Гормон роста и онкология

Рост уровней свободного тестостерона и гормона роста в крови повышает риск развития рака простаты, выяснили британские ученые. Исследователи предполагают, что контроль за гормонами позволит снизить риски.

У мужчин с повышенным уровнем свободного тестостерона и гормона роста выше риск развития рака предстательной железы, выяснили урологи из Оксфордского университета. Эти данные они изложили на конференции Британского национального исследовательского института рака.

Рак простаты — один из самых распространенных видов рака среди мужчин, каждый год выявляется более 400 тыс. новых случаев. Один из факторов риска его развития — потребление жирной пищи: животные жиры ухудшают всасывание витамина A и, как следствие, бета-каротина, защищающего от возникновения некоторых злокачественных опухолей. Чаще всего рак простаты возникает у мужчин старше 65 лет.

На ранних стадиях недуг хорошо поддается лечению, но в этот период он обычно протекает бессимптомно, поэтому необходимо регулярно проходить профилактические осмотры.

«Рак простаты — второй наиболее часто диагностируемый вид рака у мужчин во всем мире после рака легких, он является одной из основных причин смерти от рака. Но мы не можем дать мужчинам никаких научно обоснованных советов по снижению риска», — поделились авторы исследования.

Кроме вышеуказанных факторов, свой вклад в риск развития рака простаты вносит и гормональный дисбаланс.

Исследователи проанализировали данные о более чем 200 тыс. мужчинах. На момент начала исследования ни у кого из них не было рака простаты. Все они сдали анализ крови на уровни тестостерона и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Ученые также рассчитали уровни свободного тестостерона — он циркулирует в крови, не связанный с другими молекулами, и поэтому может влиять на организм. Позднее 9000 мужчин сдали анализы повторно, чтобы исследователи могли отследить естественные колебания уровня гормонов.

«Нас интересовало изучение уровня двух гормонов, циркулирующих в крови, поскольку предыдущие исследования показали, что они могут быть связаны с раком простаты. Кроме того, их уровни можно изменить, тем самым снизив риски», — отмечают авторы работы.

Исследователи наблюдали за мужчинами в течение шести-семи лет, чтобы узнать, у кого из них разовьется рак простаты. Всего они зарегистрировали 5412 случаев заболевания и 296 смертей от него.

Как оказалось, у мужчин с более высокой концентрацией свободного тестостерона и IGF-I в крови рак простаты диагностировался чаще. Увеличение концентрации IGF-I в крови на 5 наномоль/л приводило к росту вероятности развития рака простаты на 9%. При увеличении концентрации свободного тестостерона на 50 пикомоль/л риск рака простаты увеличивался на 10%.

В целом, мужчины с наиболее высокими показателями IGF-I рисковали получить рак простаты на 25% больше, чем те, у кого были самые низкие показатели. Для свободного тестостерона эта разница составила 18%.

Так как анализы крови были сделаны за несколько лет до развития заболевания, вполне вероятно, что уровень гормонов приводит к повышенному риску заболевания раком простаты, отмечают авторы работы. Взаимосвязь сохранялась даже с учетом поправок на другие факторы.

«Наше исследование не может показать, почему эти факторы связаны, но мы знаем, что тестостерон играет определенную роль в нормальном росте и функционировании простаты и что IGF-I играет роль в стимулировании роста клеток в нашем организме, — говорит доктор Рут Трэвис, одна из авторов работы. — Результаты говорят нам о том, что эти два гормона могут быть связующим звеном между питанием, образом жизни, массой тела — и риском развития рака предстательной железы. Это приближает нас к разработке методов профилактики болезни».

«Важность этих результатов в том, что они показывают, что есть, по крайней мере, некоторые факторы, повышающие риск развития рака простаты, на которые можно повлиять.

В более долгосрочной перспективе это означает, что мы сможем дать мужчинам более качественные советы о том, какие шаги предпринять для снижения риска»,

— добавляет профессор Хашим Ахмед из Имперского колледжа Лондона.

Авторы работы продолжают изучать собранные данные. В перспективе они рассчитывают выявить факторы риска развития наиболее агрессивных видов рака простаты.

ВВедение

Согласно наблюдениям и аитие и прогрессирование рака предстательной железы (РП) зависит от наличия андрогенов, таким образом

в качестве стандартной терапии прогрессирующего РП, обеспечивающей подавление тестостеров на (Тс) или деприрацию, долгое время использовали овхиэктомию или прием эстрогенов . Однако обе формы кастрации сопряжены с рядом проблем. Необратимость овхиэктомии ограничивает ее применение при прогрессирующем РП. Лечение эстрогенами связано с существенным повышением сердечнососудистой заболеваемости и смертности . Это объясняет необходимость поисков новых способов нехирургической кастрации. В 1971 г.

yи открыли лютеинирирующего гормона

велиринг гормон (ЛГРГ), что повлекло за собой разработку терапии агонистами ЛГРГ в качестве способа медикаментозной кастрации.

Обоснование терапии агонистами ЛГРГ. Циклически гипоталамус вырабатывает ЛГРГ, который также наз

ывают гонадотропинврелирин гормоном(ГнРг). Этот малый пептид характеризуется очень коротким периодом полувыдедения, что очень важно, поскольку гормон в оботном кровеносном русле гипофиза остается активным очень небольшой период времени. Через

воротную вену ЛГРГ поступает к передней доле гипофиза, где связывается с ЛГРГ рецептором и стимулирует синтез и секрецию как лютеинирирующего гормона (ЛГ), такифолликулостимулиюующего гормона(ФСГ). Циркуляторный ЛГ попадает в системный круг кровообращения и воздействует на железистые клетки яичек (Лейдига). В резуьтате подобного взаимодействия активизируются внутриклеточные механизмы синтеза и выделения Тс. Более 90% Тс циркулирует в кровеносном русле в форме комплексов с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с альбумином. В несвязанной форме остается лишь очень небольшая часть(±10%), которая и обеспечивает клеточную активацию. При повышении уровня Тс происходит автоматическая регулировка уровня за счет отрицательной обратной связи, тормозящая выделение ЛГРГ гипоталамусом и, следовательно, выделение ЛГ гипофизом. В результате снижается синтез и выделение Тс клетками Лейдига .

Вырабатываемый клетками Лейдига Тс по системному кругу кровообращения транспортируется к другим органам, включая и предстательную железу. В клетках предстательной железы Тс преобразуется 5едуктазой вдигидротестостерон (ДГТс). ДГТс отличается более высоким сходством к внутриклеточным (внутриядерным) рецепторам андрогенов (РА), чем Тс. После связывания ДГТс с рецептором в ядре клетки образуется комплекс, который в свою очередь связыается с промотором регулируемых гормоном генов, что в итоге приводит к повышению синтеза специфического антигена предстательной железы (ПСА) и факторов роста .

Вторые источники андрогена — надпочечники,

вырабатывающие примерно 5% общего количества андрогеновв. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) стимулирует надпочечники вырабатывать такие андрогены, как андростендион и дигидроэпиандростерон. Оба андрогена в периферической ткани и в самих надпочечниках преобразуются в Т.

При первом приеме агонисты ЛГРГ вырыбают временный выброс гипофизарного ЛГ. Одновременно это приводит к повышению концентрации Тс в плазме крови до концентрации, намного превосходящей значения до лечения (феномен вспышки) . В клинических ситуациях феномен вспышки можно предупредить кратковременным параллельным назначением антиандрогенов .

В среднем через 3–4 нед рецепторы ЛГРГ гипофиза становятся нечувствительными, что приводит к снижению сывороточных концентраций Тс до кастрационного уровня 50 нг/дл . В этой регуляции основную роль играют два фактора: во-первых, постоянное, а не циклическое (как в естественных условиях) поступление агониста ЛГРГ, во-вторых, гиперстимуляция рецептовов с развитием нечувствительности за счет стабильного поддержания концентрации агониста ЛГРГ в крови >100пг/мл .

мональной терапии (ГТ) после биохимического вецидива; ГТ при распостраненном РП; ГТ при метастатическом РП; также кратко описывается профиль побочных эффектов этих препаратов.

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии ПРи РАнниХ СТАдиЯХ РП

Поскольку определение ПСА как маркеров РП получило широкое распространение, диагностика

ранних стадий РП существенно улучшилась. Сегодня РП все чаще диагностируют на ранних стадиях, у больных достаточно молодого возраста (30 лет) и у мужчин с низкими уровнями ПСА и Тс .

Определение стадии РП на ранних этапах заболевания является не точным, поскольку в 50% случаев опухоль, клинически диагностированную как Т2, во время проведение радикальной простатэктомии определяют как ТЗ . Теоретически выявленный на ранних стадиях РП излечим, что соответствует 100% 5-летней выживаемости пациентов с диагностированным на этой стадии раком .

Стандартной терапией пациентов с ранней формой заболевания является радикальное лечение, в частности радикальная простатэктомия, а также и другие его формы, например облучение фокусированным ультразвуком высокой интенсивности () и/или ЛТ (ЛТ внешним пучком () и брахитерапия) (ис. 1).

Радикальную простатэктомию можно рассматривать как терапию, обеспечивающую излечение,

в случае отсутствия опухолевых клеток по краю иссечения. Однако у некотовых пациентов хирургия может оказаться неудачной вследствие неполного иссечения раковой ткани из-за неправильного определения стадии заболевания до операции или не выявленных микрометастазов. В результате применения неоадъювантного курса ГТ уменьшается стадия

заболевания и предупреждается наличие положительного края . Однако следует обратить внимание, что неоадъювантная ГТ перед радикальной простатэктомией может вырывать фиброз и таким образом осложнить выполнение операции. Кроме того, достаточно трудно оценить патологию по шкале Глисона и дать отдаленный прогноз. Поэтому сегодня нет четких рекомендаций по применению неоадъювантной ГТ перед радикальной простатэктомией . Вместе с тем после операции ГТ

рекомендована в качестве адъювантного курса. Рост

оставшихся локальных раковых клеток или невыявленных микрометастазов может вызвать быстрое прогрессирование болезни. При позитивных лимфатических узлах назначение адъювантной ГТ сразу же после радикальной простатэктомии позволяет повысить выживаемость пациентов . Одним из вадикальных вариантов лечения является ЛТ внешним пучком () и имплантация

радиоактивных источников (брахитерапия) . Цель неоадъювантной ГТ в этом случае — уменьшить размер опухоли и сузить поле облучения.

Рис. 1. Стратегия лечения пациентов с ранними стадиями РП

ровник у 33% пациентов, получаюших ГТ, против 82% в других группах лечения (p < 0,001). По сравнению с другими группами лечения общая выживаемость достоверно выше среди пациентов, получаюших ГТ сразу же после операции (рис. 2). Результат скорректированного анализа после 10-летнего периода наблюдения также подтвердил, что общая выживаемость и РП-специфическая выживаемость достоверно выше (соответственно р = 0,025, и р = 0,001) среди пациентов, получаюших адъювантную ГТ.

вадикальной простатэктомии обеспечивает достоверно более высокие показатели выживаемости.

Рис. 2. По сравнению с группой отсроченной терапии общая выживаемость достоверно выше среди пациентов, получаюших ГТ незамедлительно . Данные изменены с разрешения авторов. ©1999 Массачусетское медицинское общество. Все права охраняются законом об авторском праве

В исследовании Европейской исследовательской организации лечения рака () 2283 лучевую монотерапию сравнирали с адъювантной ГТ после облучения у 415 пациентов с РП Т1Т4N0. Отдаленные результаты среднего периода наблюдения (45 мес) показали, что общая 5-летняя выживаемость, РП-специфическая выживаемость и безрецидивная выживаемость в случае комбинации с адъювантной гормональной депривацией выше, чем при лучевой монотерапии. Отдаленные результаты 36 месячного периода наблюдения подтвердили эти данные (табл. 1). Также проводили 2 исследования (85–31 и 92–02 ), которых изучали дополнительные эффекты адъювантной ГТ по сравнению с лучевой монотерапией. Результаты обоих исследований продемонстрировали статистически досторевное улучшение по рсем исследуемым параметрам, кроме общей 5-летней выживаемости. Однако анализ подгрупп показал, что среди пациентов с оценками по шкале Глисона 8– 10 общая выживаемость достоверно выше у пациентов, получаюших адъювантную ГТ.

Таблица 1 Отдаленные результаты при среднем периоде наблюдения 66 мес

#р = 0,0001; *р = 0,0002; **р = 0,0001.

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии ПАЦиенТОВ С ПОВышАЮЩиМиСЯ УРОВнЯМи ПСА

Примерно у 25–40% пациентов, которым выполняли простатэктомию или ЛТ, втечение последующих 10 лет возникает биохимический рецидив . Это

распространенная проблема, с которой сталкиваются

врач и ипациенты. Очевидно, что таким пациентам необходима ГТ, но основной вопрос в том, когда ее начинать. Установлено, что у этих больных средний период до метастазирования составляет 8 лет, а средний срок до смерти после появления метастазов — 5 лет . ГТ можно начинать сразу после того, как начинают повышаться уровни ПСА или же при появлении симптомов. Если ГТ начинать сразу после начала повышения уровня ПСА, пациент будет получать ее достаточно долгий период времени (10 лет), что в свою очередь связано с риском возникновения побочных эффектов вследствие длительной андрогенной депривации . Поскольку такие пациенты чаще всего относительно молоды и не имеют других заболеваний, подобная терапия поможет не только улучшить их выживаемость, но и сохранить нормальное качество жизни (КЖ). Поэтому для таких пациентов разработали стратегию интермиттирующей ГТ . Интермиттрующая гормональная терапия (ИГТ) направлена как на задержку появления гормонорезистентных клеток РП, так и на снижение риска побочных эффектов и стоимости лечения. ГТ продолжают, пока уровень ПСА не достигнет исходного значений (чаще всего < 4 нг/мл) и возобновляют, когда уровень ПСА начинает снова расти или превышает заданный порог(например от 5 до 20 нг/мл). . и соавторы опубликовали отчет о проспективном исследовании применения ИГТ в качестве стратегии лечения пациентов с растущим уровнем ПСА. Отдаленные результаты (в среднем 48 мес наблюдения) показали, что ни у одного пациента не отмечали гормонорезистентное прогрессирование. Недавно опубликованы результаты и других исследований, в которых оценивали эффективность ИГТ. В канадских исследованиях участвовало 109 пациентов с биохимическим рецидивом после облучения. ИГТ продолжали до снижения уровня ПСА< 4 нг/мл и возобновляли, только когда 3 изменения подряд показывали рост ПСА > 4 нг/млиуровни Тс< 0,5 нмоль/л. Все пациенты отмечали улучшение КЖи у 80% пациентов через 24 нед после прекращения терапии восстанавливались нормальные уровни Тс. D. pи соавторы опубликовали результаты 10-летнего исследования у 233 пациентов, которым после ЛТ, радикальной простатэктомии или проводили ИГТ. терапию агонистами ЛГРГ
прекращали при снижении ПСА< 4 нг/мл и возобновляли, когда уровни ПСА повышались> 20 нг/мл, а также если наклон графика роста ПСА за прошлые 3 мес составлял более, чем 5 нг/мл в месяц или при рецидивве болевого и мочевых симптомов. Боль и средней степени тяжести осложнения мочеиспускания отмечены только у 2,5% пациентов, при этом больные оценивали их как терпимые. Восстановление нормальных уровней Тс у этих пациентов занимало примерно 5–6 мес. В 1999 году М.С. и соавторы определили, что в течение в мес после фармакологической кастрации (длительность 25–82 мес) с помощью агонистов ЛГРГ сывороточные уровни Тс стабильно оставались ниже нижней границы нормы. Недавно M.. определил, что после 1 инъекции агониста ЛГРГ(трехмесячное депо) средняя продолжительность кастрационных сывороточных уровней Тс составляла 5,5 мес(3,5– 10 мес). Методика определения времени очередного педения агонистов ЛГРГ по уровням Тс представляется эффективной, безопасной и достаточно снижающей стоимость лечения.

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии РАСПРОСТРАненнОГО РП

Традиционное определение «распространенный» РП включает пациентов с опухолью, которая выходит за пределы капсулы предстательной железы, но безз метастазов и поражения лимфатических узлов . Однако некоторые классификации в эту группу включают и пациентов с повышающимся уровнем ПСА. Прогрессирующее< заболевание часто определяют как опухоли стадий Т3Ь-Т4N0М0 или Т1-Т4N1М0 или Т3N0М0 или стадии С по классификации .

Рис. 3. Субъективные реакции при применении агонистов ЛГРГ сравнимы с таковыми после овхиэктомии (: симптомы нижних мочевых путей)

. Dby сообщил, что у 18% пациентов с локально распространенным РП, соответствоваюшим определению «распространенный как», показатель 5-летней выживаемости составил 94%. В большинстве случаев распространенный РП чувствителен к гормонам . .. D сообщил, что андрогенная депривация обеспечивает временное прекращение опухолевого роста у 30% пациентов с распространенным заболеванием, а показатель субъективной реакции может достигать 80%. Поэтому терапевтические методики направлены главным образом на подавление выработки Тс .

Таблица 2 Объективная реакция на введение агонистов ЛГРГ

и при двусторонней орхиэктомии

аKaisaryи соавторы, r r1991; бVgezang и соавторы, rgy1995;

вParmar и соавторы r r1987.

Примерно у 90% пациентов уровни ПСА снижались на 90% исходного значения и попадали в диапазон нормы (< 4 нг/мл) . Подобное снижение уровней ПСА вместе с улучшением показателей общей выживаемости за 3–4 летний период убедительно свидетельствуют, что при применении агонистов ЛГРГ выживаемость без прогрессирования повышается.

Использование агонистов ЛГРГ сопровождается улучшением КЖ пациентов. Уменьшалась выаженность болевого симптома у 40–80% пациентов , мочевых симптомов — примерно у

80% , общее состояние улучшалось примерно у 50% пациентов .

и соавторы также изучали отложенную и раннюю схемы ГТ. Это исследование показало 23% трендполь у раннего лечения, однако отличие не было статистически достоверным. Итак, по причине противоречирости результатов при раннем и отложенном начале ГТ рыботой или иной формы следует оставить

за пациентом после разъяснения ему ожидаемых преимуществ раннего лечения и потенциальных преимуществ КЖ при отложенной терапии.

Начиная с 1982 г. проведен ряд рандомизирован

ных исследований, результаты которых показали, что применение МАБ достоверно повышает выживаемость по сравнению с контролем . Однако последние исследования не подтвердили эти первые

результаты. Объединенная группа исследователей

рака предстательной железы (

bp, ) провела метанализ данных 22 рандомизированных исследований . Тренд благоприятного влияния МАБ выявляли по общей заболеваемости (5против 58%) и 5-летней выживаемости (20,2 против 22,8%), но отличия были статистически недостоверны по всем изучаемым критериям. Результаты исследования 2000 г.

показали преимущества применения нилутамида и/или флутамида, но при этом средняя выживаемость не улучшалась. Недавно b

выполнен обзор применения МАБ в терапии пациентовс распространенным РП . За 5-летний период наблюдения достоверно улучшались выживаемость без прогрессирования (коэффициент отличий КО = 1,38) и выживаемость без опухоли (КО = 1,22), а также общая выживаемость. Однако частота побочных эффектов выше среди пациентов, принимаюших МАБ, и возникаюшие побочные эффекты стали причиной прекращения терапии у > 10% пациентов, по сравнению с группой монотерапии агонистами ЛГРГ — всего 4%. Таким образом, минимальные преимущества не компенсируют столь сильное увеличение количества побочных эффектов. Сегодня МАБ уже не является стандартной терапией пациентов с прогрессирующим РП.

Рекомендации ЕАУ. Если подытожить, то для пациентов с диагнозом прогрессирующего РП ЕАУ 2005 г. рекомендует ГТ в качестве стандартного лечения. Для таких пациентов радикальная терапия как отдельно, так и в комбинации с ГТ не показана .

АГОниСТы ЛГРГ В ТеРАПии МеТАСТАТиЧеСКОГО РП

Пациенты с метастатическим раком могут быть разделены на 3 группы. 1-ю группу составляют пациенты с распространенным заболевания и ровлечением лимфатических узлов, для которых оценивают возможность радикальной терапии. Во 2-ю группу вошли пациенты с высоким уровнем ПСА, без симптомов или с бессимптомными костными метастазами или же с метастазами в мягких тканях. В 3-ю группу — пациенты с болевненными метастазами . . Dby установил, что у 11% пациентов на момент постановки диагноза РП уже метастатический. 5-летняя выживаемость таких пациентов очень низкая (лишь 31%), следовательно, лечение пациентов с болевненными метастазами носит в основном паллиативный характер. По общему мнению, таким пациентам нужна ранняя терапия и в данном случае ГТ является терапией выбора. В отличие от других стадий заболевания, пациентам с метастатическим РП предпочтительна комбинация агонистов ЛГРГ со стероидными антиандрогенами . Пациентам с множественными болезненными поражениями костной ткани в качестве паллиативной терапии также показаны бифосфонаты , лучевая терапия или

стронций 89 .

Рекомендации МAУ. Для пациентов с диагностированной метастатической формой заболевания ЕАУ 2005 в качестве стандартного лечения рекомендуется ГТ .

ПОБОЧные деЙСТВиЯ АГОниСТОВ ЛГВГ

Наиболее распространенные побочные дейстия агонистов ЛГРГ включают приливы, снижение либидо, анемию, импотенцию, астению/утомляемость/пассивность, гинекомастию, болевненность и тошноту/рвоту . Приливы возникают у 50–70% пациентов, гинекомастия – у 5– 15%. Вероятность импотенции и ослабления либидо существенно отличается. В некоторых исследованиях сообщалось, что частота этих побочных эффектов достигает 80–100%, а в других работах — только 1–2%. Столь низкие показатели скорее всего вызваны нежеланием пациентов сообщать средения такого рода. Об астении и утомляемости сообщали примерно 9–15% пациентов, а о тошноте или рвоте — 0–13%. Как правило, необходимость в преждевременном прекращении лечения (достаточно надежный индикатор побочных эффектов) при терапии агонистами ЛГРГ возникает достаточно редко (0–4% по сравнению с 4–10%

в случае терапии антиандрогенами) .

Важной проблемой у пациентов, получающих длительную андрогенную депривацию, является остеопороз. Врачи должны тщательно наблюдать за развитием остеопороза и настоятельно рекомендовать пациентам отказаться от курения, а также принимать витамин Д и пищевые добавки кальция .

Хорошо известно, что в первую неделю лечения агонистами ЛГРГ возрастают уровни Тс. Следовательно, клиническое обострение болезни можно определить у 13% пациентов с распространенным раком . Пациенты могут отмечать обострение признаков и симптомов болезни. В клинической практике подобное обострение можно подавить приемом нестероидных антиандрогенов, в частности флутамидом, бикалутамидом или нилутамидом. Эти андрогены назначают за 2 нед до первой инъекции агониста ЛГРГ и продолжают принимать 2 нед после нее .

ВыВОды

О применении агонистов ЛГРГ собран большой объем документальных средений; эта схема является частью терапевтических стратегий лечения как при раннем, так и при прогрессирующем РП.

Клинические исследования четко обосновышают применение агонистов ЛГРГ в качестве адъювантной терапии после радикальной простатэктомии или неоадъювантной/адъювантной терапии с ЛТ в конкретных ситуациях. Наибольшие преимущества такого лечения можно достичь у пациентов с максимальным риском прогрессирования рака. Адъювантная ГТ после ЛТ предпочтительна у пациентов с высоким числом Глисона (8–10) при биопсии. Ряд исследований оценивали преимущества интермиттирующей ГТ для пациентовс биохимическим рецидивом рака (рост ПСА) после радикальной терапии. Результаты этих исследований пока неоднозначны. терапия агонистами ЛГРГ остается основной для пациентов с распространенным или метастатическим РП. Большая часть проведенных исследований рекомендует раннее применение агонистов ЛГРГ по сравнению с отложенной терапией после появления симптомов или боли у таких пациентов. Хотя агонисты ЛГРГ характеризуются благоприятным профилем побочных действий, однако врач обязательно должен оценивать риски длительной андрогенной депривации.

ЛиТеРАТУРА

1.A1941; 43: 209–23.

2. NM. 1988; (7): 15–70.

3. yxp1995; 5 (2): 97–125.

4. 1999; 38 (2): 151–8.

5. 1994; 54 (15): 4091–5.

. M1991; 78 (3): 113–8.

7. 2001; 61 (14): 511–8.

8. y2001; 58 (2 pp1): 5–9.

9. 1993; 72 (12 pp): 3799–802.

10. () 2001; 13 (4): 291–5.

11. y1999; 53 (5): 898–902.

12. 1998; 60 (pp): 9–1.

13. в 2004;22 (14): 2927–41.

14. y2003; 61 (2 pp1): 3–7.

15. p2003; 4 (5): 351–2.

1. y2003; 62 (pp1): 20–8.

17. в 2003; 57 (3): 187–94.

18. 2002; 20 (3 pp1): 4–9.

19. pby. p: W.. py;

1998: 2547–4.

20. в 2004; 172: 38–41.

21. y2004; 63 (2): 297–300.

22. y1994; 44: 29–37.

23. NA199; 23 (4): 587–04.

24. D1999; 2 (2): 8–11.

25. N в M1999; 341: 1781–8.

2. в 2003; 169 (pp39): b1480.

27. в y2000; 46 (4): 823–32.

28. AM2000; 32 (1): 57–3.

29. в y1999;44(4): 789–99.

30. в y2001; 49 (1): 1–9.

31. в 2001; 166 (): 2208–15.

32. Ap. 2005 (M).

33. y1995; 45: 1–23.

34. в y2001;50:1243–52.

35. N в M1997; 337: 295–300.

3. 2002; 360: 103–8.

37. в 1997; 15: 1013–21.

38. в y2001; 49: 937–4.

39. в 2003; 21: 3972–8.

40. 2003; 2: 10–.

41. p 2004; 5: 179–87.

42. AMA 1999; 281: 1591–7.

43. 1999; 83: 11–70.

44. в 2000; 163: 132–42.

45. 2004; 9: 295–301.

4. 2004; 61 (4): 332–53.

47. 1999; 35 (pp1): 27–31.

48. Мо2000; 4 (3): 191–9.

49. 2003; 43 (3): 233–9.

50. в 2003; 169 (1): 251–5.

51. 2003; 8 (3): 259–9.

52. y() 1998; 12 (4): 499–505.

53. 2000; 5 (1): 3–44.

54. 1998; 5: 353–.

55. в 1991; 67 (5): 502–8.

5. y1995; 46 (2): 220–.

57. AM2004; 132 (7): 5–77.

58. в 1987; 59 (3): 248–54.

59. в 2002; 168 (3): 1199–203.

0. 2003; 92 (3): 22–31.

1. 1998; 60 (1): 33–40.

2. 2003; 70 (4): 31–20.

3. 1999; 83 (7): 801–.

4. pp2005; 4 (5): 14–9.

5. 2002; 24 (11): 1902–14.

. 199; 56 (pp1): 23–30.

7. 1998; 60 (pp2): 18– 24.

8. y199; 48 (): 894–900.

9. 2000; 37 (2): 205–11.

70. в M1990; 18 (pp): 114–25.

71. в Np199; 30 (4): 291–7.

Противораковые препараты на базе аналогов витамина А с добавлением в них мелатонина становятся более эффективными, говорится в статье российских ученых в журнале International Journal of Molecular Sciences.

Ольга Крестинина из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН в Пущино рассказала, что специалисты изучили влияние комбинации мелатонина и сниженных концентраций ретиноевой кислоты на развитие опухолевых клеток острого лейкоза человека. По словам ученого, такое сочетание привело к уменьшению вредоносных клеток на 70%, а делящиеся клетки сократились на 64%.

Мелатонин – гормон, который вырабатывается ночью и отвечает за сон и пробуждение. Также он стимулирует активность естественных антиоксидантных ферментов, вырабатывающихся организмом. Они помогают восстановлению, укреплению здоровья и общему росту мышц.

Крестинина отметила, что главным источником и потребителем мелатонина является мозг. Но последние исследования показали, что на это способны и другие части тела. Этот гормон, по ее словам, замедляет старение клеток и обладает противораковыми свойствами.

J НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ у

ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКА В МЕДИЦИНЕ

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ ЛЮТЕИНИЗИ-РУЮЩЕГО ГОРМОНА РЕЛИЗИНГ ГОРМОНА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Нюшко К.М.1, Крашенинников А.А.1, Головащенко М.П.1, Каприн А.Д. 2

1 МНИОИ им. П.А.Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А.Герцена» Минздрава России

(Москва, Российская Федерация), 125284, Российская Федерация, Москва, 2-ой Боткинский проезд, дом 3

2 ФГБУ «ФМИЦ им. П.А.Герцена» Минздрава России (Обнинск, Российская Федерация)

249036, Российская Федерация, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, д. 4

Ключевые слова: рак предстательной железы, аналоги и антагонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона,

кастрационная рефрактерность, сердечно-сосудистая патология, кардиоваскулярный риск

Резюме:

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Гормональная терапия (ГТ) с использованием медикаментозной кастрации является основным методом лечения больных метастатическим РПЖ. ГТ с использованием нового класса препаратов, блокирующих рецепторы лютеинизирующего гормона релизинг гормона (ЛГРГ), является перспективным и эффективным методом кастрационной терапии, обладающим рядом существенных преимуществ по сравнению с использованием аналогов ЛГРГ. В статье представлен обзор результатов исследований, сравнивших эффективность и побочные эффекты ГТ с использованием антагонистов и аналогов ЛГРГ.

Nyushko K.M.1, Krasheninnikov A.A.1, Golovaschenko M.P.1, Kaprin A.D.2

1 Moscow Oncology Institute of the Hertsen FMRC MH RF (Moscow, Russian Federation)

3, 2 Botkinskiy proezd, 125284, Russian Federation, Moscow

2 Hertsen FMRC MH RF (Obninsk, Russian Federation)

4, st. Korolev, 249036, Russian Federation, Kaluga region, Obninsk

Для корреспонденции:

2-й Боткинский проезд, д. 3.

Телефон: +7 (495) 945-15-72, e-mail: kirandja@yandex.ru Статья поступила 03.12.2014 г., принята к печати 16.12.2014 г.

For correspondence:

Nyushko Kirill Mikhailovich,

125284, Russian Federation, Moscow Тєі: +7 (495) 945-15-72, e-mail: kirandja@yandex.ru

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Сохраняющийся повышенный интерес к данной патологии объясняется сохраняющимися высокими показателями заболеваемости и смертности от РПЖ во всем мире. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде стран Европы, где РПЖ продолжает занимать 1 место в структуре онкологической патологии, не смотря на наметившиеся в последние годы тенденции к снижению показателей заболеваемости. В России заболеваемость РПЖ продолжает неуклонно возрастать. Так, в 2012 году зарегистрировано 27046 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 40,2 на 100000 мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83%, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя. Локализованный РПЖ диагностиро-

Исследования и практика в медицине. 2014, т. 1, № 1, с.69-73

69І

Нюшко К.М., Крашенинников А.А., Головащенко М.П., Каприн А.Д.

ван у 44,8% больных, местно-распространенный — у 34,9% пациентов. Лимфогенно-диссеминированный и метастатический РПЖ верифицирован у 18,5% больных. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56% .

Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения больных метастатическим РПЖ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показал в своем исследовании Huggins с соавт. ещё в 1941 году. В своих работах C. Huggins с соавт. доказали, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток предстательной железы зависит от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрировал эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ . Основными методами ГТ являются билатеральная орхэктомия, терапия аналогами лютеинизирующего гормона релизинг гормона (ЛГРГ), монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов ЛГРГ и антиандрогенов — максимальная (комбинированная) андрогенная блокада (МАБ) и терапия эстрогенами. Эстрогенотерапия в настоящее время практически не применяется в качестве терапии первой линии из-за выраженной кардиоваскулярной и печёночной токсичности эстрогенов . Наиболее распространенной в клинической практике в настоящее время является методика андрогендепривационной (кастрационной) ГТ, которая может быть реализована путем хирургической или медикаментозной (аналоги или антагонисты ЛГРГ) кастрации .

В настоящее время синтезировано 4 основных класса веществ, которые по химической структуре можно отнести к агонистам ЛГРГ: гозерелин, трипторелин, бузере-лин и леупролид. Все представленные препараты схожи по своему химическому строению и однотипны по вызываемому эффекту действия и имеют равную эффективность при сравнении с билатеральной орхидэктомией . Терапия агонистами и антагонистами ЛГРГ, как и любое другое гормональное воздействие, может вызывать ряд побочных эффектов, однако они обратимы и нивелируются после отмены препарата. К ним относятся симптомы, возникающие как следствие андрогенной депривации и низкой концентрации тестостерона в сыворотке крови (приливы, снижение либидо и потенции, гинекомастия и пр.). Тем не мене, длительная терапия ЛГРГ-агонистами также может быть ассоциирована с риском развития сердечнососудистых и метаболических осложнений, а также остеопороза. У больных местно-распространенным РПЖ, в том числе с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах по результатам планового морфологического исследования после хирургического лечения, комбинированная терапия с применением адъювантной ГТ является стандартным терапевтическим подходом . Зачастую адъювантная и самостоятельная ГТ может быть назначена на протяжении длительного времени и может сопровождаться развитием таких нежелательных побочных явлений . Так, в крупном исследовании, включившем 14597 больных местно-распространенным или диссеминированным РПЖ, получавших ГТ с использованием аналогов ЛГРГ, проведен ретроспективный анализ ассоциированных с данной терапией осложнений. Резуль-

таты исследования показали, что назначение агонистов ЛГРГ сопровождалось достоверным увеличением риска возникновения сахарного диабета на 15%, развития ишемической болезни сердца (ИБС) на 19%, инфаркта миокарда на 28%, внезапной сердечной смерти на 35%, инсульта на 21%. Максимальная андрогеновая блокада имела положительную корреляционную зависимость с частотой развития значимых коронарных событий, в то время как кастрационная терапия аналогами ЛГРГ — с вероятностью возникновения ИБС и ее типичных кардиоваскулярных осложнений . Другим, наиболее значимым недостатком ГТ с применением аналогов ЛГРГ является так называемый феномен «вспышки», который наблюдается на начальных этапах проведения терапии данными препаратами и обусловлен механизмом действия аналогов ЛГРГ. Эффект «вспышки» характеризуется временный подъем уровня тестостерона вследствие гиперстимуляции клеток аденогипофиза, который сохраняется до развития даун-регулиции питуицитов аденогипофиза. Развитие феномена «вспышки» может сопровождаться ухудшением состояния больного, усилением выраженности костных болей или развитием серьезных осложнений онкологического процесса. По этой причине, терапию аналогами ЛГРГ на начальных этапах проводят под прикрытием антиандрогенов для нивелирования данного эффекта. В то же время, дополнительное назначение антиандрогенов может приводить к повышению токсичности проводимой терапии и увеличению риска развития осложнений. По данным литературы усугубление клинических симптомов заболевания при развитии эффекта вспышки может наблюдаться у 10-41% больных . Кроме того, на протяжении терапии аналогами ЛГРГ могут наблюдаться изменения концентрации тестестерона и его повышения выше кастрационного уровня — так называемые всплески тестостерона, которые также могут приводить к снижению эффективность проводимой кастрационной терапии. Стабильный кастрационный уровень тестостерона является основной задачей при проведении ГТ и свидетельствует о ее эффективности. В исследовании Bertaglia с соавт. продемонстрировано, что максимально низкий кастрационный уровень тестостерона (<20 нг/дл), а также поддержание данного уровня на протяжении всего периода терапии играет предикторную роль при оценке таких показателей эффективности ГТ у больных РПЖ как выживаемость без биохимического прогрессирования и общая выживаемость. Так, у больных, у которых уровень тестостерона через 6 месяцев после начала терапии составил <30 нг/дл, наблюдались максимальные показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению с теми, у которых не было достигнуто таких значений. Кроме того, уровень тестостерона имел прогностическое значение при оценке показателей общей выживаемости в подгруппе больных с биохимическим прогрессированием после проведенного радикального лечения . Таким образом, поддержание стабильной кастрационной концентрации тестостерона у больных РПЖ на фоне проведения ГТ является важным критерием эффективности проводимой терапии. Терапия аналогами ЛГРГ может сопровождаться подъемами уровня тестостерона, а также развитием эффекта «вспышки» на начальных этапах проводимого лечения.

ГТо

Исследования и практика в медицине. 2014, т. 1, № 1, с.69-73

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ ЛЮТЕИНИЗИ-РУЮЩЕГО ГОРМОНА РЕЛИЗИНГ ГОРМОНА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Новым классом препаратов, направленных на достижение медикаментозной кастрации, являются антагонисты ЛГРГ. Механизм их действия заключается в блокировании рецепторов ЛГРГ питуицитов, что не сопровождается повышением синтеза лютеинизирующего гормона и тестостерона при инициации ГТ и нивелирует эффект «вспышки», а также не требует симультанного назначения антиандрогенов. Кроме того, на протяжении всего периода терапии антагонистами концентрации тестостерона в сыворотке крови остаются стабильными, не превышающими кастрационных значений . Исследования, проведенные по изучению возможности применения антагонистов ЛГРГ в клинической практике у больных РПЖ, продемонстрировали их эффективность и безопасность . Наиболее интересными являются результаты сравнительных исследований эффективности антагонистов и аналогов ЛГРГ. Так, в исследование Crawford с соавт. включено 386 пациентов, рандомизированных на терапию антагонистом или аналогом ЛГРГ. Через 12 мес с момента начала терапии больных, получавших аналог ЛГРГ, переводили на инъекции антагониста ЛГРГ. После кроссовера все пациенты продолжали получать антагонист ЛГРГ в стандартной дозе . Исходные клинические характеристики больных, включенных в исследование, были сопоставимы в группах сравнения. Период наблюдения, включавший основное и продленное исследования, составил 5 лет. Средний период терапии антагонистом ЛГРГ за весь период исследования составил 57,1 месяцев (12,8-72,4 мес). Результаты исследования продемонстрировали высокую клиническую эффективность проводимого лечения антагонистом ЛГРГ. Так, средние показатели тестостерона в течение первых 3-х месяцев на фоне терапии антагонистом ЛГРГ в рамках продленного наблюдения составили 0,1 нг/мл (т. е. ниже кастрационного уровня 0,5 нг/мл). Кроме того, в группе больных, получавших терапию антагонистами, риск биохимического прогрессирования заболевания был на 34% ниже, чем при терапии аналогами ЛГРГ. При кроссовере и переводе пациентов с терапии аналогами ЛГРГ на антагонисты отмечены еще более впечатляющие результаты. Так, в ходе контрольного промежуточного обследования, выполненного спустя 2,5 года после перевода больных на антагонисты ЛГРГ, отмечалось достоверное снижение риска биохимического рецидива с 20% до 8% (p=0,003) с сохранением достигнутого эффекта гормональной терапии на протяжении не менее 4 лет наблюдения. Улучшение показателей безрецидивной выживаемости при переключении на антагонисты наблюдалось во всех подгруппах больных, тем не менее, было более выраженным у пациентов с уровнем ПСА > 20 нг/мл. Вне зависимости от терапевтического режима в течение 4-летнего периода наблюдения после кроссовера у больных отмечены следующие лабораторные параметры: средний уровень тестостерона 0,2 нг/мл, средний уровень ПСА 1 нг/мл .

Следует отметить, что всего было проведено 5 сравнительных исследований, оценивших эффективность антагонистов ЛГРГ по сравнению с аналогами ЛГРГ и включивших в общей сложности 1925 больных РПЖ. В данной объединенной базе из 5 клинических исследований 1266 больных было рандомизировано на терапию антагонистами,

659 больных получали аналоги ЛГРГ. Результаты объединенного анализа полученных в ходе проведений исследований данных показали, что терапия антагонистами ЛГРГ приводила к достоверному снижению риска прогрессирования заболевания на 29% по сравнению с применением аналогов ЛГРГ (p=0,017). Кроме того, выраженность болевого синдрома была на 33% ниже (p=0,007), риск развития костных осложнений на 58% ниже (p=0,04), а риск развития инфекционных осложнений по причине обструкции мочевых путей на 39% ниже (p<0,001) в группе антагонистов. Одним из наиболее значимых результатов данного исследования явилось достоверное (p=0,006) увеличение показателей общей выживаемости в группе больных, получавших терапию антагонистами по сравнению с контрольной популяцией пациентов, получавших терапию аналогами ЛГРГ .

Особый интерес вызывают результаты исследования, продемонстрировавшего возможность применения антагонистов ЛРГР у больных кастрационно-рефрактерным РПЖ (КРРПЖ). Так, исследователями из Германии проведено открытое, многоцентровое исследование (CS.27) по оценке эффективности 2-й линии гормональной терапии антагонистом ЛГРГ дегареликсом у больных РПЖ с биохимическим прогрессированием заболевания на фоне терапии агонистами ЛГРГ . В исследование включено 25 больных КРРПЖ с зарегистрированным повышением уровня ПСА на фоне терапии аналогами ЛГРГ при подтвержденном кастрационном уровне сывороточного тестостерона (<0,5 нг/мл). Первичная цель данного исследования заключалась в оценке клинического эффекта терапии антагонистом ЛГРГ, назначенного во 2 линии гормональной терапии после выявления признаков ранней кастрацион-ной рефрактерности, с регулярной оценкой динамики ПСА на фоне трех повторных введений препарата. Вторичные цели предусматривали оценку уровня тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также безопасность проводимого лечения в течение всего периода наблюдения. Антагонисты ЛГРГ (дегареликс) назначали подкожно, в стандартном режиме, начиная с 240 мг в первый месяц лечения, с последующими ежемесячными введениями препарата в дозе 80 мг. Для подтверждения КРРПЖ использовались стандартные критерии верификации: 2 последовательных повышения уровня ПСА-сыворотки с интервалом не менее 2 недель, приводящие к >50% увеличению ПСА выше минимальных значений, достигнутых в результате ГТ, при уровне ПСА >2,5 нг/мл. Стабилизация клинического эффекта на фоне 2 линии ГТ антагонистом ЛЛГРГ характеризовалась снижением уровней ПСА в течение 3 курсовых введений препарата в пределах не более 10% от исходного уровня. Полный ответ на терапию расценивался как снижение уровня ПСА на >50% на фоне трех введений препарата. По данным клинического обследования у 44% больных, включенных в исследование, определялся местно-распространенный РПЖ, диссеминированный процесс с метастазами в костях верифицирован у 28% пациентов. У 76% больных определялись умеренно- или низкодифференцированные опухоли с суммой Глисона 7-10. Длительность первоначальной терапии агонистами ЛГРГ в среднем составляла 4 года. У 68% больных в качестве инициальной ГТ использовали режим МАБ. Результаты исследования продемонстрирова-

Исследования и практика в медицине. 2014, т. 1, № 1, с.69-73

7П

Нюшко К.М., Крашенинников А.А., Головащенко М.П., Каприн А.Д.

ли, что снижение или отсутствие отрицательной динамики по ПСА отмечено у 64% больных, получавших антагонист ЛГРГ. В 20% случаях отмечался полный ответ на терапию, о чем свидетельствовало значительное снижение уровня ПСА к третьему месяцу наблюдения. Кроме того, у 40% больных наблюдалось дополнительное снижение концентраций тестостерона в сыворотке крови. Практически у всех больных на фоне курсовых введений антагониста ЛГРГ отмечен высокий контроль ЛГ и ФСГ гормонов, что подтверждалось падением их концентраций в крови в 88 и 84% случаев, соответственно. Большинство нежелательных явлений на фоне терапии имели легкую (76%) или умеренную (20%) степень выраженности, при этом не было отмечено случаев прекращения терапии или перерыва в курсовом назначении препарата по причине возникшей лекарственной токсичности. На основании результатов исследования был сделан вывод о том, что терапия антагонистами ЛГРГ является эффективным методом воздействия при возникновении начальных проявлений кастрационной рефактер-ности у больных РПЖ с подтвержденным биохимическим прогрессированием болезни .

Еще одним преимуществом использования антагонистов ЛГРГ по сравнению с аналогами является подтвержденное в клинических исследованиях снижение риска развития кардиоваскулярных осложнений. Так, в крупном метаанализе, включившем 2328 больных, продемонстрировано достоверное снижение рисков сердечносо-

Информация о соавторах:

1. Головащенко Максим Петрович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России

2. Крашенинников Алексей Артурович, младший научный сотрудник отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России

3. Каприн Андрей Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН, генеральный директор ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России

Список литературы:

2. Huggins C, Hoges C. V. Studies on prostate cancer. The effect of castration //Cancer Res. — 1941. — pp. 385-402.

3. Malkowicz S. B. The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer //Urology. — 2001. — Vol. 58. — pp. 108-13.

7. Алексеев Б. Я., Нюшко К. М., Воробьев Н. В. и др. Частота и локализация метастазов в лимфатических узлах при выполнении радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы

судистых осложнений на 40% по сравнению с больными, получавшими аналоги ЛГРГ. В подгруппе пациентов с наличием сердечнососудистых рисков в анамнезе частота развития данных осложнений была на 56% ниже, чем при терапии аналогами ЛГРГ . Как показали экспериментальные исследования, возможно, данный факт можно объяснить способностью антагонистов ЛГРГ взаимодействовать с фибробластами, мононуклеарами и эн-дотелиоцитами в составе атеросклеротической бляшки, что приводит к ее стабилизации и снижению интенсивности агрегации на ее поверхности форменных элементов крови и холестерина .

Таким образом, многочисленные исследования подтвердили эффективность и безопасность антагонистов и аналогов ЛГРГ у больных РПЖ. Терапия антагонистами ЛГРГ обладает рядом преимуществ по сравнению с использованием стандартных схем с применением аналогов ЛГРГ, а в ряде случаев может быть эффективна при прогрессировании заболевания на фоне кастрационной терапии данными препаратами. Применение антагонистов ЛГРГ нивелирует эффект вспышки и способствует поддержанию тестостерона на стабильном кастрационном уровне. Кроме того, риск развития кардиоваскулярной токсичности при терапии антагонистами ЛГРГ существенно ниже. С учетом данных фактов, препарат дегареликс может быть рекомендован для использования в практике при терапии больных РПЖ в различных клинических ситуациях.

Information about co-authors:

//Онкоурология. — 2012 г. — Т. 1. — стр. 77-82.

12. Bubley G. J. Is the flare phenomenon clinically significant? //Urology. — 2001. — Vol. 58. — pp. 5-9.

\~72

Исследования и практика в медицине. 2014, т. 1, № 1, с.69-73

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ ЛЮТЕИНИЗИ-РУЮЩЕГО ГОРМОНА РЕЛИЗИНГ ГОРМОНА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

urin Cancer. — 2013. — Vol. 11. — pp. 325-330.

2. Huggins C, Hoges C. V. Studies on prostate cancer. The effect of castration //Cancer Res. — 1941. — pp. 385-402.

3. Malkowicz S. B. The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer //Urology. — 2001. — Vol. 58. — pp. 108-13.

12. Bubley G. J. Is the flare phenomenon clinically significant? //Urology. — 2001. — Vol. 58. — pp. 5-9.

2014. — Vol. 66. — pp. 1101-8.