Реамберин капельница от чего
Комментарии Реамберин (пострегистрационные клинические исследования 1999–2005 г.) В. В. Афанасьев
Кафедра неотложной медицины СПбМАПО, Институт токсикологии
Циркуляром Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (№ 1100-Пр/05 от 24.05.2005) гемодез был запрещен для последующего применения в клинической практике и его производство приостановлено.
Это решение вызвало неоднозначную реакцию медицинской общественности, так как многие годы врачи использовали гемодез на всех этапах оказания медицинской помощи, у больных различного профиля, и зачастую этот препарат нужно было искать. С помощью гемодеза можно было «поддержать» гемодинамику на догоспитальном этапе, токсикологи применяли этот препарат в составе гемодилюции, форсированного диуреза и в прочих мероприятиях, кардиологи рассчитывали на антиагрегантные свойства гемодеза, анестезиологи пользовались гемодезом для ведения тяжелых больных в послеоперационном периоде, психиатры использовали этот препарат в качестве инфузионной основы для введения центральнодействующих средств; одним словом, многие специалисты широко использовали гемодез, будучи уверенными в его полезных свойствах.
Напомним, что в состав гемодеза входят низкомолекулярные поливинилпирролидоны, средней массой 12 600 (максимальная масса не должна превышать 45 000), электролиты, такие как, натрия хлорид (5,5 г), калия хлорид (0,42 г), кальция хлорид (0,005 г), натрия гидрокарбонат (0,23 г) и апирогенная вода (до 1 л). Согласно одной из классификаций инфузионных сред, гемодез относили к кровезаменителям дезинтоксикационного действия, в основном за счет его способности связывать и выводить токсины из организма. Последнее свойство было установлено с помощью коллоидных красителей, которые на фоне гемодеза выделялись почками быстрее. Поливинилпирролидоны также обладали свойством повышать ОЦК, вследствие чего гемодез применяли в составе волюм-терапии.
Каким образом «старый», испытанный при многих ситуациях препарат перестал удовлетворять насущным потребностям современной медицины?! Возникают простые потребительские вопросы, на которые доктору необходимо дать четкие ответы.
С чем связано такое решение Федеральной службы? Какие сведения о неблагоприятном действии гемодеза послужили основанием для прекращения выпуска этого препарата? Чем заменить привычный гемодез, прочно вошедший в состав инфузионной терапии?
Здесь, справедливости ради, отметим, что ни в одном из перечисленных выше (и других) случаев применения гемодеза полной и точной убежденности в реализации его специфического действия, к сожалению, не было. Этот препарат практически всегда применяли в комплексе с другими инфузионными средами или веществами, кроме, пожалуй, единичных случаев применения гемодеза при некоторых пищевых токсикоинфекциях в условиях клинических испытаний того времени.
Однако гемодез считали активным, полезным и безопасным. Такое убеждение происходило оттого, что в то время, когда гемодез появился в клинической практике, к вопросам сравнительных исследований, оценке безопасности лекарственных веществ и критериям регистрации побочного действия лекарств подходили иначе, чем это принято делать сегодня.
Поэтому для ответа на поставленные вопросы необходим краткий экскурс в историю эволюции доклинической и клинической оценки лекарственных препаратов, произошедшей за последние десятилетия в мировой фармакологической практике, и охарактеризовать специфическую и сравнительную активность гемодеза в свете новых воззрений на фармакогенез тех заболеваний и состояний, в рамках которых этот препарат применялся.
Начнем с главного. Лекарственные препараты влияют на качество жизни людей, и направленность фармакотерапии продиктована специфической фармакологической активностью лекарственного препарата, воздействие которой сопровождается устранением клинических проявлений заболевания и ускорением выздоровления больного.
Вместе с тем, любые лекарственные средства, как самые современные, так и давно применяемые, несут в себе потенциальную опасность, которая может проявиться побочными реакциями даже при правильном назначении препаратов врачом или при правильном их приеме пациентом, так как все лекарственные средства являются ксенобиотиками, т. е. чужеродными организму человека веществами, способными изменять процессы обмена веществ. Более того, последствия действия лекарственных веществ могут быть не осознаны врачом, особенно при отсутствии у него настороженности в этом плане или при дефиците соответствующей информации, и особенно при убежденности врача только в благотворном действии лекарственного средства. Последнее положение необходимо подчеркнуть, особенно, при использовании врачами «старых» и, казалось бы, проверенных временем фармакологических веществ.
Также заметим, что, по данным исследований, проведенных в США, где, как известно, учет и контроль осложнений медикаментозной терапии является наиболее строгим по сравнению с другими странами, было установлено, что ни один из существующих современных методов мониторинга побочного действия лекарственных веществ не отслеживает в полной мере частотность их встречаемости. Принято считать, что в среднестатистическом госпитале частота тяжелых последствий, вызванных приемом известных и проверенных лекарств (т. н. AE), составляет до 10 случаев на 100 госпитализаций, а средняя стоимость «тяжелого последствия» составляет в среднем 2000 долларов. Таким образом, годовой экономический ущерб от осложнений фармакотерапии превышает 2 миллиарда долларов (Bates et al., 1997; Morelli, 2000).
В 60-е годы, когда в Госфармакопее появился гемодез, централизованной системы контроля побочного действия лекарств, по крайней мере той, которая существует в нашей стране сейчас, не было, поэтому на многие эффекты, возникавшие при назначении гемодеза (и других веществ), не всегда обращали внимание, относя их к явлениям других категорий (эффектам, связанным с состоянием больного, эффектам полипрагмазии и т. д.). Заметим, что в то время двойных слепых, плацебоконтролируемых испытаний также не проводили.
Также важно подчеркнуть, что доклиническая оценка лекарственных веществ не соответствовала современным правилам GLP (да и сами правила еще не были окончательно разработаны). Оценка параметров хронической токсичности и ее видов существовала в лимитированном виде. Одно из правил, сохранившихся до сегодняшнего дня, в тактике оценки хронической токсичности новых фармакологических веществ — препаратов однократного применения (а назначение гемодеза укладывалось в эти временные рамки) регламентировало изучение нового соединения в течение 10 дней, что и было сделано в отношении гемодеза. Но главное заключается не в этом. Входящий в состав гемодеза поливинилпирролидон, модное в те годы средство, со средней молекулярной массой в 12,600 дальтон, был взят на «вооружение» в качестве потенциального носителя фармакологических субстанций с целью увеличения длительности их действия. Рабочая гипотеза о том, что низкомолекулярная поливинилпирролидоновая основа не метаболизируется, фильтруется почками и является интактной для организма человека, послужила основанием для разработки длительно действующих препаратов. На поливинилпирролидон пытались «посадить» но-шпу (дротаверин), антигипертензивные препараты, существовавшие в свое время, и некоторые другие фармакологические средства. Экспериментальное изучение подтипов хронической токсичности, иммунотропных и других свойств новых фармакологически активных веществ, а также оценку показателей их фармакокинетики стали выполнять позднее.
Отметим, что в комплексе с поливинилпирролидоном многие субстанции теряли специфическую активность, поэтому дальнейшая разработка этой гипотезы была приостановлена.
Электролиты, входящие в состав гемодеза, в целом удовлетворяли практике проведения инфузионной терапии, однако при сравнительном анализе можно было заключить, что их состав не сбалансирован, по сравнению с другими инфузионными средами (см. таблицу). Впоследствии это обстоятельство послужило основанием для формулировки одного из противопоказаний для введения гемодеза — а именно, тяжелых электролитных расстройств и расстройств кислотно-основного баланса.
Таблица
Некоторые электролиты (ммоль/л), входящие в состав гемодеза и других препаратов
Абсолютных противопоказаний к назначению гемодеза не было, однако одними из первых, на побочные эффекты, возникавшие при введении этого вещества, обратили внимание педиатры, затем и другие специалисты, отмечавшие различные реакции в ответ на введение гемодеза в виде покраснения лица, нехватки воздуха снижения АД. Некоторых больных «трясло», особенно при быстром введении гемодеза. Токсикологи назначали гемодез только в составе инфузионного подкрепления другими средами, особенно натрийсодержащими. Заметим, что при назначении в изолированном виде действие «кровяного сорбента», как иногда называли гемодез, было невозможно отследить, так как практически всегда выполнялось сочетанное введение препарата с другими инфузионными средами. У больных были отмечены неясные нарушения со стороны почек, в том числе редукция диуреза при тщательном отслеживании последнего, особенно при длительном лечении хронических интоксикаций промышленными средствами. Эти побочные эффекты врачи были склонны отнести за счет «аллергических» реакций, вызываемых гемодезом. Так, постепенно, формировалось мнение об «аллергенности» этого препарата, однако препарат продолжали широко использовать в клинической практике.
Если вернуться к таблице, то становится ясно, что электролитный состав гемодеза не является совершенным, особенно для нужд токсикологии, хотя поливинилпирролидон способен связывать молекулы ядов небольшого размера (МНиСММ).
Вот здесь, на наш взгляд, и скрывается главная особенность этого носителя: связывать другие вещества он способен, высвобождая собственные электролиты (напомним, одно из противопоказаний к назначению гемодеза — нарушения электролитного обмена веществ), и, связывая МНиСММ, поливинилпирролидон может приобретать новые свойства и аллергенные характеристики за счет своей биохимической трансформации.
Многочисленные работы профессора М. Я. Малаховой, выполненные на протяжении последнего десятилетия, указывают на то, что любое патологическое состояние сопровождается накоплением МНиСММ, прямо пропорциональным тяжести этого состояния. Это означает, что при многих заболеваниях или состояниях гемодез может нести в себе потенциальную опасность и оказывать неблагоприятное воздействие на мембраны клеток, которые выполняют барьерную функцию в органах детоксикации, например в почках.
Сегодня сорбционная способность гемодеза, даже если она очень велика (в чем есть сомнения, поскольку методы ее оценки с применением коллоидных красителей являются устаревшими), никак не может конкурировать с современными эфферентными методами, применяемыми с целью детоксикации. Многие из них в ближайшей экспозиции способны быстро и полно экстрагировать яды при отравлениях и МНиСММ, образующиеся при различных заболеваниях. Однако если время экспозиции достаточно велико, то даже эти способы «срабатывают» далеко не всегда.
Перспективная фармакологическая защита кроется в разработке способов усиления естественной детоксикации, в частности, в той ее части, когда под воздействием фармакологически активного (активных) соединения, почечная, печеночная, миокардиальная или любая иная клетка становится способной поддерживать энергетический обмен и выполнять возложенную на нее природой функцию. Конечно, это препарат будущего, однако потребности сегодняшнего дня диктуют необходимость поиска адекватной замены гемодезу, как по качеству действия, так и по фармакоэкономическим критериям оценки.
Что же взамен?
Среди группы кровезаменителей — гемокорректоров гемодез был практически единственным детоксикационным препаратом. Его аналог (неогемодез) и гомолог (полидез — раствор низкомолекулярного поливинилового спирта) практически не применяются. Группа кровезаменителей с функцией переноса кислорода (эмульсии фторуглеродов, крахмалов) слишком дорогостоящи для широкого применения, не изучены до конца и клинический опыт в отношении их продолжает накапливаться. Препараты для белкового парентерального питания и «гемодинамические» кровезаменители на основе декстрана или желатина имеют другую направленность действия и другие показания к применению.
Наиболее широко используются регуляторы водно-солевого и кислотно-щелочного состояния: 0,9% р-р NaCl — несбалансированный раствор, быстро покидает сосудистое русло, противопоказан при гипертонической де- и гипергидратации, пригоден для кратковременных манипуляций (например, на догоспитальном этапе) или в качестве корригирующего средства.
Растворы Рингера-Локка, Рингер-лактата (р-р Гартмана), ацесоль, дисоль, хлосоль — более «физиологичные» по своему составу растворы по сравнению с натрия хлоридом, применяются как в изолированном виде, так и в комплексе с другими инфузионными средами, однако все они не способны направленно воздействовать на энергетический обмен веществ в клетках и не обладают сорбционными свойствами.
Растворы, содержащие фосфорилированные углеводы, в нашей стране не применяются, однако имеются растворы, которые содержат компоненты цикла трикарбоновых кислот (ц-Кребса), таких как фумаровая и янтарная. Первый препарат называется мафусолом, второй — реамберином. Преимущества последнего заключаются не только в сбалансированном составе электролитов (см. таблицу), или в присутствии в растворе специфического носителя N-метилглюкамина, но также и в том, что янтарная кислота играет исключительную роль в цикле Кребса, по сравнению с фумаровой, яблочной и другими кислотами.
Реамберин — относительно новый препарат, однако его доклиническое и клиническое обследования выполнены в полном объеме и удовлетворяют современным требованиям. Очень важно отметить, что реамберин — препарат отечественный и недорогой. Он достаточно хорошо изучен в клинической практике как догоспитального, так и госпитального этапов, и о нем имеются благоприятные отзывы работников практического здравоохранения. Подробные описания действия реамберина можно найти в специальной литературе. Здесь отметим только тот факт, что к важной положительной стороне действия реамберина следует отнести его выраженные противогипоксические и детоксицирующие свойства, что позволяет его рекомендовать в качестве субстратного антигипоксанта, современного заменителя гемодеза.
К сожалению (или, наоборот, к достоинству доказательной медицины), гемодез — не единственный препарат, в отношении которого накопилось достаточное количество негативных наблюдений в ходе использования в лечебной практике. Другим примером может служить маннитол, — средство сравнительно ограниченного применения по сравнению, например, с поливинилпирролидоном, однако практически незаменимое при некоторых клинических ситуациях, встречающихся в нейрохирургии, токсикологии, реаниматологии и т. д. Так, данные последних лет убедительно указывают на способность маннитола стимулировать развитие апоптоза. К сожалению, в отличие от гемодеза, на сегодня заменителей маннитолу нет, поэтому рано или поздно остро встанет вопрос о синтезе новых препаратов с аналогичным маннитолу действием, но лишенных такого грозного побочного эффекта.
Решение Федеральной службы показало, что в громоздкой машине контроля побочного действия лекарственных веществ происходят сдвиги и методы доказательной медицины начинают работать в нашей стране. Время покажет…
Далее: Гематология
Содержание
- Действующее вещество
- Аналоги по АТХ
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания препарата РЕАМБЕРИН®
- Противопоказания
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Способ применения и дозы
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения препарата РЕАМБЕРИН®
- Срок годности препарата РЕАМБЕРИН®
Действующее вещество
Меглюмина натрия сукцинат (Meglumine sodium succinate)
Аналоги по АТХ
B05BB Растворы, влияющие на водно-электролитный баланс
Фармакологическая группа
- Дезинтоксикационное средство
Нозологическая классификация (МКБ-10)
список кодов МКБ-10
Состав
Раствор для инфузий | 1 л |
активное вещество: | |
меглюмина натрия сукцинат | 15 г |
(N-метилглюкамин (меглюмин) — 8,725 г, янтарная кислота — 5,28 г) | |
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 6 г; калия хлорид — 0,3 г; магния хлорид (в пересчете на безводный) — 0,12 г; натрия гидроксид — 1,788 г; вода для инъекций — до 1 л |
Описание лекарственной формы
Раствор: прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — дезинтоксикационное.
Фармакодинамика
Реамберин® обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток.
Препарат активирует ферментативные процессы цикла Кребса и способствует утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови. Обладает умеренным диуретическим действием.
Фармакокинетика
При в/в введении препарат быстро утилизируется и не накапливается в организме.
Показания препарата РЕАМБЕРИН®
Применяют у взрослых и детей с 1 года в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при острых эндогенных и экзогенных интоксикациях различной этиологии.
Противопоказания
индивидуальная непереносимость;
состояние после черепно-мозговой травмы, сопровождающееся отеком головного мозга;
выраженные нарушения функции почек;
беременность;
период лактации.
С осторожностью: алкалоз.
Побочные действия
При быстром введении препарата возможны следующие побочные действия.
Общие расстройства и изменения в месте введения: гипертермия, озноб, потливость, слабость, болезненность в месте введения, отек, гиперемия, флебит.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергическая сыпь, крапивница, зуд.
Дыхательные расстройства: одышка, сухой кашель.
Со стороны ССС: тахикардия, сердцебиение, одышка, боль в области сердца, боль в грудной клетке.
Сосудистые расстройства: артериальная гипотензия/гипертензия, кратковременные реакции в виде ощущения жжения и покраснения верхней части тела.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, металлический привкус во рту, боль в животе, диарея.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, судороги, тремор, парестезии, возбуждение, беспокойство.
При возникновении побочных реакций рекомендуется снизить скорость введения препарата.
Взаимодействие
Хорошо сочетается с антибиотиками, водорастворимыми витаминами, раствором глюкозы.
Способ применения и дозы
В/в, капельно.
Взрослые: со скоростью до 90 капель/мин (1–4,5 мл/мин) — 400–800 мл/сут. Скорость введения препарата и дозировку определяют в соответствии со степенью тяжести заболевания пациента.
Дети: из расчета 6–10 мл/кг ежедневно 1 раз в сутки со скоростью 3–4 мл/мин, но не более 400 мл/сут.
Курс введения препарата — до 11 дней.
Особые указания
Ввиду активации препаратом аэробных процессов в организме возможно защелачивание крови и мочи.
Форма выпуска
Раствор для инфузий, 1,5%. В бутылках по 100, 200 или 400 мл или в контейнерах полимерных по 250 или 500 мл.
Каждая бутылка в пачке из картона.
Контейнеры полимерные по 20 или 32 шт. в групповой упаковке (для стационаров).
Производитель
Тел./факс: (812) 710-82-25.
Претензии потребителей направлять по адресу: 192102, Россия, Санкт-Петербург, ул. Салова, 72, корп. 2, лит. А.
Тел./факс: (812) 710-82-25.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата РЕАМБЕРИН®
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Допускается замораживание препарата. При изменении цвета раствора или наличии осадка применение препарата недопустимо.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата РЕАМБЕРИН®
раствор для инфузий 1.5% — 3 года.
раствор для инфузий 1.5% — 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Регистрационные удостоверения РЕАМБЕРИН®
РУ № | Владелец РУ | Лек. форма |
Р N001048/01 | ПОЛИСАН | р-р д/инф. |
Комментарии Реамберин (пострегистрационные клинические исследования 1999–2005 г.) Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2004. № 4. С. 123–126
Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении местно-распространенного рака молочной железы
Е. А. Резникова, В. К. Косенок, Г. И. Нечаева, В. Н. Меркулов, А. С. Резников
Областной онкологический диспансер, г. Омск
Антрациклины, и в особенности доксорубицин, являются едва ли не самыми востребованными цитостатиками, используемыми в химиотерапии местнораспространенного (Т3–4N1–3М0) рака молочной железы. Независимо от того, каков «удельный вес» использования антрациклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы, применение их, в целом, настолько распространено, что закономерно привлекает внимание к некоторым особенностям побочного действия, не свойственного другим цитостатикам. К таким особенностям относится своеобразный кардиотоксический эффект, впервые выявленный у рубомицина уже на первом этапе его внедрения в практику в конце 60-х годов и впоследствии зарегистрированный у всех перечисленных антрациклиновых антибиотиков. Известно, что увеличение кумулятивной дозы антрациклинов ведет к увеличению кардиотоксического эффекта. В то же время больные с местнораспространенным раком молочной железы проходят до 8–10 курсов полихимиотерапии с применением антрациклинов.
Статистика кардиотоксичности при лечении антрациклинами. В сравнении с остальной популяцией людей, выживших не менее 5 лет после лечения злокачественных опухолей и леченных антрациклинами, риск смертности, связанной с сердечной патологией, возрастает в 10 раз. Так, при кумулятивной дозе антрациклинов менее 400 мг/м2 застойная сердечная недостаточность регистрируется у 3% больных, менее 550 мг/м2 — в 7% и более 700 мг/м2 — уже в 18% случаев. Самым важным в указанных исследованиях оказалось то, что общая «критическая доза» доксорубицина, способная вызвать застойную сердечную недостаточность, может быть гораздо ниже общепринятой, 550 мг/м2, а именно — менее 300 мг/м2. У больных проявляется одна из самых серьезных закономерностей эволюции кардиотоксического эффекта антрациклинов, а именно — развитие со временем миокардиопатии. Субклинические формы нарушения систолической функции левого желудочка, устанавливаемые эхокардиографией, наблюдаются с частотой 14% спустя 4–6 лет после окончания химиотерапии антрациклинами, в 24% случаев — через 7–9 лет и у 38% — в пределах 10 лет. Более выраженные, с клиническими проявлениями поражения миокарда (падение фракции выброса левого желудочка LVEF менее 20% от фона или до 43%) появляются у 8% больных через 7–9 лет и у 15% — спустя 10 лет.
Пути снижения кардиотоксического действия антрациклинов
Изучены различные пути предупреждения кардиотоксического действия антрациклинов, включая ограничение сферы их применения в химиотерапии злокачественных опухолей, что немедленно сказалось на общей эффективности этого метода и оказалось неприемлемым. В клинической практике при использовании антрациклинов риск кардиотоксичности, и притом далеко не всегда проявляющийся и осознаваемый в период лечения, оказался несопоставимым с эффективностью лечения. Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрациклинов, от которой явно зависит частота кардиотоксичности, привели к такому несоразмерному снижению частоты объективного ответа на лечение, что были сочтены неудачными. Интенсивность химиотерапии (дозы препаратов, получаемые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, привела к идее снижения концентрации антрациклинов в крови в единицу времени за счет пролонгированного введения. Действительно, разделение дозы, планируемой на весь 3 недельный цикл, на 3 введения уменьшает частоту острой, но не хронической или поздней кардиотоксичности. Более длительные инфузии (в течение суток и более) препаратов привели к более резкому возрастанию других видов токсичности и, в частности, мукозитов, что оказалось неприемлемым. Современным кардиопротектором является препарат кардиоксан. Его механизм действия связан с удалением железа из комплекса Fe-доксорубицин с помощью соединений, обладающих свойствами хелатов (связывающихся с металлами и способствующих их удалению из организма), что, как было выяснено, ведет к обрыву цепи реакций, приводящих к образованию свободных радикалов, и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. К сожалению, применение препарата кардиоксан для рутинного использования ограничено его стоимостью.
Механизмы кардиотоксического эффекта антрациклинов
Механизмы противоопухолевого действия антрациклинов весьма многосторонние, и в общих чертах заключаются, прежде всего, в подавлении синтеза ДНК, формировании ее разрывов, образовании свободных радикалов кислорода, ингибирующего влияние на ключевой фермент репарации ДНК — топоизомеразу II с индукцией программы клеточной гибели — апоптоза. Из перечисленных механизмов наименьшее значение для цитостатического действия на опухоль и, наоборот, наибольшее для кардиотоксического имеет образование свободных радикалов кислорода.
Различия в механизмах противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклинов создают принципиальные предпосылки для применения патогенетических действующих протекторов кардиотоксического действия этих препаратов без ущерба для противоопухолевого эффекта.
В целях снижения кардиотоксического действия антрациклинов в качестве «ловушки» свободных радикалов кислорода был применен препарат реамберин 1,5% раствор 400 мл (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург).
В проводимом нами исследовании у 200 больных местнораспространенным (Т3–4N1–3М0) раком молочной железы до начала химиотерапии данных о наличии сердечно-сосудистой патологии, исходя из жалоб, данных анамнеза, пальпации, перкуссии, аускультации, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования не было. После проведения 4 курсов химиотерапии по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м2, 1–14 день в/м, адриамицин 30 мг/м2 в 1-й и 8-й день в/в, фторурацил 500 мг/м2 в 1-й и 8-й день в/в) у больных местнораспространенным раком молочной железы без реамберина (100 больных) уже после первого курса ПХТ 54 пациента (54,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме САF у 26 пациентов (26,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ после 4-го курса у 36 пациентов (36,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 82 пациентов (82,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 64 пациентов (64,0%) — метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т. Пациенты, получающие химиотерапию по схеме САF с реамберином (100 больных), не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка у 24 пациентов (24,0%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровского мониторирования отмечена у 42 человек (42,0%), метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т — у 23 больных (23,0). Следует отметить, что кумулятивные дозы доксорубицина за время проведения четырех курсов по схеме САF были довольно высокими — в среднем 500 мг/м2. Среди 100 больных, получивших полную дозу доксорубицина, не было ни одного случая застойной сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка (LVEF) менее 45% от исходного. Также не было отмечено влияния препарата реамберин на уровень противоопухолевого эффекта.
Методика применения реамберина, обеспечивающая протекторный эффект против кардиотоксичности антрациклинов
Рекомендуется использовать реамберин внутривенно капельно медленно со скоростью 2 мл/минуту по 400 мг в течение 5-ти дней во время проведения химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.
Побочные эффекты
У 1 пациентки отмечена аллергическая реакция в виде заложенности носа, исчезнувшая самостоятельно при снижении скорости введения препарата.
Все представленное выше позволяет заключить, что реамберин действительно является безопасным протектором кардиотоксичности антрациклинов. Применение реамберина, не сопровождающееся ослаблением противоопухолевого эффекта антрациклинов, позволяет проводить лечение без риска инвалидизирующих кардиальных последствий больных местнораспространенным раком молочной железы. Вероятно, использование реамберина позволит повысить интенсивность химиотерапии антрациклинами в монорежиме или в комбинации с другими цитостатиками у взрослых и детей со злокачественными опухолями различных локализаций и тем повысить ее эффективность. Совокупность сведений о реамберине, таким образом, показывает, что имеются все основания не только для широкого применения препарата в онкологической практике, но и для дальнейшего, углубленного клинического изучения полезных свойств препарата в различных направлениях.
Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. № 2. 2005. С 87–91.
Новые подходы к лечению местнораспространенного рака молочной железы с применением препарата реамберин (ООО НТФФ «Полисан»)
Е. А. Резникова, В. К. Косенок, Г. И. Нечаева, А. С. Резников, В. Н. Меркулов
Омский областной онкологический диспансер
Локорегионарное лучевое воздействие, традиционно используемое на предоперационном этапе в лечении местнораспространенного рака молочной железы, не всегда является адекватным. Представление о раке молочной железы как о системном заболевании, при котором уже на ранних этапах имеются отдаленные микрометастазы, явилось основанием для проведения системной химиотерапии. Учитывая системный характер заболевания, более целесообразным, особенно при наличии факторов, маркирующих возможное отдаленное метастазирование (врастание в кожу, метастатическое поражение лимфоузлов и др.), является применение химиотерапии.
На сегодняшний день наиболее используемыми схемами для лечения местнораспространенного рака молочной железы являются схемы с применением антрациклинов. Чаще всего используется схема САF.
Известно, что увеличение кумулятивной дозы химиопрепаратов, в первую очередь антрациклинов, приводит к увеличению частоты и выраженности сердечных нарушений. Причинами своеобразного отставания представлений об истинной частоте, патогенезе, клиническом течении и других характеристиках кардиотоксичности химиопрепаратов по сравнению с более очевидными осложнениями химиотерапии (тошнотой, рвотой, мукозитами, цитопениями и др.) явились определенные специфические особенности и трудности в распознавании в ранние сроки с ориентацией прежде всего лишь на изменения на ЭКГ. К таким особенностям прежде всего относят:
- Зависимость кардиотоксичности от кумулятивной дозы химиопрепаратов.
- Возникновение кроме острой и отстроченной крайне трудно обратимой хронической кардиомиопатии с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, развивающейся спустя месяцы и годы после окончания химиотерапии у 0,5—6,2% больных со смертностью от 42,9 до 100%.
- Вероятность внезапного появления сердечной недостаточности без каких-либо предшествующих признаков (в том числе и по ЭКГ) еще до получения больным эмпирически установленной «критической» общей дозы препарата. Известно, что при использовании доксорубицина риск развития симптомов сердечной недостаточности составляет 7, 15 и 30% при суммарных дозах 550, 600 и 700 мг/м2 соответственно, и лишь при суммарной дозе менее 450 мг/м2 риск повреждения миокарда минимален при условии отсутствия сопутствующей сердечной патологии. Таким образом, совершенно ясно, что при отсутствии профилактических мер подобная кардиотоксичность существенно ограничивает возможности химиотерапии.
На сегодняшний день наиболее успешна для профилактики кардиотоксичности химиопрепаратов является препарат кардиоксан. В то же время использование кардиоксана ограничено его стоимостью. В этой связи нами было предложено применять антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин (НТФФ «Полисан», г. Санкт-Петербург).
Цель исследования
- Улучшение результатов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы на основе оптимизации химиотерапевтических схем.
- Профилактика кардиотоксических эффектов химиопрепаратов с помощью препарата реамберин.
Материалы и методы
С декабря 2002 года в исследование включены 103 больных с гистологически верифицированным местнораспространенным раком молочной железы (Т3–4N1–3М0) в возрасте 18—55 лет, давших письменное информированное согласие на участие в данном исследовании. Перед началом лечения проводилось комплексное обследование молочных желез, включающее клиническое обследование, УЗИ или маммографию, в зависимости от возраста. Пациентам до начала лечения выполнялась трепанбиопсия с последующим изучением фактора прогноза НЕR2/neu и рецепторов к эстрогенам и прогестерону.
Для выявления изначальной сердечной патологии больные проходили ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровское мониторирование.
В исследуемой нами группе пациентов до начала химиотерапии достоверно значимой патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, исходя из жалоб больных, данных анамнеза, осмотра, ЭКГ, ЭХоКГ, холтеровского мониторирования выявлено не было.
В проводимом нами исследовании пациенты были разделены на 2 группы:
1-я группа больных с гистологически верифицированным местнораспространенным раком молочной железы (51 человек) получала 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м2, 1–14 день в/м, адриамицин 30 мг/м2 в 1-й и 8-й день в/в, фторурацил 500 мг/м2 1-й и 8-й день в/в);
2-я группа больных (52 человека) с целью интенсификации проводимой терапии получала чередование схемы САF и схемы АVCFМ (адриамицин 30 мг/м2 в 1-й день в/в, винкристин 1 мг/м2 в 1-й день в/в, циклофосфан 300 мг/м2 2–5-й день в/в, фторурацил 400 мг/м2 2–5-й день в/в, метотрексат 20 мг/м2 2–3-й день в/в); всего 4 курса.
После каждого курса оценивался размер опухоли пальпаторно, по данным УЗИ, маммографии.
Ежедневно осуществлялся забор крови на общий анализ.
Для уменьшения кардиотоксических эффектов антрациклинов был использован антиоксидантный препарат янтарной кислоты реамберин. С целью изучения применения реамберина совместно с химиотерапией пациенты были разделены в каждой группе на 2 подгруппы, одна из которых получала только ПХТ, а другая — ПХТ вместе с реамберином в/в капельно 400 мг № 5.
В 1-й группе больных, получающих ПХТ по схеме САF без реамберина (25 человек), уже после первого курса ПХТ 7 пациентов (28,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ после 3-го курса ПХТ по схеме САF у 3 пациентов (12,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ после 4-го курса у 5 пациентов (20,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 11 пациентов (44,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 10 пациентов (40,0%) — метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т.
Во 2-й группе пациентов (26 человек), получающих интермиттирующие введения, без реамберина 10 пациентов (38,5%) после 1-го курса ПХТ отмечали боли в сердце после умеренных физических нагрузок. Перегрузка левого желудочка после 3-го курса ПХТ выявлена у 5 пациентов (19,0%). После 4-го курса ПХТ у 6 пациентов (23%) по данным ЭХоКГ выявлено снижение фракции левого желудочка. По данным холтеровского мониторирования у 15 пациентов (57,6%) определялись суправентрикулярные экстрасистолы, у 7 пациентов (27,0%) — метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т.
Пациенты обеих групп, получающие ПХТ с реамберином, не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка у 3-х пациентов 1-й группы (11,5%) и у 4 пациентов 2-й группы (15,3%). Суправентрикулярная экстрасистолия по данным холтеровского мониторирования у больных 1-й группы отмечена у 7 человек (27%), у больных 2-й группы — 10 человек (38,5%). Снижение вольтажа желудочкового комплекса в 1-й группе зарегистрировано у 3 (11,5%), у больных 2-й группы — у 6 (23%) больных.
У 30 больных (58,8%) 1-й группы после 4 курсов по схеме САF стало возможным выполнение хирургического этапа лечения. Две пациентки отказались от хирургического лечения. У 17 больных в этой группе была выполнена радикальная мастэктомия по Пейти, у 11 больных — радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчайшей мышцы спины. Полный морфологический эффект зарегистрирован у 5 больных (18,0%), умеренный морфологический эффект — у 15 больных (53,5%), слабый — у 8 больных (28,5%).
21 больная с отечными формами рака молочной железы в дальнейшем получали лучевую терапию (СОД 58—60 Гр). После лучевой терапии 2 больным стало возможным выполнение радикальной мастэктомии по Пейти. 19 пациентам в связи с сохраняющимся отеком молочной железы в дальнейшем были проведены еще 4 курса ПХТ по схеме САF, затем при наличии положительных рецепторов к эстрогенам и (или) прогестерону им назначался тамоксифен (20 мг/сутки).
У больных 2-й группы после 4 курсов с чередованием схем САF и АVСFМ ПХТ у 37 больных (71,1%) стало возможным выполнение хирургического этапа лечения (у 24 больных — радикальная мастэктомия, у 13 — радикальная резекция с пластикой торакодорзальным лоскутом или фрагментом широчайшей мышцы спины).
Полный морфологический эффект наблюдался у 13 больных (35%), умеренный — у 18 больных (48,6%), слабый — у 6 (16,4%).
15 больным в связи с сохраняющимся отеком молочной железы проведена лучевая терапия (СОД 58–60 Гр). После лучевой терапии мастэктомия выполнена у 8 больных, 6 больных в дальнейшем получили еще 4 курса ПХТ, затем — гормонотерапию.
Режим интермиттирующего введения в целом оказался токсичнее стандартного САF по показателям как гематологической, так и негематологической токсичности.
Токсичность комбинаций интермиттирующего введения и схемы САF
Больные обеих групп наиболее часто испытывали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, проявлявшиеся в виде тошноты и/или рвоты, стоматита, реже — диареи. Однако следует пояснить, что данное исследование проводилось без широкого использования высокоэффективных антиэметиков из группы антагонистов серотонина (5-НТ3).
Несмотря на большую токсичность интермиттирующего введения, все больные этой группы, так же как и группы САF, полностью завершили запланированный объем лечения.
На сегодняшний день живы все больные обеих групп. Исследование продолжается.
Выводы
- Предложенная комбинация САF и АVСFМ для неоадъювантного режима полихимиотерапии показала свою высокую эффективность, умеренную токсичность и может быть использована для лечения больных местнораспространенным раком молочной железы.
- Использование препарата реамберин позволило в значительной степени снизить кардиотоксическое действие антрациклинов при полихимиотерапии у больных местнораспространенным раком молочной железы.
Далее: Гинекология