Протоковая аденокарцинома

Протоковая аденокарцинома — опухоль эпителиального происхождения, развивающаяся из клеток, выстилающих протоки поджелудочной железы. Процесс может затрагивать любую часть железы, но наиболее частой локализацией служит ее головка. Это одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний поджелудочной железы. Опухоль чрезвычайно злокачественна и в большинстве случаев приводит к летальному исходу. Ежегодно в США заболевает 44 000 человек, 38 000 погибает. Тенденция такова, что протоковая аденокарцинома в своей летальности вскоре может опередить смертность от рака груди и толстой кишки.

Чаще всего данное заболевание встречается в промежутке между 55 и 84 годами. Особую роль играет наследственная предрасположенность: риск заболеть возрастает на 40% у людей, имеющих трех и более родственников первой линии, двух — на 10% и на 6% при наличии одного такого родственника. Табакокурение, частое употребление алкоголя, хронический панкреатит, ожирение так же предрасполагают к этому заболеванию. Имеются данные о связи с сахарным диабетом II типа и инфицированием Helicobacter pylori.

Считается, что аденокарцинома в своем развитии имеет некоторую стадийность. Всё начинается с преинвазивной стадии — панкреатической интраэпителиальной неоплазии. Это поражение эпителия стимулируется накоплением генетических мутаций. Наиболее распространенной является мутация в онкогене K-ras (встречается в 90% случаев). Другими часто встречающимися нарушениями служат мутация в Her-2 и потеря антионкогенных свойств p16, p53 и SMAD4.

Макроскопически опухоль выглядит как неоднородная, склерозированная, грубая бело-желтая масса. Границы карциномы нечеткие, опухоль инфильтрирует окружающие ткани. Микроскопически практически во всех случаях определяется периневральная инвазия. Присутствуют сосудистые и лимфатические микрометастазы; часто обнаруживается некроз опухоли. Даже в тех случаях, когда аденокарцинома локализована, она имеет низкую степень дифференцировки, и ее очень сложно обнаружить на ранних, курабельных стадиях.

Рисунок 1 | Классификация рака поджелудочной железы по TNM. Категория Т TX: Невозможно оценить состояние первичной опухоли T0: Отсутствуют признаки рака в поджелудочной железе Tis: Самые начальные проявления рака без распространения опухоли — карцинома in situ T1: Диаметр опухоли 2 см и менее, находится в пределах поджелудочной железы T2: Диаметр опухоли более 2 см, находится в пределах поджелудочной железы T3: Опухоль выходит за пределы поджелудочной железы, но в крупные артерии или вены рядом с органом не проникает T4: Опухоль выходит за пределы поджелудочной железы и проникает в крупные артерии или вены рядом с органом. Опухоль категории T4 неоперабельна. Категория N NX: Невозможно оценить cостояние регионарных лимфатических узлов. N0: Отсутствуют признаки рака в регионарных лимфатических узлах. N1: Опухоль распространяется на регионарные лимфатические узлы. Категория M MX: Невозможно обнаружить отдаленные метастазы. M0: Опухоль не метастазирует. M1: В отдаленных органах выявляются метастазы. Рак поджелудочной железы метастазирует преимущественно в печень, легкие и на брюшину.

Стромальный компонент — опухолевое микроокружение — занимает около 70% всей массы опухоли. Строма слабо васкуляризована и обладает высоким интерстициальным давлением. Тем самым данные условия ведут к доминированию наиболее устойчивых, наиболее агрессивных субклонов. Эти субклоны резистентны к химиотерапии и хорошо адаптированы к экстремальным условиям. Таким образом, строма создает мощный барьер для эффективной лекарственной доставки и обеспечивает опухолевым клеткам стимулирующую среду.

Манифестация клинических симптомов происходит на более поздних стадиях, когда вероятность эффективного хирургического лечения составляет лишь 20%. Характер проявлений зависит от локализации патологического процесса. Как говорилось выше, наиболее часто поражается головка поджелудочной железы — в 60-70% случаев. Этой локализации присущи симптомы обтурации общего желчного протока: механическая желтуха, сопровождающаяся кожным зудом; ахоличный кал, темная моча. Присутствует и болевой синдром. В остальных случаях, при поражении тела и хвоста патогномоничным симптомом является наличие болей и потеря веса. Иногда аденокарцинома дебютирует как острый панкреатит. Среди общих симптомов также встречаются астения, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

При подозрении на аденокарциному поджелудочной железы всем пациентам назначают исследование печеночного профиля. Маркером аденокарциномы служит CA 19-9, который повышается в 75-85% случаев, однако он недостаточно специфичен и не дает основания для постановки точного диагноза. Тем не менее, повышение данного маркера свидетельствует о рецидиве заболевания после оперативного лечения.

Золотым стандартом среди инструментальных методов исследования является компьютерная томография. Помимо этого диагностической ценностью обладают магнитно-резонансная холангиопанкреатография, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, абдоминальное УЗИ, чрескожная чреспечёночная холангиография, эзофагогастродуоденоскопия. Целью исследований является выяснение степени распространения опухоли, инвазии в окружающие ткани, наличия метастазов. По поводу биопсии ведутся споры: считается, что вмешиваться нужно, если возникла обтурационная желтуха, либо в том случае, когда опухоль достигла существенных размеров или дала распространенные метастазы. В таком случае биопсия нужна для определения тактики химиотерапии.

Терапия аденокарциномы поджелудочной железы проводится комплексно. Наиболее обнадеживающим является хирургическое лечение. К сожалению, на момент выявления опухоль чаще всего достигает значительных размеров, прорастая в рядом расположенные сосуды, и радикальная операция становится невозможна. Исходя из этого, предлагают следующие критерии, наличие которых допускает возможность резектабельности: отсутствие метастазов; отсутствие или небольшое вовлечение в опухолевый процесс крупных сосудов; при вовлечении вен должна иметься возможность их реконструкции; пациент должен быть в состоянии перенести оперативное вмешательство. При поражении головки поджелудочной железы производят процедуру Whipple — панкреатодуоденэктомию. В случае поражения тела и хвоста проводят дистальную панкреатэктомию.

Химиотерапия проводится в двух вариантах: адъювантном и неоадъювантном. Неоадъювантная терапия позволяет уменьшить размеры опухоли, более четко разграничить здоровые и пораженные ткани, для того чтобы хирургическая операция имела больше шансов на успех. Адъювантная химиотерапия, согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети, рекомендована пациентам, хорошо перенесшим резекцию. При нерезектабельной опухоли и отдаленных метастазах проводят паллиативную химиотерапию. Лучевая терапия — довольно неоднозначный метод лечения. Существуют различные данные об ее эффективности. В некоторых случаях вред, причиняемый здоровым тканям поджелудочной железы и окружающим органам превышает и без того незначительную эффективность. Однако иногда неоадъювантная лучевая терапия достаточно успешно уменьшает размеры опухоли, обеспечивая ее резектабельность.

Возлагаются большие надежды на таргетную и иммунную терапию. Активно изучаются методы воздействия на онкоген K-ras. Таргетное уменьшение размеров стромы снизит злокачественность и позволит с большей эффективностью проводить лечение аденокарциномы поджелудочной железы.

Разрабатываются вакцины, эффективность которых уже начали испытывать. Прогноз при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы неблагоприятный. Пятилетняя выживаемость достигает 7,2%. У прооперированных пациентов она может возрастать до 22%.

Источники

Цистаденокарцинома поджелудочной железы – это злокачественное новообразование, которое возникает вследствие перерождения (озлокачествления) цистаденомы.
Цистаденокарцинома развивается при озлокачествлении муцинозной цистаденомы.
Причины и факторы предрасположенности развития рака поджелудочной железы:
Генетическая предрасположенность
Курение
Воздействие асбеста
Хронический панкреатит
Сахарный диабет.
Симптомы цистаденокарциномы поджелудочной железы:
Боли или дискомфорт в эпигастральной области (верхней части живота).
Потеря веса.
Ноющие боли в спине.
Опоясывающие боли.
Желтуха.
Пальпируемое образование в животе.
Визуализировать опухоль можно с помощью УЗИ или КТ поджелудочной железы – при этом выявляется кистозное образование. Это основные методы обследования. Также используются магнитно-резонансная томография и тонкоигольная чрескожная пункция с исследованием содержимого кистозного образования. При цистаденокарциноме в содержимом повышен уровень онкомаркеров.
Лечение цистаденокарциномы оперативное – резекция поджелудочной железы или панкреатодуоденальная резекция.

Новости онкологии

Адъювантная химиотерапия операбельного рака поджелудочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

При раке поджелудочной железы примерно у 15-20% больных в момент постановки диагноза отсутствуют данные о наличии метастатического процесса и им показано выполнение оперативного вмешательства. У подавляющего большинства больных после выполнения оперативного вмешательства будет отмечено прогрессирование основного заболевания за счет развития локального рецидива или отдаленных метастазов, что делает актуальным разработку режимов адъювантной системной терапии . В 2004 году Европейская группа по изучению рака поджелудочной железы провела рандомизированное исследование, которое показало, что адъювантная химиотерапия с включением 5-фторурацила и лейковорина достоверно снижает риск прогрессирования на 30% и увеличивает продолжительность жизни после хирургического лечения. Одновременно было показано, что добавление адъювантной лучевой терапии к 5-фторурацилу не приводит к увеличению продолжительности жизни. В последующем было продемонстрировано, что гемцитабин в качестве адъювантной терапии уменьшает риск прогрессирования и увеличивает продолжительность жизни больных после радикальных операций. Сравнение 5-фторурацила и гемцитабина в качестве адъювантной терапии не выявило победителя, и оба препарата рекомендованы для проведения адъювантной терапии у больных раком поджелудочной железы.

В Японии разработан препарат S-1, который представляет из себя комбинацию тегафура (предшественника 5-фторурацила), гемерацила (ингибирует фермент DPD, разрушающий 5-фторурацил в печени, что поддерживает его высокую концентрацию в крови и опухоли) и отерацила (который инактивирует 5-фторурацил в клетках эпителия желудочно-кишечного тракта, снижая токсичность). Препарат S-1 зарегистрирован в России под торговым названием «Тейсуно» производства компании Taiho Pharmaceutical (Япония). Препарат обладает умеренной токсичностью и высокой эффективностью при опухолях желудочно-кишечного тракта. В странах Азии S-1 является основным препаратом для проведения адъювантной терапии операбельного рака желудка. В исследованиях II фазы у больных с метастатическим раком поджелудочной железы было показано, что при назначении S-1 достигается частота объективного эффекта 21-37% и медиана продолжительности жизни 8-10 месяцев . В исследовании JASPAC-01 было решено сравнить эффективность гемцитабина и S-1 в качестве адъювантной терапии больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли .

В исследование включались больные с морфологически доказанным раком поджелудочной железы I-III стадий после выполнения RO (отсутствие резидуальной опухоли) или R1 (отсутствие микроскопической резидуальной опухоли) резекции, без опухолевых клеток в смывах брюшной полости и признаков отдаленных метастазов. Не разрешалось включение больных с ранее проведенной предоперационной химиотерапией. Больные рандомизировались в группу гемцитабина, который вводили в дозе 1000 мг/м2 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели 6 курсов, или в группу S-1 в дозе 60 мг (при площади тела 1,5 м2 и более) внутрь 2 раза в день ежедневно, курс лечения 4 недели с последующим двухнедельным перерывом, всего 4 курса. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни, вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, токсичность и качество жизни. Статистическая гипотеза предполагала, что эффективность S-1 по критерию продолжительности жизни не будет уступать гемцитабину.

В исследование были включены и анализировались 377 больных. При медиане наблюдения 40,6 мес. независимый наблюдательный комитет, проводя промежуточный анализ, прекратил исследование в связи со статистически достоверными данными о преимуществе S-1. В настоящее время медиана наблюдения за включенными пациентами составила около 80 мес. Медиана продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и в группе S-1 – 46,5 мес. (HR=0,57; p<0,0001), 5-летняя выживаемость – 24,2% и 43,6% соответственно. Полученные данные не только подтверждают статистическую гипотезу о не худшей (non-inferiority) эффективности S-1 перед гемцитабином, но также подтверждают статистическую гипотезу, что S-1 превосходит гемцитабин по эффективности, достоверно уменьшая относительный риск смерти на 47% (p

Медиана безрецидивной выживаемости составила 11,3 мес. в группе гемцитабина и 22,9 мес. в группе S-1, 5-летняя безрецидивная выживаемость 16,7% и 33,0% соответственно (HR=0,60; p<0,0001). За время наблюдения прогрессирование заболевания зарегистрировано у 149 (78%) больных в группе гемцитабина и у 123 (66%) в группе S-1. Основным источником прогрессирования в группе гемцитабина были метастазы в печени и локальный рецидив, в группе S-1 на первом месте был локальный рецидив и метастазы в печени – на втором. Подгрупповой анализ показал преимущество S-1 во всех группах за исключением малочисленных: стадия Т2 (11 больных), pIb (4), гистологическое строение отличное от протоковой аденокарциномы (26).

Таким образом, проведенное исследование достоверно доказало улучшение отдаленных результатов хирургического лечения больных раком поджелудочной железы за счет проведения адъювантной терапии препаратом S-1 в течение 24 недель. Высокая эффективность препарата и хорошая переносимость явились основными причинами столь высоких результатов. Таким образом, S-1 является новой стандартной опцией при планировании проведения адъювантной химиотерапии радикально прооперированных больных раком поджелудочной железы.

Исследование JAPAC-01 вновь продемонстрировало, что фторпиримидины в качестве адъювантной терапии значительно увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных раком поджелудочной железы. Этот же вывод подтверждается результатами рандомизированного исследования ESPAC-4, доложенными на прошедшем конгрессе ASCO-2016 . В этом исследовании сравнивали эффективность и токсичность адъювантной терапии гемцитабином (1000 мг/м2 в/в 1, 8, 15 дни каждые 4 нед. 6 курсов) и комбинации гемцитабина и капецитабина (гемцитабин в той же дозе и режиме плюс капецитабин 1660 мг/м2 внутрь в два приема ежедневно 24 недели). Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни. В исследование было включено по 361 больному в каждую группу, которые были хорошо сбалансированы по основным клиническим и прогностическим показателям. При медиане наблюдения более 48 мес. медиана общей продолжительности жизни составила в группе гемцитабина 25,5 мес. и 28,0 мес. в группе комбинации (HR=0,82; p=0,032). Ожидаемая 5-летняя общая выживаемость в группе комбинации составит 29%. Лечение хорошо переносилось, частота побочных эффектов 3-4 степени составила 26% в группе монотерапии и 24% в группе комбинации. Авторы сделали вывод, что комбинация гемцитабина и капецитабина в качестве адъювантной терапии умеренно, но достоверно увеличивает общую продолжительность жизни больных раком поджелудочной железы после выполнения радикальной резекции опухоли.

При сравнении двух исследований обращает на себя внимание одинаковая эффективность гемцитабина: медиана продолжительности жизни в JASPAC-01 – 25,0 мес. и 25,5 мес. в ESPAC-04. S-1 продемонстрировал значительно существенный выигрыш в увеличении продолжительности жизни в сравнении с комбинацией гемцитабина и капецитабина. Но не надо забывать, что S-1 использовали у пациентов азиатского происхождения, для которых показана большая эффективность низких доз фторпиримидинов. Однако оба исследования подчеркивают важную роль производных фторпиримидинов при выборе адъювантной терапии рака поджелудочной железы. В связи с этим большой интерес представляет оценка эффективности комбинации гемцитабина и S-1 у больных европейской популяции, а также комбинации FOLFORINOX в адъювантной терапии.

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, адъювантная терапия, гемцитабин, капецитабин, S-1.

Литература:

АНОНС:
13-14 апреля 2017 года в Москве состоится ежегодная конференция RUSSCO
«Опухоли желудочно-кишечного тракта»