Доктор Моррис

В блокаторы механизм

В кардиологии

Основными показаниями к назначению бета-блокаторов в кардиологической практике являются артериальная гипертензия, в т. ч. вторичная (в результате поражения почек, повышенной функции щитовидной железы, беременности и других причин), сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (экстрасистолия, фибрилляция предсердий и др.), синдром удлиненного интервала QT. Кроме того, бета-блокаторы иногда назначают при вегетативных кризах, пролапсе митрального клапана, абстинентном синдроме, гипертрофической кардиомиопатии, мигрени, аневризме аорты, синдроме Марфана.

В связи с выраженным антиангинальным действием бета-блокаторов используют для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стенокардией напряжения. Применение ББ позволяет уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшать переносимость физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней. Антиангинальное действие ББ в целом сопоставимо с таковым нитратов и антагонистов кальция. Вместе с этими группами препаратов ББ входят в группу основных антиангинальных средств.

Антиангинальное действие бета-блокаторов связано с их способностью уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и снижать сократимость миокарда, за счет чего уменьшаются работа сердца и потребность миокарда в кислороде. Применение ББ у больных, перенесших инфаркт миокарда приводит к выраженному снижению общей смертности, риска развития повторного ИМ и внезапной смерти. Механизм благоприятного действия бета-блокаторов после перенесенного ИМ объясняется их способностью снижать тонус СНС, что проявляется уменьшением ЧСС. Из этого вытекают основные принципы терапии ББ: на их эффект можно рассчитывать лишь в том случае, если препарат вызывает отчетливое уменьшение ЧСС. Бета-блокаторы могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду β-адренорецепторов, о наличии которой судят по степени уменьшения ЧСС. Оптимальной является ЧСС 55—60/мин. В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов по лечению стабильной стенокардии напряжения отмечается, что у больных с тяжелой стенокардией при применении бета-блокаторов можно добиваться ЧСС и менее 50/мин, при условии, что «такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и что при этом не развивается блокада». Кроме того, ББ, обладающие собственной симпатомиметической активностью (следовательно, в меньшей степени, влияющие на ЧСС в покое), оказывают менее выраженное положительное влияние на прогноз при ИБС.

Способность бета-блокаторов снижать систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения артериальной гипертензии (АГ). Механизм гипотензивного действия β –адреноблокаторов связан со снижением сердечного выброса в результате уменьшения частоты и силы сокращений сердца, угнетением секреции ренина в юкстагломерулярном аппарате почек и в связи с этим эффективное снижение активности ренин- ангиотензинальдостероновой системы, снижением центральной вазомоторной активности.

Длительный прием β-блокаторов может приводить к снижению общего периферического сосудистого сопротивления благодаря повышению чувствительности барорецепторов и увеличению продукции вазодилатирующих простагландинов (простациклина) в сосудистой стенке. Предпочтительно назначать бета-блокаторы для лечения АГ при сочетании с ИБС, тахикардией, сердечной недостаточностью, гипертиреозом, мигренью, глаукомой, артериальной гипертензией до или после хирургической операции. Среди β-адреноблокаторов существенно выделяется лабеталол (трандат). Неизбирательное β-адреноблокирующее действие сочетается у него с α-адреноблокирующим (в соотношении примерно 3:1).

При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от β-адреноблокаторов). При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предупреждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина. Лабеталол можно применять при разных стадиях гипертонической болезни. Вводят его внутрь и иногда внутривенно (при гипертонических кризах).

Бета-блокаторы оказывают также антиаритмическое действие и используются для лечения различных видов нарушений ритма (II класс антиаритмических препаратов) как желудочкового, так и наджелудочкового происхождения. Благоприятное действие ББ у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), связано, в том числе, с антиаритмическим эффектом этих препаратов. ББ с успехом назначают также для нормализации ЧСС у больных с фибрилляцией предсердий, и при этом бета-блокаторы не уступают по эффективности сердечным гликозидам.

Присоединение бета-блокаторов к стандартной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (СН) не только безопасно, но и значительно улучшает состояние больных. ББ у таких больных уменьшают выраженность СН и существенно улучшают сократимость миокарда (метопрололом, бисопрололом и карведилолом).

Влияние бета-блокаторов на смертность больных с хронической СН является столь выраженным, что эти препараты входят в обязательный стандарт для лечения таких больных, при отсутствии противопоказаний.

Назначение бета-блокаторов в кардиохирургии существенно улучшает прогноз жизни больных, которым выполняются те или иные операции на сердце или сосудах. Назначение бисопролола во время и после таких операций достоверно уменьшает вероятность смерти от любых причин и нефатального инфаркта миокарда у тех больных, у которых имелся высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

В эндокринологии

Допустимо применение кардиоселективных бета-блокаторов у эндокринологических пациентов (гипертиреоз, сахарный диабет и т.д.) при наличии у них сердечной недостаточности, аритмии, перенесенного инфаркта миокарда, которые в умеренных дозах оказывают свое «кардиологическое» действие, не нарушая обмен углеводов и не ухудшая течение сахарного диабета. Карведилол, бисопролол и небиволол повышают чувствительность тканей к действию инсулина у пациентов с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. В отличие от атенолола, который снижает интенсивность обмена веществ, препятствуют процессу распада жировой ткани (ингибируют липолиз) и вызывают ожирение, назначение карведилола, бисопролола и небиволола не сопровождается увеличением массы тела у пациентов.

В офтальмологии

В офтальмологии при местном применении (закапывании в глаза) бета-блокаторы уменьшают образование и секрецию водянистой влаги, что сопровождается снижением внутриглазного давления. Местные бета-блокаторы (бетаксолол и др.) используются для лечения глаукомы (заболевание глаз с постепенным сужением полей зрения из-за повышенного внутриглазного давления). Возможно развитие системных побочных эффектов, обусловленных попаданием антиглоукомных ББ по слёзно-носовому каналу в нос и оттуда в желудок с последующим всасыванием в ЖКТ.

Досье КС

Савелий Баргер (МОСКВА),

кардиолог, кандидат медицинских наук. В 1980‑е годы одним из первых ученых в СССР разрабатывал методику диагностической чреспищеводной электрокардиостимуляции. Автор руководств по кардиологии и электрокардиографии. Его перу принадлежит несколько популярных книг, посвященных разным проблемам современной ­медицины.

Можно с уверенностью сказать, что бета-адреноблокаторы — препараты первой линии для лечения многих заболеваний сердечно-сосудистой ­системы.

Вот несколько клинических ­примеров.

Пациент Б., 60 лет, 4 года назад перенес острый инфаркт миокарда. В настоящее время беспокоят характерные сжимающие боли за грудиной при небольших физических нагрузках (при медленном темпе ходьбы способен пройти без боли не более 1000 метров). Наряду с прочими лекарственными средствами получает бисопролол по 5 мг утром и ­вечером.

Пациент Р., 35 лет. На приеме жалуется на постоянные головные боли в затылочной области. Артериальное давление 180/105 мм рт. ст. Проводится терапия бисопрололом в суточной дозировке 5 ­мг.

Больная Л., 42 года, обратилась с жалобами на перебои в работе сердца, ощущения «замирания» сердца. При суточной регистрации ЭКГ диагностированы частые желудочковые экстрасистолы, эпизоды «пробежек» желудочковой тахикардии. Лечение: соталол в дозировке по 40 мг дважды в ­день.

Пациент С., 57 лет, беспокоят одышка в покое, приступы сердечной астмы, снижение работоспособности, отмечаются отеки на нижних конечностях, усиливающиеся к вечеру. При ультразвуковом исследовании сердца выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка. Терапия: метопролол по 100 мг дважды в ­день.

У столь разноплановых больных: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, пароксизмальная желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность — медикаментозное лечение проводится препаратами одного класса — бета-адреноблокаторами.

Бета-адренорецепторы и механизмы действия бета-блокаторов

Различают бета1‑адренорецепторы, находящиеся в основном в сердце, кишечнике, ткани почек, в жировой ткани, ограниченно — в бронхах. Бета2‑адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов, в желудочно-кишечном тракте, в поджелудочной железе, ограниченно — в сердце и коронарных сосудах. Ни одна ткань не содержит исключительно бета1- или беты2‑адренорецепторы. В сердце соотношение бета1- и бета2‑адренорецепторов ориентировочно 7:3.

Таблица 1. Основные показания к применению бета-адреноблокаторов

Механизм действия бета-блокаторов основан на их строении, сходном с катехоламинами. Бета-блокаторы выступают конкурентными антагонистами катехоламинов (адреналина и норадреналина). Терапевтический эффект зависит от соотношения концентрации препарата и катехоламинов в ­крови.

Блокада бета1‑адренорецепторов приводит к уменьшению ЧСС, сократимости и скорости сокращения сердечной мышцы, при этом снижается потребность миокарда в ­кислороде.

  • Бета-блокаторы вызывают депрессию 4‑й фазы диастолической деполяризации клеток проводящей системы сердца, что обусловливает их антиаритмический эффект. Бета-блокаторы снижают поток импульсов через атриовентрикулярный узел и уменьшают скорость проведения ­импульсов.
  • Бета-блокаторы уменьшают активность ренин-ангиотензиновой системы благодаря уменьшению высвобождения ренина из юкстагломерулярных ­клеток.
  • Бета-блокаторы влияют на симпатическую активность вазоконстрикторных нервов. Назначение бета-блокаторов без внутренней симпатомиметической активности приводит к снижению сердечного выброса, периферическое сопротивление повышается, но приходит к норме при длительном ­применении.
  • Бета-блокаторы ингибируют апоптоз кардиомиоцитов, обусловленный ­катехоламинами.
  • Бета-блокаторы стимулируют эндотелиальную аргинин/нитроксидную систему в клетках эндотелия, т. е. включают основной биохимический механизм расширения сосудистых ­капилляров.
  • Бета-блокаторы блокируют часть кальциевых каналов клеток и снижают содержание кальция в клетках сердечной мышцы. Вероятно, с этим связано снижение силы сердечных сокращений, отрицательный инотропный ­эффект.

Некардиологические показания к применению бета-блокаторов

  • тревожные состояния
  • алкогольный делирий
  • юкстагломерулярная гиперплазия
  • инсулинома
  • глаукома
  • мигрень (предупреждение приступа)
  • нарколепсия
  • тиреотоксикоз (лечение нарушений ритма)
  • портальная гипертензия

Таблица 2. Свойства бета-адреноблокаторов: полезные и побочные эффекты, противопоказания

Клиническая фармакология

Лечение бета-блокаторами необходимо проводить в эффективных терапевтических дозировках, титрование дозы препарата осуществляется по достижении целевого значения ЧСС в диапазоне 50–60 мин-1.

Только при достижении целевой ЧСС можно судить об эффективности или неэффективности препарата в отношении состояния, для коррекции которого препарат назначен: стенокардия, гипертензия, ­аритмия.

Например, при лечении гипертонической болезни бета-блокатором сохраняется систолическое АД 150–160 мм рт. ст. Если при этом ЧСС не снижается менее 70 мин-1., следует думать не о неэффективности бета-блокатора и его замене, а об увеличении суточной дозы до достижения ЧСС 60 мин-1..

Увеличение длительности интервала PQ на электрокардиограмме, развитие АВ блокады I степени при приеме бета-блокатора не может служить поводом для его отмены. Однако развитие АВ блокады II и III степени, особенно в сочетании с развитием синкопальных состояний (синдром Морганьи-Адамса-Стокса), служит безусловным основанием для отмены бета-­блокаторов.

Кардиопротективное действие бета-блокаторов в большей степени характерно для липофильных препаратов, чем для гидрофильных. Важна способность липофильных бета-блокаторов накапливаться в тканях и повышать активность вагуса. Липофильные бета-блокаторы лучше проникают через гемато-энцефалический барьер и могут иметь большие побочные эффекты со стороны ­ЦНС.

В рандомизированных клинических исследованиях установлены кардиопротективные дозы бета-блокаторов, т. е. дозы, применение которых статистически достоверно снижает риск смерти от кардиальных причин, уменьшает частоту развития сердечных осложнений (инфаркта миокарда, тяжелых аритмий), увеличивает длительность жизни. Кардиопротективные дозы могут отличаться от дозировок, при которых достигается контроль над гипертонией и стенокардией. По возможности следует назначать бета-блокаторы в кардиопротективной дозе, которые выше среднетерапевтических доз.

Следует учитывать также, что не все бета-блокаторы показали кардиопротективные эффекты в рандомизированных исследованиях, только липофильные метопролол, пропранолол, тимолол и амфифильные бисопролол и карведиол способны увеличивать продолжительность жизни.

Увеличение дозы бета-блокаторов выше кардиопротективной неоправданно, т. к. не приводит к позитивному результату, увеличивая риск побочных ­эффектов.

Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма

Если бета-блокаторы вызывают бронхоспазм, то бета-­адреномиметики (такие как бета2‑адреномиметик сальбутамол) способны вызвать приступ стенокардии. Выручает применение селективных бета-блокаторов: кардиоселективных бета1‑блокаторов бисопролола и метопролола у пациентов с ИБС или гипертонической болезнью в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой. При этом необходимо учитывать функцию внешнего дыхания (ФВД). У больных с легким нарушением ФВД (объем форсированного выдоха более 1,5 л) допустимо применение кардиоселективных бета-блокаторов.

При средней тяжести и тяжелом течении хронического бронхита и бронхиальной астмы следует воздержаться от назначения бета-блокаторов, в т. ч. кардиоселективных.

При выборе лечебной тактики у больных гипертонической болезнью, стенокардией или сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ в приоритете находится лечение сердечно-сосудистой патологии. В таком случае нужно индивидуально оценивать, можно ли пренебречь функциональным состоянием бронхолегочной системы и vice versa — купировать бронхоспазм бета-­адреномиметиками.

Сахарный диабет

При лечении больных сахарным диабетом, принимающих бета-блокаторы, следует быть готовым к более частому развитию гипогликемических состояний, при этом клиническая симптоматика гипогликемии меняется. Бета-блокаторы в значительной степени нивелируют симптомы гипогликемии: тахикардию, тремор, чувство голода. Инсулинозависимый диабет со склонностью к гипогликемии — относительное противопоказание к назначению бета-­блокаторов.

Заболевания периферических сосудов

Если использовать бета-блокаторы при патологии периферических сосудов, то безопаснее кардиоселективные атенолол и метопролол.

Атенолол не ухудшает течения заболеваний периферических сосудов, тогда как каптоприл увеличивает частоту ампутаций.

Тем не менее заболевания периферических сосудов, в т. ч. болезнь Рейно, включены в относительные противопоказания для назначения бета-­блокаторов.

Сердечная недостаточность

При том что бета-блокаторы широко применяются в лечении сердечной недостаточности, назначать их при недостаточности IV класса с декомпенсацией не следует. Тяжелая кардиомегалия — противопоказание к назначению бета-блокаторов. Не рекомендуются бета-блокаторы при фракции выброса менее 20 %.

Блокады и аритмии сердца

Брадикардия с ЧСС менее 60 мин-1 (исходная ЧСС до назначения препаратов), атриовентрикулярная блокада, особенно второй и более степени, — противопоказание к применению бета-­блокаторов.

Личный опыт

Вероятно, у каждого врача есть собственный фармакотерапевтический справочник, отражающий его личный клинический опыт применения препаратов, пристрастия и негативное отношение. Успех применения лекарства у одного-трех-десяти первых пациентов обеспечивает пристрастие к нему врача на многие годы, а литературные данные укрепляют мнение о его эффективности. Привожу список некоторых современных бета-блокаторов, на которые у меня есть свой опыт клинического применения.

Пропранолол

Первый из бета-блокаторов, который я стал применять в своей практике. Кажется, в середине 70‑х годов прошлого века пропранолол был чуть ли не единственным бета-блокатором в мире и уж точно — единственным в СССР. Препарат до сих пор относится к наиболее часто назначаемым среди бета-блокаторов, имеет больше показаний к применению по сравнению с другими бета-блокаторами. Однако, применение его в настоящее время я не могу считать оправданным, т. к. другие бета-блокаторы имеют гораздо менее выраженные побочные ­эффекты.

Пропранолол можно рекомендовать в комплексной терапии ишемической болезни сердца, он также эффективен для снижения артериального давления при гипертонической болезни. При назначении пропранолола существует риск развития ортостатического коллапса. Пропранолол с осторожностью назначают при сердечной недостаточности, при фракции выброса менее 35 % препарат ­противопоказан.

По моим наблюдениям, пропранолол эффективен при лечении пролапса митрального клапана: дозировки 20–40 мг в сутки достаточно, чтобы пролабирование створок (обычно передней) исчезло или существенно уменьшилось с третьей-четвертой степени до первой или ­нулевой.

Бисопролол

Кардиопротективный эффект бета-блокаторов достигается при дозировке, которая обеспечивает ЧСС 50-60 в минуту.

Высокоселективный бета1‑блокатор, в отношении которого было доказано снижение смертности от инфаркта миокарда на 32 %. Доза 10 мг бисопролола эквивалентна 100 мг атенолола, препарат назначается в суточной дозировке от 5 до 20 мг. Бисопролол уверенно можно назначать при сочетании гипертонической болезни (снижает артериальную гипертензию), ишемической болезни сердца (уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает частоту приступов стенокардии) и сердечной недостаточности (уменьшает ­постнагрузку).

Метопролол

Препарат относится к бета1‑кардиоселективным бета-блокаторам. У пациентов с ХОБЛ метопролол в дозе до 150 мг/сутки вызывает менее выраженный бронхоспазм по сравнению с эквивалентными дозами неселективных бета-блокаторов. Бронхоспазм при приеме метопролола эффективно купируется бета2‑адреномиметиками.

Метопролол эффективно снижает частоту желудочковых тахикардий при остром инфаркте миокарда и обладает выраженным кардиопротекторным действием, снижая уровень смертности кардиологических больных в рандомизированных исследованиях на 36 %.

В настоящее время бета-адреноблокаторы следует рассматривать как препараты первой линии при лечении ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Прекрасная сочетаемость бета-блокаторов с мочегонными, блокаторами кальциевых канальцев, ингибиторами АПФ, несомненно, является дополнительным аргументом при их ­назначении.

Применение Р-блокаторов у пациентов с бронхиальной обструкцией: новый взгляд

^ А.В. Мелехов, Е.Е. Рязанцева

Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Р-блокаторы широко используются в клинической практике для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы. До недавнего времени наличие побочных эффектов ограничивало применение Р-блокаторов. Однако с появлением более безопасных представителей данной группы ситуация изменилась. В частности, селективный Р-блокатор бисо-пролол (Конкор) можно использовать у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких.

Ключевые слова: Р-блокаторы, бисопролол, Конкор, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.

Р-блокаторы (ББ) давно зарекомендовали себя как препараты, обладающие выраженным гипотензивным, антиангиналь-ным и антиаритмическим действием. Их широко используют в терапии практически всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе при артериальной гипер-тензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и различных нарушениях ритма. Эффективность ББ при ССЗ была неоднократно подтверждена в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Установлено, что терапия ББ достоверно уменьшает сердечно-сосудистую смертность .

К сожалению, наличие ряда побочных эффектов препятствовало широкому применению ББ. Однако развитие фармацевтической промышленности способствовало появлению новых, более безопасных представителей данной группы, что значи-

Контактная информация: Мелехов Александр Всеволодович, avmelekhov@gmail.com

тельно сузило круг абсолютных противопоказаний к их применению. Большинство противопоказаний в настоящее время можно считать относительными. При их наличии необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск применения ББ и придерживаться определенных правил. В таких ситуациях следует начинать с минимальной дозы с последующим постепенным титрованием, а в случае появления побочных эффектов возвращаться к переносимым дозировкам. Гипотония и бради-кардия в настоящее время рассматриваются как относительные противопоказания, кроме тяжелых случаев, сопровождающихся клиническими проявлениями. Абсолютными противопоказаниями считаются также бронхиальная астма (БА), блокады внутри-сердечного проведения высоких степеней и облитерирующий эндартериит тяжелой степени (таблица).

В связи с благоприятными эффектами ББ при ССЗ и необходимостью назначения их большому числу пациентов неоднократно предпринимались попытки создания

Относительные и абсолютные противопоказания к назначению ББ

Относительные

Абсолютные

Бронхиальная обструкция и подозрение на БА

Брадикардия (ЧСС <60 в 1 мин)

Низкое АД (САД 85-100 мм рт. ст.)

Плохая переносимость начальных дозировок или наличие подобных реакций в анамнезе

БА

> Тяжелая стойкая бронхиальная обструкция

> Клинически значимая брадикардия (ЧСС <48 в 1 мин)

> АВ- и СА-блокада высоких степеней (>11)

> Артериальная гипотония (АД 85/60-65 мм рт. ст.) • Тяжелый облитерирующий эндартериит

Обозначения: ЧСС — частота сердечных сокращений, АД — артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, АВ — атриовентрикулярная, СА — синоатриальная.

особых подгрупп ББ, которые были бы лишены основных побочных эффектов. Одними из первых были разработаны ББ с внутренней симпатомиметической активностью. Эти препараты оказывают на адре-норецепторы не только угнетающее, но и стимулирующее действие. Благодаря этому они не снижают симпатический тонус в покое, но блокируют избыточное действие симпатических стимулов при физической нагрузке. Предполагалось, что это позволит избежать многих неблагоприятных побочных эффектов. Однако в рандомизированных клинических исследованиях новая группа ББ не доказала своих преимуществ над остальными ББ, в частности относительно влияния на сердечно-сосудистую смертность. Возможно, это связано с их недостаточным отрицательным хронотроп-ным действием .

Большим шагом вперед стало создание так называемых селективных ББ, обладающих большим сродством к Р1-адренорецеп-торам, расположенным преимущественно в миокарде. За счет этого они в меньшей степени влияют на тонус гладкой мускулатуры бронхов и не увеличивают периферическое сосудистое сопротивление (данные эффекты в основном реализуются через блокаду Р2-адренорецепторов), что позволило значительно снизить риск развития побочных эффектов.

Чем выше степень селективности ББ, тем избирательнее происходит блокада рецепторов, следовательно, выраженность побочных эффектов уменьшается. Внутри группы селективных ББ степень сродства к Р1-адренорецепторам неодинакова. Наиболее селективными среди них являются би-сопролол, бетаксолол и небиволол . Последний обладает специфической способностью модулировать синтез эндотелиаль-ного релаксирующего фактора (оксида азота), что определяет его вазодилатирую-щие свойства.

В настоящее время эталоном селективных ББ является бисопролол (Конкор). Доказана его высокая эффективность при всех формах ИБС (стабильная и нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ОИМ)), АГ, ХСН, тахиаритмиях .

Несмотря на то что появление селективных ББ позволило сузить круг противопоказаний для назначения препаратов данной группы, многие клиницисты до сих пор опасаются назначать ББ пациентам с обструктивными заболеваниями органов дыхания (БА, хроническим обструктивным бронхитом, эмфиземой легких, бронхиоли-том). Надо отметить, что обструкция при БА возникает из-за спазма гладкой мускулатуры бронхов вследствие аллергического воспаления. Это принципиально отличает патогенез заболевания от такового хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), при которой основными механиз-

р-бматоры и бронхиальная обструкция

мами развития обструкции помимо спазма являются гиперсекреция слизи и фиброз стенки бронхов из-за хронического воздействия поллютантов. Именно поэтому на сегодняшний день БА служит абсолютным противопоказанием для назначения ББ (развитие выраженного бронхоспазма возможно даже при применении низких доз), а ХОБЛ — лишь относительным (достижение терапевтического эффекта возможно при правильном использовании без существенного риска усугубить бронхиальную обструкцию).

Применение ББ при БА

По понятным причинам в последние десятилетия исследования, в которых изучались бы эффективность и безопасность применения селективных ББ у больных БА, не проводились. Интересны данные небольшого исследования, проведенного в начале «эры Р-блокаторов» в 1978 г. . Р.В. Decalmer е! а1. предприняли попытку изучить действие ББ при БА у 10 пациентов. Они использовали 3 кардиоселектив-ных ББ — атенолол (100 мг), метопролол (100 мг), ацебутолол (300 мг) и 4 неселективных ББ — пропранолол (100 мг), окс-пренолол (100 мг), пиндолол (5 мг) и тимо-лол (10 мг). Было выявлено, что все лекарственные препараты, кроме пиндолола, достоверно уменьшали частоту сердечных сокращений (ЧСС) и препятствовали возрастанию ЧСС после ингаляции 1500 мкг изопреналина. При этом все препараты вызывали уменьшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ), кроме атенолола, который в этом отношении не отличался достоверно от плацебо. Кроме того, все неселективные ББ полностью блокировали бронходилатирующий эффект изопреналина, селективные ББ блокировали его в меньшей степени, при этом наиболее селективный — атенолол — не влиял на эффективность Р-агониста (достоверно не отличался от плацебо) .

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных БА наиболее селективный ББ — атенолол — не вызывает значимого снижения ОФВ1 и не препятствует бронходилатирующему эффекту изопреналина, обеспечивая необходимый контроль ЧСС. Важно отметить, что в настоящее время существуют препараты, значительно превосходящие атенолол по степени селективности.

В 1986 г. исследовали свойства бисопро-лола в сравнении с атенололом и плацебо у 12 пациентов с АГ и БА . Атенолол (100 мг) и бисопролол (10 и 20 мг) достоверно уменьшали ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) через 2 ч после приема. Во всех группах больных наблюдалось незначительное снижение показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Однако только бисопролол в обеих дозах достоверно не увеличивал сопротивление дыхательных путей. При этом во всех трех группах после ингаляции саль-бутамола сопротивление дыхательных путей достоверно уменьшалось, а показатели ФВД достоверно улучшались (ЧСС и АД оставались стабильными) . Таким образом, была продемонстрирована клиническая значимость большей селективности бисопролола.

Применение ББ при ХОБЛ

Другим заболеванием, ограничивающим применение ББ, является ХОБЛ. Хроническая обструктивная болезнь легких, развившаяся вследствие длительного курения, часто встречается у кардиологических пациентов, поскольку курение является мощнейшим фактором риска развития АГ и ИБС. Хроническая обструктивная болезнь легких считается относительным противопоказанием к назначению ББ из-за опасений, что их прием приведет к нарастанию бронхиальной обструкции и клинических проявлений заболевания. К сожалению, практикующие врачи часто не учитывают

благоприятное влияние ББ на прогноз у таких пациентов. В связи с этим был проведен ряд исследований, посвященных безопасности назначения ББ у больных ХОБЛ.

В 1988 г. было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором сравнивалось влияние селективного ББ бисопролола и ацебутолола (ББ с внутренней симпатомиметической активностью) на бронхиальную проходимость у курящих пациентов с ХОБЛ . В группе из 9 пациентов исследовалось изменение бронхиальной проходимости при ингаляции сальбутамола через 3 ч после применения лекарственного препарата (бисопро-лол 10 мг, ацебутолол 400 мг или плацебо). Были выявлены статистически значимые различия между всеми тремя группами больных. Ацебутолол уменьшал бронходи-латирующий эффект сальбутамола, тогда как, несмотря на применение бисопролола в дозе 10 мг, ингаляция сальбутамола улучшала бронхиальную проходимость в той же степени, что и у пациентов, не получавших ББ . Результаты исследования свидетельствуют о том, что бисопролол не влияет на вазодилатирующий эффект ингаляционных Р-агонистов у пациентов с ХОБЛ.

Преимущество бисопролола над атено-лолом у больных ХОБЛ было доказано в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании Р. Dorow е! а1. в 1986 г. . Было отобрано 12 пациентов с ХОБЛ (без астматических проявлений) и стабильной стенокардией, которые получали атенолол (100 мг) или бисопролол (20 мг). В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение ЧСС, хотя в отдельных случаях в группе бисопролола уменьшение ЧСС было более значимым. В группе атенолола отмечалось значительное увеличение сопротивления дыхательных путей, в то время как в группе бисопролола этот показатель оставался без изменений .

Таким образом, высокая кардиоселек-тивность ББ сопряжена с практически полным отсутствием влияния препарата на то-

нус гладкой мускулатуры бронхов, а значит, риск развития бронхоконстрикции сводится к минимуму.

Опасения при назначении ББ больным ХОБЛ также нередко связаны с распространенной убежденностью врачей в том, что при увеличении дозы селективность ББ уменьшается. Однако в случае бисопролола при среднетерапевтических дозах 5-10 мг блокируется 70-85% Р1-адренорецепторов, при этом практически не отмечается блокада Р2-адренорецепторов, что обусловливает клинические особенности его действия .

Одним из основных показаний для назначения ББ является ОИМ. В последних рекомендациях ВНОК отмечена целесообразность раннего назначения ББ при ОИМ при отсутствии противопоказаний . Хроническая обструктивная болезнь легких в качестве сопутствующего заболевания нередко служит причиной отказа от назначения ББ, что во многих случаях может отрицательно влиять на прогноз заболевания.

С.Н. Терещенко и соавт. обследовали 30 пациентов с ОИМ и ХОБЛ . При лечении бисопрололом у большинства пациентов отмечено его благотворное влияние на течение заболевания: отсутствие ранней постинфарктной стенокардии, нарастания сердечной недостаточности, рецидивов инфаркта миокарда. Препарат пришлось отменить только у двух пациентов в связи с обострением хронического обструктивного бронхита на фоне сопутствующей пневмонии и ухудшения трахеобронхиальной проходимости. Исходно нарушения трахео-бронхиальной проходимости имелись у всех пациентов. В процессе терапии бисо-прололом отмечено незначительное, статистически недостоверное увеличение жизненной емкости легких. Остальные показатели ФВД практически не изменились. Следует особо подчеркнуть, что при лече-

ß-Шкаторы и бронхиальная обструкция

нии бисопрололом ухудшения бронхиальной проходимости не наблюдалось .

Говоря об эффективности селективных ББ, нельзя не упомянуть о фармакоэконо-мических аспектах. В настоящее время на фармацевтическом рынке можно встретить один и тот же препарат под разными торговыми названиями. Необходимо помнить, что, к сожалению, эффективность и безопасность оригинального и генерического препаратов нередко различаются. В исследовании Н.Ю. Григорьевой и соавт. было выявлено, что в отличие от оригинального бисопролола (Конкор) его генерик (Би-прол) вызвал значительное снижение ОФВ1 у всех пациентов со стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ через 12 нед лечения .

Применение ББ у курящих пациентов

Регулярное воздействие сигаретного дыма на слизистую бронхов приводит к хроническому воспалению, гиперпродукции слизи, отеку и деформации бронхиальной стенки, что способствует формированию бронхиальной обструкции даже в тех случаях, когда клиническая картина ХОБЛ полностью не формируется и соответствующий диагноз не устанавливается. Кроме того, никотин и другие биологически активные вещества, содержащиеся в сигаретном дыме, всасываются в кровь и оказывают различные неблагоприятные биохимические и метаболические эффекты, в том числе вызывают увеличение ЧСС, АД и уровня гликемии. Эти эффекты реализуются в том числе и через симпатоадреналовую систему и адренорецепторы.

В исследовании P.E. Cryer et al. (10 пациентов) выявлено, что курение достоверно повышает концентрацию в плазме адреналина и норадреналина. Также было показано, что стимулированное курением увеличение ЧСС, АД, концентрации глюкозы и отношения лактат/пируват в плазме можно было предотвратить с помощью блокато-

ров адренорецепторов . Результаты исследования позволили предположить, что использование ББ у курильщиков может положительно влиять на гемодинамику и метаболический статус.

Всё это делает курение мощнейшим фактором риска развития ССЗ и создает предпосылки для более детального изучения возможностей и тактики применения ББ у курильщиков.

Изучению гемодинамики у курящих пациентов с ИБС посвящено исследование K. Fox et al. . В группу наблюдения было включено 10 пациентов со стабильной стенокардией, которые курили не менее 10 сигарет в сутки. Пациенты были разбиты на 4 группы: курильщики, принимающие пропранолол (380 мг/сут); курильщики, не принимающие пропранолол; некурящие, принимающие пропранолол; некурящие, не принимающие пропранолол. Исследование продолжалось 7 дней. Результаты его свидетельствуют о том, что у курильщиков были достоверно выше ЧСС, АД, а также наблюдалось большее количество эпизодов депрессии сегмента ST. Негативный эффект курения не полностью нивелировался приемом ББ . Фактически, частота ангинозных приступов у курящих пациентов, принимающих пропрано-лол, была такой же, как и у некурящих пациентов, не принимающих пропранолол (рис. 1).

Таким образом, курение в значительной степени снижает эффективность антиише-мического лечения ББ, по крайней мере в случае применения неселективного ББ.

В крупном исследовании, включавшем 17 354 пациента, изучалось влияние медикаментозной терапии АГ на частоту развития сердечно-сосудистых событий у курильщиков и некурящих пациентов . В качестве лекарственной терапии в трех группах использовались бендрофлуазид (тиазидный диуретик), пропранолол и плацебо. Выявлено, что частота инсультов (конечной точки, напрямую связанной с эффективнос-

Врачу первичного звена

Коронарные события

-■- Курящие, без пропранолола □ Курящие, с пропранололом —*— Некурящие, без пропранолола Некурящие, с пропранололом

Рис. 1. Влияние курения на развитие ангинозных приступов и антиишемический эффект пропранолола. р < 0,01 — достоверность различий между группами курящих, получающих и не получающих пропранолол; между группами некурящих, получающих и не получающих про-пранолол.

тью контроля АД) на фоне лечения бендро-флуазидом снизилась и в группе курильщиков, и у некурящих пациентов, тогда как терапия пропранололом была эффективна только среди некурящих (рис. 2). У курильщиков количество инсультов, напротив, возросло, что свидетельствует, вероятно, о недостаточной гипотензивной активности неселективного ББ у таких пациентов. Схожая тенденция наблюдалась и в отношении развития коронарных событий: у некурящих пропранолол предотвращал их более эффективно, чем диуретик, а у курящих частота конечной точки была выше, несмотря на прием ББ .

Очевидно, что применение неселективного пропранолола у курильщиков неспособно улучшить прогноз в отношении ССЗ. В отличие от неселективных ББ селективные сохраняют свои благоприятные

Некурящие

■ Курильщики

Рис. 2. Различия в частоте развития сердечнососудистых событий у курящих и некурящих мужчин на фоне терапии ББ и тиазидным диуретиком.

Некурящие ■ Курящие

Рис. 3. Влияние ББ на частоту развития ОИМ у курильщиков и некурящих в различных исследованиях.

р-блокаторы и бронхиальная обструкция

эффекты у курящих пациентов. Так, применение метопролола у курильщиков позволило уменьшить частоту развития инфаркта миокарда, тогда как неселективные ББ (пропранолол, окспренолол) увеличивали частоту острых коронарных событий (рис. 3) .

Преимущество высокой селективности ББ у курящих пациентов было также подтверждено в исследовании F.R. ВИЫег е! а1., в котором рассматривалась эффективность бисопролола в сравнении с атенололом в качестве гипотензивного препарата у 107 пациентов . После 8 нед лечения с индивидуальным титрованием дозы препарата в группе бисопролола было выявлено небольшое, но статистически значимое превосходство в эффективности снижения АД. Кроме того, важно отметить, что гипотензивный эффект бисопролола был выше в группе курильщиков, чем в некурящей группе .

Хроническая сердечная недостаточность и ХОБЛ

Р-блокаторы входят в основную группу препаратов для лечения ХСН . Тем не менее часто при сочетании ХСН и ХОБЛ практикующие врачи не назначают ББ, опасаясь отрицательного влияния на дыхательную функцию. Однако существует достаточная доказательная база безопасности применения селективных ББ в таких случаях.

В частности, при сравнении эффекта длительного приема неселективного ББ карведилола и селективного ББ бисопро-лола (Конкора) на дыхательную функцию у пациентов с ХСН было установлено, что карведилол имеет большее негативное влияние на вентиляцию, чем бисопролол . Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду в группе карведилола достоверно снизился, однако клиническая значимость этих изменений была невелика. Лечение бисопрололом не привело к зна-

чимому изменению параметров биомеханики дыхания.

Положительное влияние бисопролола на функцию легких у пациентов с ХСН было выявлено и в двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании P. Agostoni et al. В нем в отличие от предыдущего исследования изучалась диффузионная способность легких . Диффузия монооксида углерода и пиковое потребление кислорода после 2 мес лечения были достоверно выше в группе бисопролола, чем в группе карведилола .

Одним из проявлений застоя крови по большому кругу кровообращения при ХСН является отек слизистой бронхов. Это может усугубить течение имеющейся у пациента ХОБЛ или симулировать ее наличие из-за появления сухих хрипов при аускультации легких. В этом случае важно провести дифференциальную диагностику, в том числе и для решения вопроса о назначении ББ.

Р-блокаторы являются основой лечения почти всех ССЗ. В настоящее время появление высокоселективных ББ, таких как бисопролол (Конкор), практически не влияющих на функцию легких, позволяет назначать ББ, не опасаясь неблагоприятных побочных эффектов, и тем самым улучшать прогноз. Это было подтверждено в ретроспективном когортном исследовании P.M. Short et al. . Были проанализированы истории болезни 5977 пациентов с ХОБЛ и ССЗ, часть из которых получали ББ. Средний срок наблюдения составил около 4 лет. Выявлено, что смертность от всех причин была на 22% ниже в группе пациентов, получавших ББ на фоне базисной терапии ингаляционными бронходилата-торами; в 88% случаев применявшиеся ББ были кардиоселективными. Кроме того, отмечен положительный эффект длительной терапии ББ на частоту развития обострений ХОБЛ. Было высказано предположение, что хроническая блокада Р-адрено-

рецепторов может улучшить эффективность Р-агонистов, которая в противном случае обычно уменьшается со временем в связи с сенсибилизацией рецепторов .

Это объясняет проведение исследования B.J. Lipworth и P.A. Williamson, в котором длительная терапия ББ рассматривается как возможный новый подход к лечению БА, поскольку она может повысить эффективность ингаляционных бронходила-таторов. Больным БА средней тяжести проводилась терапия надололом. Несмотря на определенное ухудшение дыхательной функции в начале приема ББ, все пациенты смогли продолжить их прием, и через 28 дней у 80% пациентов было отмечено уменьшение частоты и выраженности приступов .

Отношение специалистов к ББ уже менялось на диаметрально противоположное. В лечении ХСН они из абсолютно противопоказанных препаратов стали средствами основной группы. Конечно, на сегодняшний день говорить о необходимости применения ББ у пациентов с БА нельзя — для этого нет достаточной доказательной базы. Однако совершенно ясно, что использование кардиоселективных препаратов и правильный подход к титрованию дозы позволяют успешно преодолеть относительные противопоказания к их применению и безопасно лечить пациентов с другими брон-хообструктивными заболеваниями.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

P-Blockers and Bronchial Obstruction: New Approach A.V. Melekhov and E.E. Ryazantseva

Продолжается подписка на журнал «Лечебное дело» —

периодическое учебное издание РНИМУ

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства «Роспечать» — 220 руб., на один номер — 110 руб. Подписной индекс 20832.

АТМОСФЕРА

-î^I i rr t txsy j fi r i-НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ

Продолжается подписка на научно-практический журнал «Атмосфера. Новости кардиологии»

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства «Роспечать» — 340 руб., на один номер — 170 руб. Подписной индекс 37211.

Врач-кардиолог
кардиологического отделения №2
Шерель Н. В.

Важную роль в регуляции функций организма имеют катехоламины: адреналин и норадреналин. Они выделяются в кровь и действуют на особые чувствительные нервные окончания – адренорецепторы. Последние делятся на две большие группы: альфа — и бета — адренорецепторы. Бета-адренорецепторы располагаются во многих органах и тканях и делятся на две подгруппы.

При активации β1-адренорецепторов увеличивается частота и сила сердечных сокращений, расширяются коронарные артерии, улучшается проводимость и автоматизм сердца, усиливается распад гликогена в печени и образование энергии.

При возбуждении β2-адренорецепторов происходит расслабление стенок сосудов, мускулатуры бронхов, снижается тонус матки при беременности, усиливается выделение инсулина и распад жира. Таким образом, стимуляция бета-адренорецепторов с помощью катехоламинов приводит к мобилизации всех сил организма для активной жизнедеятельности.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) – группа лекарственных веществ, связывающих бета-адренорецепторы и препятствующих действию на них катехоламинов. Эти препараты широко применяются в кардиологии.

Механизм действия препаратов этой группы обусловлен их способностью блокировать бета-адренорецепторы сердечной мышцы и других тканей, вызывая ряд эффектов, являющихся составляющими механизма гипотензивного действия этих препаратов.

Снижение сердечного выброса, частоты и силы сердечных сокращений, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, увеличивается количество коллатералей и перераспределяется миокардиальный кровоток.

Урежение сердечных сокращений. В связи с этим диастолы оптимизируют суммарный коронарный кровоток и поддерживают метаболизм поврежденного миокарда. Бета-адреноблокаторы, «защищая» миокард, способны уменьшать зону некроза и частоту осложнений инфаркта миокарда.

Уменьшение общего периферического сопротивления путем снижения выработки ренина клетками юкстагломерулярного аппарата.

Снижение высвобождения норадреналина из постганглионарных симпатических нервных волокон.

Повышение выработки сосудорасширяющих факторов (простациклина, простагландина е2, оксид азота (II)).

Снижение обратного всасывания ионов натрия в почках и чувствительности барорецепторов дуги аорты и каротидного (сонного) синуса.

Мембраностабилизирующее действие – уменьшение проницаемости мембран для ионов натрия и калия.

Наряду с гипотензивным бета-блокаторы обладают следующими действиями.

Антиаритмическая активность, которая обусловлена угнетением ими действия катехоламинов, замедлением синусового ритма и снижением скорости проведения импульсов в предсердно-желудочковой перегородке.

Антиангинальная активность – конкурентное блокирование бета-1 адренергических рецепторов миокарда и сосудов, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократительной способности миокарда, артериального давления, а также к увеличению продолжительности диастолы, улучшению коронарного кровотока. В целом – к снижению потребности сердечной мышцы в кислороде, как результат повышается толерантность к физическим нагрузкам, сокращаются периоды ишемии, снижается частота ангинозных приступов у больных со стенокардией напряжения и постинфакрктной стенокардии.

Антиагрегантная способность – замедляют агрегацию тромбоцитов и стимулируют синтез простациклина в эндотелии сосудистой стенки, уменьшают вязкость крови.

Антиоксидантная активность, которая проявляется ингибированием свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванными катехоламинами. Уменьшается потребность в кислороде для дальнейшего метаболизма.

Уменьшение венозного притока крови к сердцу и объема циркулирующей плазмы.

Снижают секрецию инсулина путем угнетения гликогенолиза в печени.

Общепринятой классификации β — адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β — адрено-адреноселективности:

1. β-адрено-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.):

б) β1-адреноселективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).

2. β адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:

а) неселективные (буциндолол, лабетолол, карведилол);

б) β1-адреноселективные (небиволол, целипролол).

Показания к применению β — блокаторов:

  • инфаркт миокарда в любых периодах, стенокардия напряжения, покоя,
  • нестабильная стенокардия;
  • фибрилляция предсердий нормоформа и тахиформа;
  • синусовая тахиаритмия
  • сердечная недостаточность (хроническая);
  • артериальная гипертензия;
  • гипертиреоз, тиреотоксикоз с кризом или без него;
  • феохромоцитома с кризом

Бета-блокаторы, как и прочие препараты, имеют некоторые противопоказания.

Общие противопоказания:

  • бронхиальная астма, ХОБЛ;
  • брадиаритмия,
  • синдром слабости синусового узла;
  • предсердно-желудочковая блокада II степени;
  • симптоматическая гипотензия;
  • , детский возраст;

Также нужно помнить, что в-блокаторы вызывают привыкание, поэтому отменять их нужно медленно.

Бета-блокаторы доказали свою эффективность в лечении многих сердечных патологий. Однако чтобы терапия дала желаемые результаты, рекомендуется использовать средства нового поколения и строго придерживаться всех предписаний специалиста.

Это позволит вам не только справиться с симптомами патологии, но и не принести вред собственному здоровью.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *