Кальцитриол инструкция
За обмен кальция и фосфатов в организме отвечают три гормона – кальцитриол, кальцитонин и паратиреоидный гормон.
Содержание
- Кальцитриол
- Паратиреоидный гормон
- Кальцитонин
- Русское название
- Латинское название вещества Кальцитриол
- Химическое название
- Брутто-формула
- Фармакологическая группа вещества Кальцитриол
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Код CAS
- Характеристика вещества Кальцитриол
- Фармакология
- Применение вещества Кальцитриол
- Противопоказания
- Ограничения к применению
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия вещества Кальцитриол
- Взаимодействие
- Передозировка
- Пути введения
- Меры предосторожности вещества Кальцитриол
- Взаимодействия с другими действующими веществами
Кальцитриол
Строение кальцитриола
Строение
Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.
Синтез
Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающие с пищей холекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2) гидроксилируются в гепатоцитах по С25 и в эпителии проксимальных канальцев почек по С1. В результате формируется 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол).
Активность 1α-гидроксилазы обнаружена во многих клетках и значение этого заключается в активации 25-оксихолекальциферола для собственных нужд клетки (аутокринное и паракринное действие).
Регуляция синтеза и секреции
Активируют: Гипокальциемия повышает гидроксилирование витамина D по С1 в почках через увеличение секреции паратгормона, стимулирующего этот процесс.
Уменьшают: Избыток кальцитриола подавляет гидроксилирование по С1 в почках.
Механизм действия
Цитозольный.
Мишени и эффекты
См также биохимические функции витамина D.
Рецепторы к кальцитриолу обнаружены практически во всех тканях. Эффекты гормона могут быть геномные и негеномные, эндокринные и паракринные.
1. Геномный эффект кальцитриола заключается в регуляции концентрации кальция и фосфора в крови:
- в кишечнике индуцирует синтез белков, отвечающих за всасывание кальция и фосфатов,
- в почечных канальцах повышает синтез белков-каналов для реабсорбции ионов кальция и фосфатов,
- в костной ткани усиливает активность остеобластов и остеокластов.
2. Посредством негеномных паракринных механизмов гормон регулирует количество ионов Ca2+ в клетке
- способствует минерализации кости остеобластами,
- влияет на активность иммунных клеток, модулируя их иммунные реакции,
- участвует в проведении нервного возбуждения,
- поддерживает тонус сердечной и скелетной мускулатуры,
- влияет на пролиферацию клеток.
3. Также действие кальцитриола сопровождается подавлением секреции паратиреоидного гормона.
Патология
Соответствует картине гиповитаминоза D.
Паратиреоидный гормон
Представляет собой пептид из 84 аминокислот с молекулярной массой 9,5 кДа.
Идет в паращитовидных железах. Реакции синтеза гормона высоко активны.
Регуляция синтеза паратирина
Активирует образование гормона гипокальциемия.
Уменьшают высокие концентрации кальция через активацию кальций-чувствительной протеазы, гидролизующей один из предшественников гормона.
Аденилатциклазный.
Эффект паратиреоидного гормона заключается в увеличении концентрации кальция и снижении концентрации фосфатов в крови.
Это достигается тремя способами:
Костная ткань
- при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция костной ткани,
- при низких концентрациях активируется перестройка кости и остеогенез.
Почки
- увеличивается реабсорбция кальция и магния,
- уменьшается реабсорбция фосфатов, аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов.
- также гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С1).
Кишечник
- при участии кальцитриола усиливается всасывание кальция и фосфатов.
Гипофункция
Возникает при случайном удалении железы при операциях на щитовидной железе или при аутоиммунной деструкции ткани желез. Возникающая гипокальциемия и гиперфосфатемия проявляется в виде высокой нервно-мышечной возбудимости, судорог, тетании. При резком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.
Гиперфункция
Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.
Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации кальция в крови и компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.
Кальцитонин
Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой 3,6 кДа.
Осуществляется в парафолликулярных клетках щитовидной железы.
Активируют: ионы кальция, глюкагон.
Аденилатциклазный
Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфатов в крови:
- в костной ткани подавляет активность остеокластов, что улучшает вход кальция и фосфатов в кость,
- в почках подавляет реабсорбцию ионов Ca2+, фосфатов, Na+, K+, Mg2+.
Не следует наносить на большие поверхности поражений (более 30% поверхности кожи) и на кожу лица. Не рекомендуется использовать на обширных кожных поверхностях или при тяжелой хронической форме псориаза (вследствие повышения интенсивности всасывания и увеличения риска возникновения гиперкальциемии). Если возникает необходимость применения при указанных формах псориаза, то требуется тщательный мониторинг концентрации Ca2+ в крови и моче.
Лечение продолжается по мере необходимости в зависимости от эффекта, но не более 1 года. Лечение можно сочетать с селективной и ПУВА-фототерапией.
Назначение пациентам моложе 18 лет возможно только короткими курсами и на кожную поверхность, не превышающую 30% всей поверхности тела, и в том случае, когда назначение др. ЛС не приводит к достижению удовлетворительных результатов.
Дети более подвержены риску проявления системного действия, чем взрослые (вследствие наличия у них большего показателя отношения площади поверхности кожи к массе тела).
Системные эффекты обычно обратимы и нивелируются после отмены препарата.
После нанесения на область поражений необходимо тщательно вымыть руки во избежание попадания препарата на лицо, слизистые оболочки или здоровые участки кожи.
До лечения и регулярно во время терапии рекомендуется контролировать концентрацию Ca2+ в крови.
При непрерывном длительном применении больших доз нельзя полностью исключить риск развития гиперкальциемии и очаговых кальцификатов в почках.
Применять препарат во время беременности не рекомендуется в связи с отсутствием достаточных клинических данных о применении препарата у беременных. В экспериментах на животных выявлены фетотоксические явления: неполная оссификация лобковой кости, фаланг верхних конечностей, ребер, незаращение родничка.
Неизвестно, выделяется ли кальципотриол с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Русское название
Кальцитриол
Латинское название вещества Кальцитриол
Calcitriolum (род. Calcitrioli)
Химическое название
(1альфа,3бета,5Z,7E)-9,10-Секохолеста-5,7,10-(19)-триен-1,3,25-триол
Брутто-формула
C27H44O3
Фармакологическая группа вещества Кальцитриол
- Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
- Витамины и витаминоподобные средства
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
32222-06-3
Характеристика вещества Кальцитриол
Кальцитриол — активная форма витамина D3. Белый кристаллический порошок. Мало растворим в метаноле, этаноле, этилацетате. Растворим в органических растворителях, относительно нерастворим в воде. Чувствителен к действию воздуха и света. Молекулярная масса 416,64.
Фармакология
Фармакологическое действие — D-витаминоподобное.
Взаимодействует со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм), а также на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм). Увеличивает всасывание Сa2+ и фосфатов в кишечнике и их реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, подавляет секрецию паратиреоидного гормона, регулирует костную минерализацию. Стимулирует активность остеобластов, участвует в росте и дифференцировке клеток кости, а также в поддержании нервно-мышечной передачи, в функционировании поперечно-полосатых мышц, модулирует иммунные реакции.
У пациентов с выраженной хронической почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или прекращается. Недостаток кальцитриола играет основную роль в развитии почечной остеодистрофии. У больных с почечной остеодистрофией синтетический кальцитриол нормализует сниженное всасывание Ca2+ в кишечнике, устраняет гипокальциемию и повышенные уровни ЩФ и паратгормона в сыворотке. У больных с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом, а также псевдогипопаратиреозом уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления. У больных с витамин-D-зависимым рахитом кальцитриол в сыворотке отсутствует или находится в низких концентрациях ввиду недостаточности эндогенного синтеза кальцитриола в почках, у таких больных применение кальцитриола является заместительной терапией. У больных с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низким уровнем кальцитриола в плазме лечение синтетичеcким кальцитриолом уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.
Начало действия (гиперкальциемического) после приема внутрь — 2–6 ч, длительность (после приема однократной дозы) — 3–5 дней.
При местном применении тормозит пролиферацию кератиноцитов кожи и нормализует их дифференцировку. Влияет на иммунные процессы в коже: ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов и нормализует продукцию различных противовоспалительных факторов.
После приема внутрь быстро всасывается в проксимальных или дистальных отделах тонкого кишечника. После однократного приема внутрь 0,25–1,0 мкг Tmax достигается в течение 3–6 ч, T1/2 из сыворотки — 5–8 ч. После однократного приема внутрь 0,5 мкг кальцитриола среднее значение его концентрации в сыворотке крови увеличивается от исходной величины (40,0±4,4) пг/мл до (60,0±4,4) пг/мл в течение 2 ч, затем снижается до (53,0±6,9) пг/мл в течение 4 ч, до (50,0±7,0) пг/мл в течение 8 ч, до (44±4,6) пг/мл через 12 ч и (41,5±5,1) пг/мл через 24 ч. После многократного приема равновесная концентрация кальцитриола в крови достигается в течение 7 дней. В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются с альфа-глобулином плазмы. Не нуждается в метаболической активации. Частично метаболизируется в почках. Идентифицировано несколько метаболитов, обладающих в разной степени свойствами витамина D. В исследованиях in vivo и in vitro показано существование двух путей метаболизма кальцитриола. Один путь включает участие 24-гидроксилазы на первой ступени катаболизма кальцитриола (24-гидроксилаза проявляет свою активность в почках; также этот фермент присутствует во многих тканях/органах-мишенях, где есть рецепторы витамина D, например в кишечнике). Конечным продуктом этого пути является кальцитроевая кислота. Второй путь включает превращение кальцитриола путем поэтапного гидроксилирования С-26 и С-23, а также путем циклизации с конечным продуктом 1α,25R(OH)2-26,23S-лактон D3. Лактон — основной метаболит, циркулирующий у человека, его сывороточная концентрация составляет (131±17) пг/мл. Другие идентифицированные метаболиты: 1α,25(OH)2-24-оксо-D3; 1α,23,25(OH)3-24-оксо-D3; 1α,24R,25(OH)3D3; 1α,25S,26(OH)3D3; 1α,25(OH)2-23-oxo-D3; 1α,25R,26(OH)323-oxo-D3; 1α,(OH)24,25,26,27-тетранор-COOH-D3. Метаболиты накапливаются в жировой ткани. Кальцитриол выводится с желчью (подвергается энтерогепатической циркуляции) и почками. Метаболиты кальцитриола экскретируются преимущественно с фекалиями. После перорального приема 1 мкг кальцитриола около 10% обнаруживается в моче в течение 24 ч. Кумулирует. У пациентов с нефротическим синдромом или у больных, находящихся на гемодиализе, концентрация кальцитриола в сыворотке крови снижается и Cmax достигается в течение более длительного периода времени.
Абсорбция при местном применении — 10%. Кальцитриол и его метаболиты обнаруживаются в плазме. Действие метаболитов на обмен Ca2+ незначительно. Концентрация циркулирующего экзогенного кальцитриола ниже предела обнаружения (2 пг/мл).
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Длительных двухгодичных исследований оценки потенциальной канцерогенности кальцитриола не проведено.
Не выявлено мутагенноcти кальцитонина в тесте Эймса in vitro, в микроядерном тесте у мышей in vivo.
Не отмечалось влияния кальцитриола на фертильность и/или общую репродуктивную способность у крыс при дозах до 0,3 мкг/кг (примерно в 3 раза выше МРДЧ).
Применение вещества Кальцитриол
Для системного применения: остеодистрофия почечного генеза (у больных с почечной недостаточностью, в т.ч. на фоне гемодиализа), послеоперационный и идиопатический гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, витамин-D-зависимый рахит, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (врожденный фосфат-диабет), остеопороз (постменопаузный, сенильный и «стероидный»), тетания (в т.ч. послеоперационная, идиопатическая).
Для применения на кожу: псориаз (легкой и средней тяжести).
Противопоказания
Гиперчувствительность. При системном применении: гиперкальциемия, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, гипервитаминоз D, беременность, период лактации.
При местном применении: гиперкальциемия или нарушение обмена Сa2+, сопутствующая системная (поддерживающая) терапия кальциевого гомеостаза, беременность, период лактации.
Ограничения к применению
Для системного применения: атеросклероз, туберкулез легких (активная форма), хроническая сердечная недостаточность, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, саркоидоз или другие гранулематозы, беременность, период лактации, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), детский возраст (до 18 лет).
Для местного применения: детский возраст (до 12 лет).
Применение при беременности и кормлении грудью
Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у кроликов при использовании доз 0,08 и 0,3 мкг/кг (примерно в 2 и 6 раз выше МРДЧ), показали, что в трех приплодах у всех 15 плодов отмечались наружные и скелетные аномалии. Однако ни в одном из 23 других приплодов (156 плодов) не обнаруживалось значимых аномалий по сравнению с контролем.
Исследования у крыс при дозах до 0,45 мкг/кг (примерно в 5 раз выше МРДЧ) не выявили потенциальной тератогенности.
Нетератогенные эффекты. В исследованиях у крольчих, получавших кальцитриол с 7-го по 18-й день беременности в дозах 0,3 мкг/кг/сут (примерно в 6 раз выше МРДЧ), в 19% отмечалась смерть самок, снижение массы тела у плодов, уменьшение числа новорожденных, проживших 24 ч. В исследованиях перинатального и постнатального развития у крыс было отмечено развитие гиперкальциемии у потомства самок, получавших кальцитриол в дозах 0,08 или 0,3 мкг/кг/сут (примерно равных и в 3 раза выше МРДЧ), гиперкальциемия и гиперфосфатемия у самок, получавших кальцитриол в дозах 0,08 или 0,3 мкг/кг/сут, и повышение сывороточного азота мочевины у самок, получавших кальцитриол в дозе 0,3 мкг/кг/сут. В другом исследовании у крыс масса тела у самок была слегка снижена при дозах кальцитриола 0,3 мкг/кг/сут (примерно в 3 раза выше МРДЧ), введенных с 7-го по 15-й день беременности.
У новорожденных женщин, получавших кальцитриол в дозах 17–36 мкг/сут (примерно в 17 и 36 раз выше МРДЧ) в период беременности, проявлялись умеренная гиперкальциемия на 2-е сутки жизни с возвратом к нормальным значениям на 3-й день.
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).
Категория действия на плод по FDA — C.
В небольших количествах проникает в грудное молоко женщин (2,2±0,1) пг/мл.
Побочные действия вещества Кальцитриол
Системные эффекты. Симптомы передозировки витамина D: синдром гиперкальциемии или интоксикации кальцием (в зависимости от тяжести и продолжительности гиперкальциемии).
Ранние симптомы: слабость, длительная головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, миалгия, боль в костях, металлический привкус во рту, снижение аппетита, абдоминальная боль, жажда, повышение частоты мочеиспускания, особенно ночью, или полиурия, аритмия.
Поздние симптомы: боль в костях, полидипсия, анорексия, ноктурия, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение мочевинного азота крови, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), эктопическая кальцификация, нефрокальциноз, артериальная гипертензия, дистрофия (слабость, снижение массы тела), нарушение чувствительности, дегидратация, апатия, задержка развития, инфекции мочевыводящих путей; редко — психоз. Аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница; очень редко — эритематозные поражения кожи).
У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к увеличению уровня креатинина в сыворотке.
При местном применении: дерматит.
Взаимодействие
Тиазидные диуретики, кальцийсодержащие ЛС (в высоких дозах) — увеличивают риск гиперкальциемии; однако это может быть терапевтически оправдано у пожилых пациентов и в группах высокого риска, когда необходимо назначать витамин D или его производные совместно с кальцием; при длительной терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция в сыворотке. Индукторы микросомального окисления (в т.ч. противосудорожные средства, барбитураты, примидон) ускоряют метаболизм и способствуют снижению действия кальцитриола. Колестирамин, колестипол и минеральные масла — уменьшают всасывание и редуцируют концентрацию в сыворотке крови. Кальцитриол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии. Несовместим с витамином D и его производными (повышает риск развития гипервитаминоза D). Требуется осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов, т.к. повышается риск возникновения аритмии вследствие развития гиперкальциемии. При длительной терапии алюминийсодержащими антацидами одновременно с кальцитриолом повышается уровень алюминия в крови, что может привести к интоксикации алюминием (особенно при хронической почечной недостаточности). На фоне одновременного применения магнийсодержащих антацидов возможно развитие гипермагниемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Кальцитриол при сопутствующем применении с кальцитонином, этидроновой и памидроновой кислотами может снижать их эффект при лечении гиперкальциемии. Добавление витамина D при лечении глюкокортикоидами может быть рекомендовано при их длительном использовании.
Передозировка
Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов — гиперкальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия.
Лечение: при случайной передозировке — промывание желудка, назначение противорвотного средства (для предупреждения дальнейшего всасывания), для выведения препарата с фекалиями в качестве слабительного средства применяют вазелиновое масло. При развитии гиперкальциемии — прекращение приема препарата, диета с пониженным содержанием кальция, наблюдение за пациентом до нормализации уровня кальция в плазме. Далее терапию можно возобновить либо с применением уменьшенной дозы, либо с увеличением интервала между приемами. При острой гиперкальциемии — гидратирование (с целью стимуляции диуреза); при увеличении костной резорбции — назначение кальцитонина (способствует уменьшению содержания кальция в сыворотке).
Пути введения
Внутрь, наружно.
Меры предосторожности вещества Кальцитриол
Дозу препарата необходимо рассчитывать индивидуально на основании реакции пациента (для предупреждения гиперкальциемии). Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной суточной дозы кальция, включая при необходимости изменения в диете и приеме препаратов или БАДов, содержащих кальций (некоторые пациенты могут обойтись уменьшенным потреблением препаратов кальция, а при тенденции к гиперкальциемии — прекратить их прием). У пожилых пациентов требуется тщательный индивидуальный подбор дозы (для предупреждения гиперкальциемических осложнений).
Не следует одновременно назначать другие препараты витамина D, включая его производные, употреблять пищу, обогащенную витамином D (сливочное масло, яйца и т.д.).
В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме и моче, в особенности у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности после операции).
Пациентам с нормальной функцией почек следует избегать обезвоживания путем потребления достаточного количества жидкости.
Наблюдение за уровнем кальция в сыворотке в период лечения необходимо проводить по крайней мере два раза в неделю; при превышении уровня кальция на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой — 9–11 мг/100 мл (2250–2750 мкмоль/л), либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до 120 мкмоль/л и более прием препарата немедленно прекращают. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке с использованием дозы, уменьшенной на 0,25 мкг.
При одновременном назначении барбитуратов и противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозы кальцитриола.
При лечении остеопороза в начальный период концентрацию кальция в сыворотке необходимо измерять через 4 нед, 3 и 6 мес, после этого контрольные анализы необходимо проводить с интервалом 6 мес.
Риск раздражения кожи увеличивается при нанесении мази на лицо. После нанесения мази необходимо вымыть руки. При случайном попадании мази на слизистую оболочку глаз, рта или носа необходимо тщательное промывание теплой водой.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Название |
Значение Индекса Вышковского® |
| Рокальтрол® | 0.005 |
| Остеотриол | 0.0007 |
