Простагландины где вырабатывается

В простагландинов ( PG ) представляют собой группу физиологически активных липидных соединений называется эйкозаноидов , имеющие разнообразный гормон -подобных эффектов у животных. Простагландины были обнаружены почти во всех тканях человека и других животных. Они получены ферментативным путем из жирной кислоты арахидоновой кислоты . Каждый простагландин содержит 20 атомов углерода , включая 5-углеродное кольцо . Они являются подклассом эйкозаноидов и простаноидного класса производных жирных кислот.

Структурные различия между простагландинами объясняют их различную биологическую активность. В некоторых случаях тот или иной простагландин может иметь разные и даже противоположные эффекты в разных тканях. Способность одного и того же простагландина стимулировать реакцию в одной ткани и подавлять ту же реакцию в другой ткани определяется типом рецептора, с которым связывается простагландин. Они действуют как аутокринные или паракринные факторы, а их клетки-мишени находятся в непосредственной близости от места их секреции . Простагландины отличаются от эндокринных гормонов тем, что они вырабатываются не в определенном месте, а во многих частях человеческого тела.

Простагландины являются мощными вазодилататорами местного действия и подавляют агрегацию тромбоцитов . Благодаря своей роли в расширении сосудов простагландины также участвуют в воспалении . Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования сгустков, а также регулируют сокращение гладкой мышечной ткани. Напротив, тромбоксаны (продуцируемые клетками тромбоцитов) являются вазоконстрикторами и способствуют агрегации тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании сгустков ( тромбоз ).

Конкретные простагландины обозначаются буквой (которая указывает на тип кольцевой структуры), за которой следует число (которое указывает количество двойных связей в углеводородной структуре). Например, простагландин E1 обозначается сокращенно PGE1 или PGE 1 , а простагландин I2 сокращенно PGI2 или PGI 2 . Число традиционно указывается в нижнем индексе, если позволяет контекст; но, как и во многих подобных номенклатурах, содержащих подстрочный индекс, подстрочный индекс просто отсутствует во многих полях базы данных, которые могут хранить только простой текст (например, библиографические поля PubMed ), и читатели привыкли видеть и записывать его без подстрочного индекса.

Роды, произошедшие до полных 37 недель беременности, расцениваются как преждевременные. Именно преждевременные роды (ПР) представляют собой основную причину неонатальной заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах. 35% всех средств, расходуемых на оказание помощи детям первого года жизни, приходится на недоношенных. В США недоношенными рождается 12,7% всех детей, а их абсолютное число в 2005 году составило более 500 000.
Существующая практика предусматривает максимально возможное пролонгирование беременности с целью снижения риска, связанного с ПР, как для матери, так и для новорожденного. Для новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении пролонгирование беременности на 1 неделю сопровождается снижением неонатальной смертности на 30% и дает возможность транспортировать пациентку в стационар III уровня, имеющий в своей структуре отделение интенсивной терапии, и провести профилактику респираторного дистресс – синдрома (РДС) глюкокортикоидами.
С целью пролонгирования беременности широко используются токолитические средства, но до настоящего времени не установлен наиболее эффективный препарат первого ряда – препарат выбора. Все медикаментозные средства, применяемые с данной целью, имеют преимущества и недостатки. Сравнительной оценки токолитических препаратов различных групп до настоящего времени не проводилось.
Цель настоящего исследования – на основании анализа опубликованных исследований установить наиболее эффективное токолитическое средство первого ряда в отношении матери и новорожденного, которое способно максимально пролонгировать беременность при минимальном количестве побочных эффектов.
Методы и ход исследования.
Произведен поиск публикаций в компьютерных базах данных по ключевым словам за период с 1950 г. до настоящего времени. Для проведения мета – анализа отбирались только рандомизированные контролируемые исследования. Исключались дублирующие друг друга публикации. Отбор первичных источников проводился в январе 2008 года. Отобранные публикации сравнивались с посвященными токолитической терапиии сточниками, указанными в Кохрановских Обзорах. Оценка первичных источников производилась двумя исследователями, которые осуществляли выборку необходимых данных. В случае публикации не на английском языке проводилась оценка реферата статьи. При соответствии исследования критериям отбора, статья переводилась на английский язык. Таким образом, дополнительно было отобрано 6 исследований.
В отобранных исследованиях выполнялось сравнение различных токолитических препаратов либо сравнение медикаментозной терапии с контрольной группой/плацебо. Также включались работы, в которых осуществлялась сравнительная оценка токолитических препаратов одной группы, но не анализировались публикации, в которых сопоставлялась эффективность различных дозировок одного медикамента. В соответствии с типом используемого средства условно выделены группы: контрольная/плацебо, бета-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, сульфат магния, нитраты, антагонисты рецепторов окситоцина, ингибиторы синтеза простагландинов. В качестве «контрольного лечения» также выделены группы, в которых применялись: плацебо, постельный режим, внутривенная волемическая нагрузка, стандартное дородовое наблюдение. В отобранных исследованиях использовались следующие бета-адреномиметики: ритодрин, тербуталин, гексопреналин, изоксуприн, нидрилин, сальбутамол и фенотерол. Из группы блокаторов кальциевых каналов использовались нифедипин и никардипин. Применялся только один препарат группы антагонистов рецепторов окситоцина – атосибан. Ингибиторы синтеза простагландинов включали индометацин, сулиндак, нимесулин, кеторолак, рофекоксиб, целекоксиб и мефенамовая кислота. Из нитратов описано применение нитроглицерина и глицерил тринитрата. Применяемые дозы и кратность введения препаратов при проведении анализа не учитывались.
С целью повышения однородности между различными группами исключены исследования, в которых гестационный возраст на момент рандомизации составил менее 28 или более 33 недель.
Двумя исследователями независимо проводился отбор сведений из первичных источников, включая качество рандомизации, использование «слепого» метода, средний гестационный возраст, характеристика группы сравнения, использование глюкокортикоидов в дородовом периоде, критерии включения в исследование. Среди описанных исходов обращалось внимание на количество пациенток, у которых удалось пролонгировать беременность на 48 часов, 7 суток и до гестационного возраста 37 недель, побочное действие препаратов, потребовавшее их замены либо полной отмены. При использовании глюкокортикоидов в дородовом периоде учитывались неонатальные исходы – развитие РДС и неонатальная смертность.
В анализ включены беременные с начавшимися либо угрожающими преждевременными родами. Одними из условий для включения в анализ были целые плодные оболочки и одноплодная беременность.
Результаты.
Отобрано 136 полнотекстовых источников, из которых 58 удовлетворяли критериям включения и исключения из анализа. Из числа включенных публикаций в 10 содержались сведения о плацебо либо контрольных группах. В зависимости от группы токолитических препаратов в 39 публикациях описаны результаты использования бета-адреномиметиков, в 20 – блокаторов каналов кальция, в 19 – сульфата магния, в 8 – антагонисты рецепторов окситоцина, в 12 – ингибиторы синтеза простагландинов, в 3 – нитратов. Максимальное количество пациенток в оригинальных исследованиях получало бета-адреномиментики (n=2567), минимальное – нитраты (n=211). В 20 публикациях отсутствовали сведения о применении глюкокортикоидов в антенатальном периоде.
Применение токолитических препаратов достоверно способствовало пролонгированию беременности на 48 часов (минимальная эффективность – бета-адреномиметики – 75%, 95% доверительный интервал – 65% — 85%; максимальная – ингибиторы синтеза простагландинов – 93%, 95%ДИ – 90% – 95%; контрольная группа/плацебо – 53%, 95%ДИ – 45% — 61%) и на 7 суток (минимальная эффективность – сульфат магния – 61%, 95%ДИ – 39% — 84%; максимальная – антагонисты рецепторов окситоцина – 78%, 95%ДИ – 68% – 88%; контрольная группа/плацебо – 39%, 95%ДИ – 28% — 49%). Однако не получено достоверных различий эффективности групп препаратов в отношении пролонгирования беременности до гестационного возраста 37 недель (минимальная эффективность – сульфат магния – 42%, 95%ДИ – 31% — 53%; максимальная – блокаторы кальциевых каналов – 47%, 95%ДИ – 32% – 62%; контрольная группа/плацебо – 36%, 95%ДИ – 20% — 52%).
Частота РДС была наименьшей при использовании бета-адреномиментиков и ингибиторов синтеза простагландинов (минимальная эффективность – блокаторы кальциевых каналов – 19%, 95%ДИ – 4% — 33%; максимальная – ингибиторы синтеза простагландинов – 11%, 95%ДИ – 4% – 18%; контрольная группа/плацебо – 21%, 95%ДИ – 17% — 26%).
Неонатальная смертность была весьма низкой во всех группах (в пределах 1% — 2%), не зависела достоверно от типа используемого токолитического препарата и была сопоставима с контрольной группой/плацебо.
Относительное количество пациенток, у которых зарегистрировано побочное действие токолитических препаратов было сопоставимо для всех групп, за исключением бета-адреномиметиков (14%, 95%ДИ – 9% — 18%), где достоверно чаще приходилось отказываться от дальнейшего применения медикаментов. Минимально побочные эффекты регистрировались при использовании ингибиторов синтеза простагландинов (0%, 95%ДИ – 0% — 2%).
На основании математической модели установлено, что только у 80 из 1000 пациенток, пролеченных ингибиторами синтеза простагландинов, не удается пролонгировать беременность на 48 часов. Данный показатель существенно выше в отношении других токолитиков (182 из 1000 для сульфата магния; 338 из 1000 для бета-адреномиметиков; в отношении контрольной группы/плацебо – 416 из 1000). Аналогичные результаты получены в отношении пролонгирования беременности на 7 суток (ингибиторы синтеза простагландинов – 250 из 1000; антагонисты рецепторов окситоцина – 297 из 1000; бета – адреномиметики – 415 из 1000; контрольная группа/плацебо – 515 из 1000). С учетом наименьшего количества побочных эффектов ингибиторы синтеза простагландинов можно рассматривать как препараты первой линии при проведении токолитической терапии. Данная группа препаратов уступает блокаторам кальциевых каналов только по одному критерию – пролонгирование беременности до полных 37 недель (для ингибиторов синтеза простагландинов – 630 из 1000; блокаторы кальциевых каналов – 534 из 1000).
Выводы.
В сравнении с плацебо все токолитические средства обладают определенной эффективностью в отношении пролонгирования беременности на 48 часов и 7 суток, что необходимо для проведения профилактики РДС новорожденного глюкокортикоидами.
Проведенный анализ продемонстрировал, что в качестве токолитического средства первой линии – препарата выбора – следует рассматривать антагонисты синтеза простагландинов вследствие их хорошей переносимости и наибольшей эффективности в отношении пролонгирования беременности минимум на 7 суток. С целью пролонгирования беременности до срока 37 недель в качестве препарата выбора можно рассматривать блокаторы кальциевых каналов.
Исследование имеет ограничение, связанное с недостаточной информацией в первичных источниках. В частности, не учитывались сведения о неонатальных исходах в наиболее ранних исследованиях, в которых отсутствуют сведения об использовании глюкокортикоидов с целью профилактики РДС. Несмотря на небольшое количество подобных публикаций, недоучет сведений мог оказать потенциальное влияние на такие исходы, как частота РДС и неонатальная смертность.
Проведенное исследование также не касалось вопросов экономической эффективности, — как в отношении стоимости препаратов, так и режимов их применения, что, по мнению авторов, должно быть предметом дальнейших исследований.

Haas D.M., Imperiale T.F., Kirkpatric P.R. et al. Tocolytic therapy. A meta – analysis and decision analysis. Obstet. Gynecol. 2009; 113:585 – 594. Статья-источник.

Резюме систематического обзора

Настоящий документ представляет собой резюме полученных результатов, и поэтому некоторые представленные в систематическом обзоре данные могут не включаться в него. Полный обзор результатов см. в оригинальной публикации, ссылка на которую приводится ниже.

Основные результаты

• Большинство данных, включенных в настоящий обзор, было получено в условиях высокого уровня доходов.
• Женщины, принимавшие жир/масло из морепродуктов, рожали на 2,6 дня позже, чем женщины, не получавшие таких добавок, и, хотя риск родов на сроке до 37 недель не снижался, они с меньшей вероятностью рожали на сроке до 34 недель.
• В случае приема жира/масла из морепродуктов масса тела при рождении была несколько больше, однако различия в риске низкой массы тела при рождении либо низкой массы тела для соответствующего гестационного возраста отсутствовали, а риск преэклампсии не уменьшался.
• В настоящее время нет достаточных доказательных данных, подтверждающих необходимость регулярного приема жира/масла из морепродуктов во время беременности.

1. Цели

Оценка влияния приема жира/масла из морепродуктов и других жиров, являющихся прекурсорами простагландинов, во время беременности на риск преэклампсии, преждевременных родов, низкой массы тела при рождении и низкой массы тела для соответствующего гестационного возраста

2. Как проводился отбор исследований

В 2005 г. был проведен поиск по следующим базам данных:

• CENTRAL (The Cochrane Library 2005, Issue 2)
• MEDLINE (за период до апреля 2005 г.)
• Реестр исследований Кокрановской группы по беременности и родам (за период до декабря 2005 г.)

Реестр исследований Кокрановской группы по беременности и родам включает исследования, выявленные посредством ручного поиска в 30 журналах, материалах крупных конференций и оповещениях о новых публикациях в еще 37 журналах.

3. Критерии включения исследований в обзор

3.1 Тип исследований

Рандомизированные контролируемые испытания с надлежащим сокрытием распределения участников

3.2 Участники исследований

Беременные женщины

(Женщины с установленной преэклампсией или подозрением на задержку внутриутробного развития (ЗВУР) на момент набора участников исследований были исключены)

3.3 Меры вмешательства

Прием жира/масла из морепродуктов (рыбы или водорослей) или других жиров, являющихся прекурсорами простагландинов, таких как масло бурачника или масло первоцвета вечернего, в сравнении с приемом плацебо или отсутствием такого лечения. Наряду с этим в исследования включались продукты, обогащенные жиром из морепродуктов.

(Испытания, предусматривающие лечение однократной дозой, и испытания эффективности приема жира из морепродуктов в сочетании с другими питательными элементами, которые могут влиять на преэклампсию, ЗВУР или преждевременные роды, были исключены)

3.4 Основные критерии оценки (исходы)

Исходы для матерей

• Преэклампсия
• Продолжительность беременности
• Затянувшаяся беременность (>42 недель)

Исходы для младенцев

• Мертворождения
• Неонатальная смертность
• Преждевременные роды (на сроке <37 недель)
• Масса тела при рождении
• Низкая масса тела при рождении (<2500 г)
• Низкая масса тела для соответствующего гестационного возраста (младенцы, малые для гестационного возраста (МГВ), с массой тела <10-го процентиля)

Косвенные критерии оценки (исходы) включали материнскую гипертензию, эклампсию и ее осложнения, госпитализацию, кесарево сечение, кровотечение, продолжительность родов, наличие серьезных заболеваний (таких как почечная недостаточность, печеночная недостаточность, эклампсия, смерть) и побочные эффекты (гастроинтестинальные и иные). Косвенные критерии оценки (исходы) для младенцев включали неонатальную заболеваемость (например, внутрижелудочковое кровоизлияние, респираторный дистресс-синдром), перевод в отделение интенсивной терапии новорожденных и долгосрочные неврологические последствия и последствия для развития (такие как церебральный паралич). К числу других косвенных критериев оценки (исходов), касающихся использования ресурсов здравоохранения, относились госпитализация и продолжительность пребывания с больнице и отделениях интенсивной терапии и использование общинных служб здравоохранения.

4. Основные итоги

4.1 Исследования, включенные в обзор

В настоящий обзор было включено шесть рандомизированных испытаний с участием 2755 женщин:

• в четырех исследованиях оценивалось действие рыбьего жира, а в одном — действие масла первоцвета вечернего в сочетании с рыбьим жиром;
• в одном испытании использовались обогащенные докозагексаеновой кислотой (ДГК) яйца кур, которым добавляли в корм масло, извлеченное из водорослей;
• пять из шести испытаний представляли собой плацебо-контролируемые испытания;
• доза активных ингредиентов — эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и ДГК, являющихся жирными кислотами, — в жире/масле из морепродуктов варьировала в интервале от 133 мг до 3 г в сутки;
• в трех испытаниях участвовали беременные женщины с высоким риском эклампсии, преждевременных родов или ЗВУР.

4.2 Условия, в которых проводились исследования

• Ангола, Дания, Европа (многоцентровое исследование), Нидерланды, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии и Соединенные Штаты Америки.

4.3 Условия, в которых проводились исследования

Как осуществлялся анализ данных
Эффект приема жира/масла из морепродуктов или других прекурсоров простагландинов во время беременности сравнивался с влиянием приема плацебо или отсутствия такого лечения на риск преэклампсии, преждевременных родов, затянувшейся беременности, низкой массы тела при рождении, МГВ, мертворождения и неонатальной смерти, а также на продолжительность беременности и массу тела при рождении.

В отношении этих основных критериев оценки (исходов) было запланировано проведение анализа в предварительно определенных подгруппах с учетом следующих факторов:

• тип добавок: жир/масло из морепродуктов (рыбы или водорослей) или другие жиры, являющиеся прекурсором простагландинов;
• срок беременности на момент включения в исследование: <16 или ≥16 неделям;
• одноплодная или многоплодная беременность;
• риск преэклампсии, преждевременных родов или ЗВУР на момент включения в исследование: низкий/умеренный риск в сравнении с высоким риском;
• высокий, средний или низкий исходный уровень потребления жира/масла из морепродуктов.

Анализ данных о преэклампсии на уровне подгрупп
Между группой лечения и контрольной группой отсутствовали значимые различия в отношении времени приема или типа добавок; наличия высокого риска преэклампсии, преждевременных родов или ЗВУР; или вида беременности (одноплодная или многоплодная беременность).

Продолжительность беременности
В пяти испытаниях с участием 1916 женщин между группой лечения и контрольной группой не было выявлено значимых различий в численности женщин, родивших до завершения 37 недель беременности (ОР 0,92, 95% ДИ , p=0,29). Вместе с тем в двух исследованиях, включавших 860 женщин, в группе, получавшей жир/масло из морепродуктов, был зафиксирован более низкий риск преждевременных родов до завершения 34 недель беременности (ОР 0,69, 95% ДИ , p=0,044), а в трех испытаниях с участием 1621 женщины средняя продолжительность беременности в группе лечения была на 2,6 дня больше (взвешенная разность средних (ВРС) 2,55 дня, 95% ДИ , p=0,00099). Значимых различий между группами с риском затянувшейся беременности продолжительностью >42 недель обнаружено не было (ОР 1,68, 95% ДИ , p=0,19; 2 испытания/1970 женщин).

Анализ данных о продолжительность беременности на уровне подгрупп
У женщин с одноплодной беременностью из группы, получавшей жир/масло из морепродуктов, беременность продолжалась на 3 дня дольше (ВРС 3,03 дня, 95% ДИ , p=0,00032; 3 испытания/1052 женщины); при этом для женщин с многоплодной беременностью значимые различия между группами отсутствовали. Продолжительность беременности была выше для женщин, принимавших жир/масло из морепродуктов при беременности с высоким риском (ВРС 8,5 дня, 95% ДИ , p=0,0099; 1 испытание/255 женщин), нежели для женщин, принимавших такие добавки при беременности с низким/умеренным риском (ВРС 2,23 дня, 95% ДИ , p=0,0052; 3 испытания/1393 женщины). В других случаях анализа имеющихся данных в предварительно определенных подгруппах не было обнаружено никаких различий между группой лечения и контрольной группой.

Анализ данных о массе тела при рождении на уровне подгрупп
Масса тела при рождении была выше в случаях одноплодной беременности при приеме жира/масла из морепродуктов (ВРС 72 г, 95% ДИ , p=0,019; 3 испытания/1318 женщин], однако существенные различия между группами для случаев многоплодной беременности отсутствовали. Аналогичным образом, масса тела при рождении была выше при беременности с низким/умеренным риском и приеме жира/масла из морепродуктов (ВРС 56 г, 95% ДИ , p=0,032; 3 испытания/1946 женщин), в то время как в случаях беременности с высоким риском различия выявлены не были. При проведении анализа данных в подгруппах не было выявлено различий между группами в риске рождения ребенка с МГВ или низкой массой тела при рождении <2500 г.

Младенческая смертность и заболеваемость
Отсутствовали явные различия между группой лечения и контрольной группой в риске мертворождения (ОР 0,85, 95% ДИ , p=0,60; 4 испытания/2802 женщины) или неонатальной смертности (ОР 1,17, 95% ДИ , p=0,77; 3 испытания/2303 женщины), притом что общее количество нежелательных явлений такого рода было невелико (n=38 и n=10 соответственно). Между группами не было обнаружено различий в продолжительности госпитализации младенцев или риске перевода в отделение интенсивной терапии новорожденных и выявления у новорожденных нарушений свертываемости крови или нарушений, не связанных с кровотечениями.

Материнская смертность и заболеваемость
В одном исследовании с участием 1477 женщин не было зарегистрировано ни одного случая материнской смертности; в других испытаниях не было представлено данных относительно этого исхода. Между группами не было выявлено различий ни в одном из показателей материнской заболеваемости.

Побочные эффекты для матерей
Женщины, принимавшие жир/масло из морепродуктов, чаще, чем женщины из контрольной группы, сообщали об отрыжке (ОР 3,55, 95% ДИ , p<0,00001; 3 испытания/1386 женщин) и неприятном привкусе во рту (ОР 6,17, 95% ДИ , p<0,00001; 3 испытания/1354 женщины). Между группами отсутствовали различия в отношении других гастроинтестинальных побочных эффектов (тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор) или побочных эффектов иного характера (носовое кровотечение, предродовое вагинальное кровотечение, материнская анемия, вагинальная кровопотеря после родов, кровопотеря во время родов).

Долгосрочные последствия для детей
Ни в одном из выявленных испытаний не были представлены данные о долгосрочных последствиях для детей.

5. Дополнительные замечания авторов*

Прием жира/масла из морепродуктов был связан с увеличением продолжительности беременности и соответствующим увеличением массы тела при рождении. Тем не менее клиническая значимость этих результатов может быть поставлена под сомнение, поскольку между группами лечения отсутствовали существенные различия в риске преждевременных родов (на сроке <37 недель), низкой массы тела при рождении (<2500 г) и МГВ (<10-го процентиля). Это говорит о том, что в настоящее время нет достаточных доказательных данных, подтверждающих необходимость приема жиров и масел, являющихся прекурсорами простагландинов, в целях профилактики преэклампсии, преждевременных родов, низкой массы тела при рождении или МГВ.

Отрыжка и неприятный привкус во рту, возникающие в связи с приемом жира/масла из морепродуктов, стали причиной нарушения надлежащего сокрытия вмешательства, зафиксированного в нескольких исследованиях. Эти явления относятся к числу распространенных побочных эффектов, однако оказывают сравнительно небольшое воздействие, поэтому в целом применение жира/масла из морепродуктов представляется безопасным.

Необходимо провести дополнительные испытания, в частности включающие женщин с беременностью высокого риска, с целью удостовериться в том, что прием жира/масла из морепродуктов обеспечивает клинически значимые преимущества для беременных женщин и их детей.

*Мнения, выражаемые в данном разделе, отражают исключительно позицию авторов систематического обзора.