляющих индивидуальный риск КВ-осложнений для разных НПВП. Критерием оценки была частота ИМ, развитие которого было отмечено у ~100 000 пациентов. Минимальный риск ИМ был показан для напроксена (отношение шансов (ОШ) — 1,06) и целекоксиба (ОШ — 1,12); для диклофенака этот показатель составил 1,38 .

Существенно меньший риск КВ-осложнений демонстрирует другой популярный н-НПВП — кетопрофен. Этот препарат появился в Европе в 1971 г. и быстро завоевал репутацию эффективного и надежного анальгетика . За сорок лет клинического применения он не утратил своего значения. P. Sarzi-Puttini и соавт. подчеркивают этот факт в обзоре с весьма характерным названием: «Боль и кетопрофен: его роль в клинической практике», который был опубликован в 2010 году. Они указывают на огромную базу доказательств его эффективности, широкий спектр показаний — по сути, все патологические процессы, сопровождающиеся ноцицептивной болью, и хорошую репутацию у врачей .

Интерес к кетопрофену можно оценить по росту его назначений в странах Европы. Так, M. Venegoni и соавт. показали, что на фоне небольшого, но явного снижения общих продаж «рецептурных» НПВП в Италии за период с 2006 по 2009 гг. популярность кетопрофена выросла почти в 2 раза (на 93%). Если в 2006 г. кетопрофен приобрели 263 897 жителей этой страны, то в 2009 г. — уже 508 699 .

Многие эксперты связывают высокий анальгетический потенциал кетопрофена с особенностями его молекулы. Липофильность и относительно небольшие размеры кетопрофена определяют его способность легко проникать в воспаленную ткань (например, в синовиальную полость при артрите), создавая высокую концентрацию . Большое значение придается диффузии кетопрофена через гематоэнцефалический барьер и его действию на центральные структуры болевой системы. Экспериментальные данные подтверждают равновесие концентрации несвязанной фракции кетопрофена в плазме крови и ликворе. При этом центральный эффект этого препарата связывается не только с блокадой ЦОГ-2, но и иными механизмами, в частности, с его влиянием на серотонинергическую антиноцицептивную систему .

Как было отмечено выше, опыт использования кетопрофена включает все заболевания и патологические состояния, при которых назначение НПВП представляется целесообразным. Работу с кетопрофеном облегчает наличие полного спектра лекарственных форм: раствора для внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения, стандартных таблеток, капсул контролируемого высвобождения, форм для местного применения, ректальных свечей.

Кетопрофен — весьма удачное средство для ургентного обезболивания. В 2009 г. были опубликованы данные метаанализа Cochrane, оценивающего результаты однократного приема кетопрофена в дозе 25–100 мг при острой послеоперационной боли. Материалом послужили данные 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (968 больных, получавших кетопрофен, 520 плацебо), а основным критерием оценки было снижение боли > 50% на срок от 4 до 6 часов. Исследователи использовали индекс NNT (number need to treat), показывающий число больных, которых необходимо пролечить для достижения значимого отличия от плацебо. Этот индекс составил 2,4–3,3, что показывает достаточно высокую эффективность препарата .

Недавно опубликованы данные масштабного исследования (n = 338), в котором изучалось действие однократного внутривенного введения парекоксиба 40 мг и кетопрофена 100 мг для купирования острой почечной колики. Кетопрофен, выступавший в роли препарата сравнения, нисколько не уступал представителю «коксибов»: снижение боли (по визуальной аналоговой шкале — ВАШ) через 30 мин после инъекции составило 35,2 ± 26,0 и 33,8 ± 24,6 мм .

Работа S. Karvonen и соавт. является примером успешного применения кетопрофена в хирургической практике. Здесь кетопрофен в дозе 300 мг/сут был использован у 60 больных, перенесших ортопедические операции. Контроль составили пациенты, получавшие плацебо или парацетамол 4 г/сутки. Критерием эффективности, кроме снижения выраженности боли, была оценка «опиоид-сберегающего» действия, которое определялось при сравнении необходимой для стойкой анальгезии дозы фентанила. Этот эффект был отмечен лишь в группе кетопрофена: средняя доза фентанила здесь оказалась на 22% меньше по сравнению с группой плацебо и на 28% меньше в сравнении с группой парацетамола .

Хорошие результаты были отмечены при использовании кетопрофена в стоматологии. J. Olson N. и соавт. провели исследование, в ходе которого 239 пациентам после удаления 3-го моляра был назначен кетопрофен в минимальной дозе (25 мг), ибупрофен 400 мг или парацетамол 1000 мг; «пассивным» контролем являлось плацебо. Главным методом оценки являлось сравнение числа пациентов, у которых спустя 6 часов после экстракции зуба боль полностью отсутствовала. Этот результат был достигнут почти у всех больных, получивших кетопрофен, — 99%, у 96% получивших ибупрофен и 88% — парацетамол (разница недостоверна). Все активные препараты превосходили плацебо, на фоне которого боль купировалась лишь у одной трети пациентов (33,6%). Как видно, даже минимальная доза кетопрофена дает столь же выраженное (и даже несколько большее) облегчение боли, как стандартные терапевтические дозы ибупрофена и парацетамола .

Удачной демонстрацией преимущества кетопрофена стала работа I. Jokhio и соавт., которые сравнили его с диклофенаком у 180 пациентов, испытывающих выраженные боли (среднее значение по ВАШ ~70 мм) вследствие травмы или острой патологии мягких тканей ревматической природы. При этом была использована т. н. «ступенчатая» терапия: в первый день НПВП применяли в виде в/м инъекций, а затем перорально. Соответственно, половина пациентов получила две инъекции кетопрофена по 100 мг, а затем принимали этот препарат по 100 мг 2 раза в день. Вторая группа больных получила две инъекции диклофенака по 75 мг, а в дальнейшем принимали его по 50 мг 3 раза в день внутрь. Курс лечения составил 2 недели. К концу периода наблюдения кетопрофен демонстрировал лучшие результаты (рис. 1). При этом 72% больных, получавших кетопрофен, оценили его переносимость как «хорошую или отличную»; такую оценку диклофенаку дали лишь 50% пациентов .

Одним из последних доказательств высокой анальгетической эффективности кетопрофена стала работа итальянских ученых P. Sarzi-Puttini и соавт. — метаанализ 13 РКИ (n = 898), в которых сравнивалось действие кетопрофена 50–200 мг/сут с ибупрофеном 600–1800 мг/сут или диклофенаком 75–100 мг/сут у больных с разными ревматическими заболеваниями. Кетопрофен показал достоверное превосходство над препаратами сравнения в 9 из 13 РКИ. При этом вероятность достижения благоприятного эффекта при назначении кетопрофена была почти в 2 раза выше (ОШ 0,459: 0,33–0,58, p = 0,000) .

Кетопрофен показал себя действенным средством для купирования приступа мигрени. Согласно результатам исследования M. Dib и соавт., он не уступал золмитриптану — представителю группы триптанов, которые являются важнейшим патогенетическим средством для лечения этого заболевания. В этой работе 235 пациентов с мигренью однократно приняли кетопрофен 75 или 150 мг или золмитриптан. Во всех группах отмечался практически одинаковый результат: через 2 часа боль прекратилась у 62,6%, 61,6% и 66,8% пациентов соответственно .

Необходимо отметить, что кетопрофен обладает хорошим противовоспалительным потенциалом. Наилучшей моделью оценки противовоспалительного эффекта НПВП является купирование подагрического артрита, при котором выраженная боль определяется острой воспалительной реакцией. «Золотым стандартом» лечения этой патологии долгое время считался индометацин, обладающий выраженными противовоспалительными свойствами. Кетопрофен, как показали R. Altman и соавт., успешно прошел сравнение с этим препаратом. В ходе исследования 59 пациентов с острым подагрическим артритом в течение 7 дней принимали кетопрофен 100 мг 3 раза в день или индометацин 50 мг 3 раза в день. Кетопрофен обеспечил значимое облегчение боли в первый же день лечения у 92% больных; в контрольной группе их оказалось 91%. Через неделю лечения приступ был полностью купирован у 24% и 22% пациентов. Как видно, кетопрофен не уступал индометацину по эффективности. Но при этом он отчетливо превосходил его по безопасности — на фоне приема индометацина какие-либо побочные эффекты были отмечены у 20% больных, а в группе кетопрофена — лишь у 11% .

Помимо экстренного обезболивания, кетопрофен оказался эффективным средством для длительного контроля боли при хронических заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Важным доказательством достоинств кетопрофена стало европейское проспективное открытое исследование, охватившее около 20 тыс. больных с различной ревматической патологией, в основном остеоартрозом (ОА). Через 1 месяц более 70% пациентов, принимавших кетопрофен в дозе 200 мг/сут, отметили хороший или превосходный результат; при этом ЖКТ-осложнения суммарно возникли у 13,5%, а язвы и кровотечения всего у 0,03% .

Работа M. Schattenkirchner и соавт. показала хорошую переносимость кетопрофена при длительном использовании. В их исследовании 823 больных ОА и ревматоидным артритом получали кетопрофен в течение года. На фоне лечения осложнения со стороны ЖКТ возникли у 28% пациентов (лишь у 1,7% серьезные), а со стороны ССС — у 3,2%, что относительно немного, учитывая преимущественно пожилой возраст пациентов и тяжелый коморбидный фон .

Удачные результаты были получены при использовании кетопрофена у больных анкилозирующим спондилоартритом (АС). При АС НПВП играют роль основного терапевтического агента, позволяющего контролировать развитие болезни. В исследовании M. Dougados и соавт. 246 больных АС в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, кетопрофен 200 мг или плацебо. Достоверной разницы по обез­боливающему действию обоих НПВП не было, при этом они существенно превосходили плацебо. Особый интерес представляет влияние НПВП на такие симптомы, как ночная боль и утренняя скованность, которые в большей степени отражают противовоспалительный эффект. Действие кетопрофена и целекоксиба практически не различалось: уменьшение ночных болей составило в среднем 21 и 27 мм ВАШ (в группе плацебо увеличилось на 13 мм), утренняя скованность уменьшилась на 16 и 17 минут (в группе плацебо не изменилась). Таким образом, кетопрофен оказывает четкое противовоспалительное действие при АС. Интересно, что число ЖКТ-осложнений на фоне приема «коксиба» и кетопрофена не различалось: они возникли у 13% и 14% больных (8% на плацебо) . Обсуждая безопасность кетопрофена, нельзя обойти вниманием тот факт, что ряд популяционных исследований демонстрируют для этого препарата существенный риск ЖКТ-осложнений. Так, J. Castellsague и соавт. провели метаанализ 28 эпидемиологических работ (1980–2011 гг.), в которых оценивалось развитие ЖКТ-осложнений при использовании разных НПВП. Наименьший риск был отмечен для целекоксиба — ОШ 1,45, ацеклофенака 1,4 и ибупрофена — 1,84. Существенно выше опасность была при использовании диклофенака — 3,34, мелоксикама — 3,47 и нимесулида — 3,83. Кетопрофен вошел в «тройку» препаратов с наибольшим риском — 3,92, как и напроксен — 4,1 и индометацин — 4,14 .

С другой стороны, одно из наиболее крупных популяционных исследований показало для кетопрофена относительно низкий риск ЖКТ-осложнений. Эта работа финских ученых A. Helin-Salmivaara и соавт., основанная на оценке причин 9191 случая ЖКТ-кровотечения, язв и перфорации, отмеченных с 2000 по 2004 гг. Контроль составили 41 780 лиц, соответствующих по полу и возрасту. Риск ЖКТ-осложнений при использовании кетопрофена оказался ниже, в сравнении с диклофенаком: ОШ 3,7 и 4,2 соответственно. Любопытно, что кетопрофен демонстрировал аналогичный или даже меньший риск развития патологии ЖКТ, чем более селективные НПВП (за исключением целекоксиба). Так, ОШ для мелоксикама, нимесулида и эторикоксиба составило 3,4, 4,0 и 4,4 соответственно .

Следует отметить, что в России накоплен большой собственный опыт применения кетопрофена. В частности, в нашей стране был проведен ряд клинических исследований, результаты которых показали не только хороший терапевтический потенциал этого препарата, но и низкую частоту осложнений .

Среди них следует выделить работу Л. Б. Лазебника и соавт., в которой проводилось 3-месячное сравнение 4 НПВП: лорноксикама, нимесулида, целекоксиба и кетопрофена у 132 больных ОА. Авторы изучали риск осложнений со стороны ЖКТ, суточную динамику артериального давления (АД). Кетопрофен демонстрировал хорошую переносимость: число больных с эрозиями и язвами после использования лорноксикама составило 66% (!), нимесулида — 13,5%, кетопрофена — 13,0%, целекоксиба — 8,3%. Повышение АД свыше 130/90 мм рт. ст. было отмечено лишь у 2% больных, получавших кетопрофен. В отношении лорноксикама и нимесулида ситуация оказалась совсем иной — у пациентов, принимавших эти препараты, повышение АД было отмечено у 11% и 13% (рис. 2). Эта работа показывает одно из наиболее ценных преимуществ кетопрофена — относительно низкий риск осложнений со стороны ССС.

Связь между приемом кетопрофена и КВ-катастрофами определялась в нескольких эпидемиологических исследованиях. Так, низкий риск ИМ при использовании кетопрофена был показан американскими учеными G. Singh и соавт. Проанализировав причины 15 343 эпизодов ИМ (61 372 человека составили соответствующий контроль), авторы сопоставили частоту этого осложнения у лиц, принимавших НПВП. Оказалось, что прием кетопрофена ассоциировался с наименьшим риском ИМ (ОШ 0,88), даже в сравнении с напроксеном (ОШ 1,08), который традиционно считается препаратом, наиболее безопасным в отношении ССС .

Близкие результаты были получены M. Solomon и соавт., сравнившими использование различных НПВП у 4425 больных, у которых развился ИМ, и 17 700 лиц без данного осложнения. Согласно полученным данным, разницы по приему кетопрофена в этих группах не было: его получали 53 больных, развивших ИМ (1,2%), и 190 лиц, составлявших контроль (1,1%). Таким образом, использование кетопрофена, по данным этого исследования, не повышало риск развития КВ-катастроф .

Низкий риск КВ-осложнений для кетопрофена показали и результаты популяционного исследования финских ученых A. Helin-Salmivaara и соавт. Их работа была основана на сопоставлении данных о приеме НПВП у 33 309 лиц, перенесших ИМ, и 138 949 здоровых людей. Оказалось, что прием кетопрофена фактически не увеличивал опасность развития КВ-катастроф (ОШ 1,11) .

В 2012 г. была опубликована масштабная работа ученых из Тайваня, изучавших КВ-риск при использовании различных НПВП в собственной популяции. Исследуемый материал был получен с использованием данных национальной системы здравоохранения, где имелась информация о 13,7 млн лиц, использовавших НПВП, из которых 8354 перенесли инфаркт миокарда. Пероральный кетопрофен демонстрировал минимальный уровень риска (ОШ 1,17). Он оказался более безопасным, чем подавляющее большинство других НПВП (рис. 3).

Следует отметить, что парентеральное использование НПВП (это был отдельный раздел анализа) ассоциировалось с более высоким риском КВ-осложнений. Так, для кетопрофена риск был повышен более чем вдвое: ОШ 2,34; близкое значение было получено для диклофенака: 1,88, и значительно более высокое — для кеторолака: 4,27 .

Таким образом, кетопрофен — универсальный анальгетик, который может с успехом использоваться как для купирования острой, так и длительного контроля хронической боли. Благоприятные фармакологические свойства определяют его преимущества в сравнении с другими НПВП при ургентном обезболивании, когда быстрота облегчения страданий имеет принципиальное значение. Наличие в арсенале врача разных лекарственных форм помогает при выборе стратегии обезболивающей терапии: для получения максимально быстрого эффекта в первые дни лечения может быть оправдано применение парентеральных форм кетопрофена, с последующим переходом на регулярный пероральный прием. Позитивным моментом является также наличие на фармакологическом рынке качественных и недорогих генериков кетопрофена, таких как Фламакс® (Сотекс), доступных большинству пациентов.

Конечно, кетопрофен не лишен недостатков; основной из них, типичный для всех «традиционных» НПВП, — возможность развития патологии ЖКТ. Однако тщательный учет факторов риска перед назначением НПВП и — если соответствующие факторы присутствуют — профилактическое использование гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы) позволяют значительно снизить эту опасность. Но при этом кетопрофен показывает низкий риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это несомненное преимущество, которое расширяет возможность применения данного препарата у лиц пожилого возраста, многие из которых имеют кардиоваскулярные факторы риска.

Литература

А. Е. Каратеев, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН, Москва

Контактная информация: aekarateev@rambler.ru

Следует избегать применения препарата в комбинации с другими НПВС, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2. Выраженность побочного действия можно сократить путем применения минимальной эффективной дозы на протяжении минимального времени, необходимого для улучшения состояния. У пожилых пациентов чаще возникают неблагоприятные реакции на НПВС, особенно кровотечение ЖКТ и перфорация, которые могут быть смертельными.

Кровотечения, язвы и перфорации ЖКТ

Желудочно-кишечные кровотечения, образование или перфорация язвы, в некоторых случаях с летальным исходом, отмечены для всех НПВС на разных этапах лечения независимо от наличия симптомов-предвестников или наличия в анамнезе серьезной патологии со стороны ЖКТ. Согласно эпидемиологическим данным прием кетопрофена может быть связан с высоким риском тяжелой ЖКТ токсичности, что характерно для некоторых других НПВС, особенно при приеме высоких доз.

Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, образование язвы или ее перфорация повышается с увеличением дозы НПВС у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, а также у пациентов пожилого возраста. В этом случае лечение начинают с минимальной дозы. Для этих пациентов, а также для пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или другие препараты, повышающие риск осложнений со стороны ЖКТ, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии с препаратами-протекторами, например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы. Пациенты с проявлениями токсичности со стороны ЖКТ в анамнезе, особенно пожилые пациенты, должны сообщать врачу обо всех непривычных симптомах особенно на начальных этапах лечения.

С особой осторожностью назначают препарат пациентам, одновременно применяющим средства, которые могут повысить риск возникновения язвы или кровотечения: пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагреганты, такие как аспирин.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения применение препарата следует прекратить. НПВС с осторожностью назначают пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), так как могут возникнуть обострения данных заболеваний.

Относительный риск развития кровотечений ЖКТ увеличивается у пациентов с низкой массой, при развитии кровотечения следует немедленно отменить лечение.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести требуются соответствующие наблюдение и консультация, поскольку при применении НПВС сообщалось о задержке жидкости и отеках. Согласно результатам клинических исследований и эпидемиологическим данным применение некоторых НПВС, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может сопровождаться увеличением риска развития тромбоза артерий, например, инфаркта миокарда или инсульта. Данных для исключения такой опасности при применении кетопрофена недостаточно.

Пациенты с бронхиальной астмой в сочетании с хроническим аллергическим ринитом, хроническим аллергическим синуситом и/ или носовыми полипами имеют высокий риск аллергия на аспирин и/или НПВС. Применение кетопрофена может вызвать приступы астмы или бронхоспазма, особенно у пациентов с аллергией на аспирин или НПВС.

Необходимо контролировать функцию почек в начале лечения у пациентов с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нарушениями функции печени, особенно у пациентов, принимающих диуретики, пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов. У этих пациентов кетопрофен может вызвать снижение почечного кровотока за счет ингибирования простагландинов и привести к почечной недостаточности.

У пациентов с нарушениями функции печени необходимо регулярно оценивать уровень трансаминаз, особенно при продолжительной терапии. Лечение следует отменить при проявлении нарушений зрения, таких как нечеткость зрения. С осторожностью назначают лицам, страдающим алкогольной зависимостью.

Описаны крайне редкие случаи развития серьезных кожных реакций (некоторые с летальным исходом) на фоне применения НПВС, в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольшему риску пациенты подвержены в первый месяц лечения. При появлении кожной сыпи, признаков поражения слизистых оболочек или других симптомов гиперчувствительности препарат следует отменить.

При продолжительном лечении необходимо контролировать число форменных элементов крови, а также функцию печени и почек.

Как и другие НПВС, кетопрофен, благодаря своему противовоспалительному, жаропонижающему или обезболивающему действию, может маскировать симптомы прогрессирования инфекции, такие как повышенная температура тела.

Перед обширным хирургическим вмешательством препарат необходимо отменить.

При гиперкалиемии на фоне диабета или совместной терапии калийсберегающими препаратами необходимо регулярно контролировать уровень калия.

При сильных болях кетопрофен можно использовать в комбинации с морфином.

Использование НПВС может ухудшить женскую фертильность, не рекомендуется применение НПВС женщинам, планирующим забеременеть. У женщин, испытывающих трудности с наступлением беременности или обследующихся по поводу бесплодия, следует рассмотреть отмену кетопрофена.

Вспомогательные вещества

Раствор содержит около 8% по объему этанола, то есть до 197,2 мг / ампулу этанола, что соответствует 4 мл пива или 1,6 мл вина. Препарат может отрицательно влиять на лиц, страдающих алкоголизмом. Содержание этанола следует учитывать при назначении препарата в период беременности и лактации, детям и пациентам из группы риска, например, при заболеваниях печени, а также страдающим эпилепсией.

Из-за содержания бензилового спирта не следует назначать препарат недоношенным детям или новорожденным, бензиловый спирт может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у детей в возрасте до трех лет. Пропиленгликоль в дозах 400 мг / кг для взрослых и 200 мг / кг у детей могут вызвать симптомы, похожие на те, которые вызваны употреблением алкоголя. Препарат содержит натрий в количестве менее 1ммоль/ампула и поэтому считается не содержащим натрий.

Терапию инъекционной формой кетопрофена следует проводить под тщательным медицинским наблюдением. При устранении острого болевого синдрома целесообразно перейти на другие лекарственные формы, которые с меньшей вероятностью вызывают серьезные побочные реакции.

Внутримышечное введение в течение длительных периодов рекомендуется проводить в стационаре под наблюдением врача.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.
Нежелательные эффекты можно свести к минимуму, если принимать препарат в самой низкой эффективной дозе в течение максимально короткого времени, необходимого для купирования симптомов.
У пожилых людей чаще возникают неблагоприятные реакции на НПВП, особенно такие, как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, которые могут быть смертельными.
Кровотечения, язвы и перфорации в желудочно-кишечном тракте
Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация, которые могут оказаться смертельными, описаны для всех НПВП и могут развиться в любое время лечения как при наличии, так и отсутствии предшествующих симптомов или тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
Согласно эпидемиологическим данным, прием кетопрофена может быть связан с высоким риском тяжелой желудочно-кишечной токсичности, что характерно для некоторых других НПВП, особенно при приеме высоких доз.
Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, язв или перфорации увеличивается при повышении доз НПВП, у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, а также у пожилых людей. Лечение этих пациентов следует начинать с самой низкой имеющейся дозы. Для этих пациентов, а также для пациентов, совместно принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или другие препараты, повышающие риск желудочно-кишечных осложнений, следует рассмотреть назначение комбинированной терапии с защитными лекарственными средствами (напр., мизопростолом или блокаторами протонной помпы).
Пациенты с проявлениями желудочно-кишечной токсичности в анамнезе, особенно пожилые люди, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно о желудочно-кишечном кровотечении), особенно, в начале лечения.
Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении с препаратами, способными увеличивать риск появления язвы или кровотечения, например, с пероральными кортикостероидами, антикоагулянтами (напр., варфарином), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или антиагрегантами, такими как ацетилсалициловая кислота.
Если у пациентов на фоне лечения Кетоналом возникает желудочно-кишечное кровотечение или язва, лечение препаратом должно быть прекращено.
НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку у них могут возникнуть обострения данных заболеваний.
Риск развития желудочно-кишечных кровотечений: относительный риск увеличивается у пациентов с низкой массой тела. Если появится желудочно-кишечное кровотечение или язва, необходимо немедленно прекратить лечение.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты
Пациентам с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности легкой и средней степени тяжести требуются соответствующее наблюдение и консультация, поскольку при применении НПВП сообщалось о задержке жидкости и отеках.
Клинические исследования и эпидемиологические данные дают основание предполагать, что использование некоторых неселективных НПВП (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с небольшим повышением риска артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта). Для исключения такого риска в отношении кетопрофена данных недостаточно.
Пациенты, страдающие бронхиальной астмой в сочетании с хроническим ринитом, хроническим синуситом и/или полипозом носа, имеют большую вероятность появления аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты и/или нестероидных противовоспалительных препаратов, чем остальные пациенты. Назначение препарата может вызвать приступ бронхиальной астмы или бронхоспазм, особенно у пациентов с аллергией на ацетилсалициловую кислоту или НПВП.
У пациентов с сердечной недостаточностью, циррозом и нефротическим синдромом, а также у пациентов, принимающих диуретики, и у пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно пожилых, в начале лечения следует тщательно контролировать функциональное состояние почек. У таких пациентов назначение кетопрофена может вызвать снижение почечного кровотока вследствие угнетения синтеза простагландинов и привести к декомпенсации функции почек.
У пациентов с отклоняющимися от нормы показателями тестов функционального состояния печени или с заболеванием печени в анамнезе следует периодически контролировать уровень трансаминаз крови, особенно во время продолжительной терапии.
Лечение следует отменить при появлении нарушений зрения, таких как нечеткость зрения.
C осторожностью назначают лицам, страдающим алкогольной зависимостью.
Крайне редко описываются связанные с применением НПВП тяжелые кожные реакции (некоторые из них со смертельным исходом), такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития этих реакций имеется в начале курса лечения; в большинстве случаев реакции возникают в первый месяц лечения. Кетонал должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражений на слизистых оболочках или других признаках гиперчувствительности.
При продолжительном лечении необходимо контролировать число форменных элементов крови, а также функцию печени и почек.
Как и все нестероидные противовоспалительные препараты, кетопрофен благодаря своему противовоспалительному, обезболивающему или жаропонижающему действию может маскировать признаки развития инфекционных заболеваний, такие как повышенная температура тела.
Перед обширными хирургическими вмешательствами препарат необходимо отменять.
Гиперкалиемия на фоне сахарного диабета или совместной терапии калийсберегающими препаратами. В этих обстоятельствах уровни калия необходимо регулярно проверять.
При сильных болях кетопрофен можно использовать в комбинации с производными морфина.
У женщин неселективные НПВП могут снижать фертильность. Поэтому их не рекомендуется применять женщинам, пытающимся забеременеть. У женщин, испытывающих трудности с наступлением беременности или обследующихся по поводу бесплодия, следует рассмотреть отмену кетопрофена.
Информация о вспомогательных веществах Кетонала, раствора для инъекций
Препарат содержит 12,3% (по объему) этанола (96%). Каждые 2 мл раствора содержат 200 мг этанола, что эквивалентно 5 мл пива или 2 мл вина на дозу препарата. Вредно лицам с алкогольной зависимостью. Содержание этанола (спирта) следует учитывать при применении у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов из группы риска, например, с заболеваниями печени или страдающих эпилепсией.
Препарат содержит бензиловый спирт (Е1519) (40 мг/ампула), поэтому его нельзя назначать недоношенным и новорожденным детям. У детей младше 3 лет он может вызвать токсические и анафилактоидные реакции.
Препарат содержит натрий в количестве менее 1 ммоль/ампула (23 мг) и поэтому считается не содержащим натрия.
Терапию инъекционной формой Кетонала следует проводить под тщательным медицинским наблюдением. После устранения острого болевого эпизода целесообразно перейти на другие формы кетопрофена, которые вызывают серьезные реакции с меньшей вероятностью.
Внутримышечное введение Кетонала в течение длительных периодов рекомендуется проводить в стационаре и под наблюдением врача.

P.Sarzi-Puttini F.Atzeni. L.Lanata et al. Reumatisma, 2010; 62(3): 172-188, перевод с английского.

Кетопрофен – нестероидный противоспалительный препарат (НПВП) из группы производных пропионовой кислоты, который обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом.

Основной механизм действия кетопрофена заключается в подавлении фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к снижению продукции одного из ключевых медиаторов воспаления — простагландина Е2. Кроме того, кетопрофен ингибирует липоксигеназный путь каскада арахидоновой кислоты, снижая таким образом синтез лейкотриенов (J.L. Walker, 1980).

Показано, что кетопрофен оказывает как периферическое, так и центральное обезболивающее действие посредством подавления биосинтеза простагландинов в ЦНС, ингибируя циклооксигеназу и NO-синтазу в тканях мозга (R. Bjirkman, 1995; М.Н. Ossipov, 2000). Препарат быстро распределяется в ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер в течение 15 мин благодаря своей липофильности (Н. Kokki, 2002).

Недавно было установлено, что, помимо ингибирования синтеза простагландинов в мозге, кетопрофен взаимодействует с 5-НТ-рецепторами, что может объяснять его более высокую эффективность по сравнению с другими НПВП (M.I. Diaz-Reval, 2004). Перечисленные характеристики делают кетопрофен подходящим средством для купирования симптомов воспаления при разнообразных хронических и острых заболеваниях опорно-двигательного аппарата. В данном обзоре рассмотрена доказательная база применения кетопрофена в травматологии и ортопедической хирургии.

Кетопрофен при острой травме мягких тканей.

Основная задача лечения большинства повреждений мягких тканей (ушибленных ран, растяжений и разрывов связочного аппарата суставов, вывихов) заключается в профилактике и уменьшении отека. В большинстве случаев возникает необходимость в эффективном обезболивании, для которого чаще всего применяются НПВП.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пероральный прием кетопрофена у 120 пациентов с тендинитом, бурситом или периартритом быстро и эффективно купировал боль и уменьшал функциональные ограничения в суставах. Обезболивающий эффект наступал уже через 30 мин после приема препарата при переносимости, сравнимой с плацебо (Fatti etal., 1991).

В многоцентровом исследовании с участием 180 больных с острой ревматической патологией или травмами мягких тканей суставов сравнивали двухнедельные схемы лечения кетопрофеном и диклофенаком (инъекционно с переходом к пероральному приему). Полное купирование болевого синдрома отмечали у 25% и 10% пациентов соответственно, при этом лечение кетопрофеном переносилось лучше, чем диклофенаком (I.A. Jokhio et al., 1998).

В исследовании с участием 165 пациентов со спортивными травмами (тендиниты, тендосиновиты, эпикондилиты, бурситы, растяжения связок, ушибы суставов) сравнивалась анальгетическая эффективность однонедельной терапии кетопрофеном (150 мг в сутки перорально) и ибупрофеном (1200 мг в сутки перорально). Кетопрофен обеспечивал более быстрое и выраженное обезболивание, чем ибупрофен. Через 6 ч после приема первой дозы у 76% пациентов, получавших кетопрофен, отмечалось снижение интенсивности боли на 50% по болевым шкалам в сравнении с 58% больных, которые принимали ибупрофен (р

Кетопрофен в послеоперационном обезболивании.

Кетопрофен в различных лекарственных формах хорошо изучен как средство купирования послеоперационной боли в ортопедической хирургии.

Внутривенное введение.

В исследовании Castagnera et al. (1988) у 60 пациентов, перенесших различные ортопедические операции (на позвоночнике, тазобедренном, коленном и голеностопном суставах), внутривенные инъекции кетопрофена в дозе 2,5 мг/кг начинали в момент появления болевых ощущений. Интенсивность боли оценивали по визуальной и вербальной аналоговым шкалам. Через 15 мин после введения препарата отмечалась редукция боли более чем на 50%, а через 2 и 3 ч — на 85% от исходных оценок по шкалам (р

Внутримышечное введение.

Manani et al. (1992) в плацебо-контролируемом исследовании с участием 75 пациентов, перенесших ортопедические вмешательства, сравнивали эффективность послеоперационного обезболивания внутримышечными инъекциями кетопрофена и напроксена в течение первых 4 ч от появления болевых ощущений. При неэффективности двух последовательных доз НПВП пациентам вводили морфин. В результате кетопрофен обеспечил более эффективную аналгезию, чем напроксен. В группе кетопрофена меньшей была потребность в повторном введении препарата и использовании морфина.

В другом исследовании (Shah et al., 2003) сравнивались внутримышечные инъекции кетопрофена (100 мг 2 раза в сутки) и диклофенака (75 мг 2 раза в сутки). Обезболивающий эффект кетопрофена наступал раньше: через 15-20 мин у 92% пациентов в сравнении с 84% пациентов группы диклофенака. По длительности аналгезии кетопрофен также продемонстрировал преимущество перед диклофенаком, эффект одной дозы длился до 12 ч. Кроме того, в группе кетопрофена для достижения полного обезболивания реже требовалось присоединение морфина.

Пероральный прием.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Karvonen et al. (2008) сравнивали анальгетические свойства кетопрофена и парацетамола, назначаемых перорально, по косвенному признаку — снижению потребности пациентов в опиатных анальгетиках. 60 пациентов, перенесших ортопедические операции на крупных суставах, распределили в три группы: кетопрофена, парацетамола и перорального плацебо. Препараты назначали сразу после операции. При этом каждый пациент получил управляемый инъектор с возможностью самостоятельно вводить фентанил в зависимости от выраженности боли (максимум 0,3 мг/ч). Период наблюдения составил 20 ч. За это время пациенты из группы кетопрофена ввели себе на 22% меньше фентанила по сравнению с группой плацебо (р

Влияние кетопрофена на послеоперационные осложнения и репаративные процессы в костной ткани.

После ортопедических операций часто развиваются осложнения со стороны соединительной ткани оперированных суставов. Например, при эндопротезировании тазобедренного сустава в участках кости, прилегающих к протезу, в результате длительной иммобилизации может развиться кальцификация или остеопения. Кроме того, примерно в 60% случаев после операций на тазобедренном суставе очаги кальцификации могут образовываться в мягких тканях сустава. Эти осложнения доставляют пациентам тяжелые страдания, затрудняют реабилитацию и продлевают сроки госпитализации. В течение многих лет для предупреждения послеоперационных кальцификации применяется противовоспалительная терапия НПВП.

В исследовании Vastel et al. (2005) кетопрофен и целекоксиб сравнивались как препараты, применяемые для профилактики патологической кальцификации у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Степень кальцификации классифицировалась по Brooker (стадии 0-4) и подтверждалась рентгенологически. НПВП назначались сразу после операции на 7-е сутки. По завершении курса профилактики в обеих группах отмечалась достоверно меньшая степень кальцификации по сравнению с контрольной группой (р=0,014). Между группами кетопрофена и целекоксиба достоверные различия не зафиксированы, таким образом, оба НПВП могут применяться для профилактики гетеротопической кальцификации у данной категории больных.

Известно, что длительная иммобилизация после обширных ортопедических вмешательств приводит к потере костной массы в структурах оперированных суставов: процесс резорбции начинает преобладать над процессом образования костной ткани. Fiorentino et al. (1996) в эксперименте изучали эффективность кетопрофена как средства профилактики послеоперационной остеопении, назначая препарат в дозах, меньших, чем необходимо для подавления воспаления. В эксперименте с иммобилизацией каудальных сегментов позвоночника крыс 10-дневный курс инъекций кетопрофена достоверно замедлял темп снижения минеральной плотности костной ткани обездвиженных позвонков, но не влиял на этот показатель в интактных сегментах позвоночника. В контрольной группе животных, которых не подвергали обездвиживанию, кетопрофен также не влиял на минеральную плотность костной ткани. Таким образом, было доказано, что кетопрофен ингибирует процесс костной резорбции, не влияя на костеобразование.

Процесс регенерации костной ткани при переломах или операционных дефектах запускается специфическими факторами роста, которые выделяются вследствие асептического воспаления и воздействуют на стромальные клетки. В физиологических условиях это приводит к формированию матрикса кости. В экспериментальных работах доказано, что кетопрофен не влияет на этот процесс, а следовательно, безопасен в послеоперационном периоде.

В исследовании Matsumoto et al. (2008) у крыс, подвергнутых остеотомии, сравнивалось влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и кетопрофена на течение локального асептического воспаления в зоне дефекта (в том числе на концентрацию фермента ЦОГ-2) и динамику регенерации костной ткани. ЦОГ-2 в зоне резекции не была полностью ингибирована целекоксибом в начальной фазе репарации, в группах кетопрофена и контроля уровень этого фермента также оставался высоким. С 7-го дня ЦОГ-2 была активной в группах кетопрофена и контроля, но не в группе целекоксиба. В дальнейшем (на 14-е и 21-е сутки) у крыс, которым вводили целекоксиб, активность ЦОГ-2 в зоне репарации больше не регистрировалась, а в группах кетопрофена и контроля фермент оставался активным в течение всего периода наблюдения. Несмотря на эти различия, динамика репарации костной ткани не различалась между тремя группами. По результатам этого эксперимента авторы сделали вывод, что на начальных стадиях воспаления присутствие ЦОГ-2 необходимо для поддержания активности простагландинов, которые активируют клетки костной репарации, поэтому у пациентов, перенесших ортопедические вмешательства, селективные ингибиторы ЦОГ-2 можно применять только в раннем послеоперационном периоде (до 7 дней), а для более продолжительной профилактики осложнений безопасной альтернативой является кетопрофен, который не подавляет ЦОГ-2 даже после трех недель применения.

Кетопрофен также является безопасным НПВП при выполнении костной трансплантации, что было продемонстрировано в исследовании H.J. van Der Heide (2008). В эксперименте на козах семидневный прием кетопрофена не влиял на процесс приживления костного ауто-или аллотрансплантата. В другом исследовании кетопрофен не повышал риск отторжения костного аутотрансплантата по сравнению с трамадолом при выполнении артродеза позвонков у кроликов (J. Urrutia et al., 2007).

Таким образом, кетопрофен является ценным НПВП для применения на разных этапах послеоперационного периода у пациентов, перенесших ортопедические вмешательства, а также в травматологии. Кетопрофен, назначаемый для купирования послеоперационной боли, обеспечивает быстрое и длительное обезболивание, уменьшая потребность в опиатных аналгетиках и снижая таким образом вероятность развития побочных эффектов от их применения. Доказано, что длительность и общая эффективность аналгезии кетопрофеном выше, чем диклофенака. В экспериментальных и клинических исследованиях кетопрофен продемонстрировал способность предупреждать такие тяжелые осложнения, как гетеротопическая кальцификация и остеопения, которые возникают вследствие длительной иммобилизации больных после обширных ортопедических операций. Кроме того, даже при длительном приеме кетопрофен нейтрален по отношению к процессу репарации костной ткани, что важно как для регенерации костных дефектов, так и для приживления костных трансплантатов, которые часто используют в травматологии.