Прокинетики, что это?

Обзоры и лекции

© ШЕПТУЛИН А. А., БЕЛОУСОВА И.Б., 2016 УДК 615.246.6.03:616.33/.34-009.12

Шептулин А.А.1, Белоусова И.Б.2

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОКИНЕТИКИ И ИХ РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2ГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», 440026, г. Пенза

Для корреспонденции: Шептулин Аркадий Александрович — д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней; e-mail: arkalshep@gmail.com

Значение прокинетиков (препаратов, стимулирующих двигательную функцию желудочно-кишечного тракта) определяется высокой распространенностью гастроэнтерологических заболеваний, при которых отмечаются первичные или вторичные нарушения двигательной функции пищевода, желудка и кишечника. Основными классами прокинетиков служат блокаторы дофаминовых рецепторов, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (или их комбинация с блокаторами дофаминовых рецепторов), агонисты 5-НТ4-рецепторов. В настоящее время они находят широкое применение в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, функциональной диспепсии, функциональных запоров, обстипационного варианта синдрома раздраженного кишечника и других заболеваний с нарушением двигательной функции желудочно-кишечного тракта.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт; нарушения моторики; прокинетики.

Sheptulin A.A., Belousova I.B.

MODERN PROKINETICS AND THEIR ROLE IN THE TREATMENT OF GASTROENTEROLOGICAL PATHOLOGY

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; Penza State University, Penza, Russia

Received 31.08.15 Accepted 15.09.15

Гастроэнтерологические заболевания, при которых отмечаются нарушения двигательной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), встречаются в настоящее время очень часто. В зависимости от того, на каком этапе развития болезни возникают расстройства моторики различных отделов ЖКТ, все заболевания, протекающие с нарушением двигательной функции ЖКТ, можно разделить на заболевания, при которых нарушения моторики желудка и кишечника выступают в роли первичного патогенетического фактора, и заболевания, при которых нарушения двигательной функции ЖКТ присоединяются вторично, на фоне достаточно длительного течения какого-либо основного заболевания.

К заболеваниям с первичным нарушением моторики тех или иных отделов ЖКТ относятся гастроэзофа-геальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия, первичный гастропарез, синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональные запоры.

Снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, увеличение числа эпизодов его спонтанного преходящего расслабления, а также нарушения пищеводного

клиренса служат важнейшими патогенетическими звеньями развития ГЭРБ . Известный американский гастроэнтеролог J. Dent подчеркивал, что «наиболее значимым патогенетическим фактором ГЭРБ является увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и что предупреждение его релаксации служит лучшим способом профилактики эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса». Не случайно поэтому было сделано заключение, что «с учетом подхода к ГЭРБ как к заболеванию с первичным нарушением моторики прокинетики были бы идеальными препаратами для ее лечения» .

Кроме того, основные лекарственные средства, применяющиеся в лечении ГЭРБ, — ингибиторы протонной помпы — могут замедлять эвакуацию из желудка. Их комбинация с прокинетиками в таких случаях позволяет избежать этого неблагоприятного эффекта. В настоящее время многие терапевтические алгоритмы лечения ГЭРБ предполагают включение в них в качестве средства дополнительной терапии (add-on mеdication) прокинетиков, способных улучшить результаты лечения таких пациентов .

Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-178-182

Reviews and lectures

Нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (расстройства аккомодации желудка, замедление эвакуации из желудка, нарушения ритма его перистальтики и антродуоденальной координации) являются ведущими патогенетическими факторами функциональной диспепсии (ее дискинетического варианта) . Ме-таанализ 14 исследований, включавших 1053 больных с функциональной диспепсией, показал достоверно более высокую эффективность прокинетиков в лечении этого заболевания (61%) по сравнению с плацебо (41%) .

Идиопатический гастропарез представляет собой нарушение эвакуаторной функции желудка, обычно наблюдающееся у молодых женщин и часто обусловленное нервно-психическими факторами (в частности, скрыто протекающей депрессией) и требующее обычно психофармакологической терапии. Вместе с тем проки-нетики также входят неотъемлемой составной частью в схему лечения этих больных .

При обстипационном варианте СРК с запором, а также при функциональном запоре отмечено уменьшение числа высокоамплитудных пропульсивных сокращений толстой кишки (high-amplitude propagated contractions, HAPCs), что делает применение прокинетиков при этих заболеваниях патогенетически обоснованным .

Вторичные нарушения моторики могут возникать у больных сахарным диабетом (диабетический гастропа-рез и синдром диабетической кишечной псевдообструкции). Они связаны с поражением нервных окончаний стенки желудка и кишечника, отвечающих за нормальную перистальтику ЖКТ (диабетическая нейропатия) . Разрастание соединительной ткани в стенке желудка и кишечника с замещением ею мышечных волокон и изменениями сосудов при системной склеродермии приводит к ослаблению двигательной активности ЖКТ.

Нарушения моторики желудка часто возникают после операций на этом органе, особенно если они сопровождаются выполнением ваготомии. Постваготоми-ческие расстройства обусловливаются пересечением волокон блуждающего нерва с последующим ослаблением моторики антрального отдела, замедлением эвакуации из желудка и растяжением его стенок (11).

Вторичные нарушения моторики ЖКТ наблюдаются также при гипотиреозе, дерматомиозите, амилои-дозе, заболеваниях центральной нервной системы (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), после травм спинного мозга. Основной задачей в указанных случаях является адекватное лечение основного заболевания, однако применение прокинетиков также может улучшить состояние таких больных.

В настоящее время существуют различные классы прокинетиков, но их все же удобнее рассматривать, предварительно разделив на 2 группы: эффективные при нарушениях моторики верхних и нижних отделов ЖКТ.

Среди прокинетиков, эффективных при нарушениях моторики верхних отделов ЖКТ, наиболее известную группу составляют блокаторы дофаминовых рецепторов метоклопрамид и домперидон. При этом, если метоклопрамид, названный «рабочей лошадкой прокинетиков», оказывает как центральное, так и периферическое антидофаминергическое действие, то

домперидон влияет преимущественно на дофаминовые рецепторы, расположенные в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Метоклопрамид и домперидон повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливают сократительную способность желудка и препятствуют его релаксации, ускоряют эвакуацию из желудка, улучшают антродуоденальную координацию. Эти препараты оказывают противорвотное действие, обусловленное подавлением активности хеморецепторных триггерных зон, расположенных на дне IV желудочка вне пределов гематоэнцефалического барьера.

Эффективность применения метоклопрамида и дом-перидона при функциональной диспепсии подтверждена в ряде работ. Метаанализ 4 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших 211 пациентов с функциональной диспепсией, свидетельствовал о более высокой эффективности домперидона по сравнению с плацебо .

Наиболее значимыми побочными эффектами при применении метоклопрамида служат экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы), нежелательные проявления со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, депрессия и др.), а также гормональные нарушения (гипер-пролактинемия, галакторея, нарушение менструального цикла, гинекомастия). При применении метоклопрами-да указанные побочные эффекты встречаются достаточно часто (до 25—30%), особенно в педиатрической практике, а также у лиц пожилого и старческого возраста . Поэтому метоклопрамид применяется в настоящее время в гастроэнтерологии все реже и реже. При назначении домперидона указанные побочные явления встречаются не столь часто и выражены в меньшей степени.

В свою очередь домперидон оказался способным блокировать калиевые каналы hERG (IKr) проводящей системы сердца, удлинять фазу реполяризации желудочков и увеличивать продолжительность интервала Q—T с возможностью развития серьезных нарушений ритма. Указанный риск увеличивается при одновременном приеме препаратов, метаболизирующихся (как и домперидон) с помощью системы CYP3A4, в результате чего возрастает концентрация домперидона в крови. При этом, однако, большинство сообщений об увеличении продолжительности интервала Q—T касалось применения внутривенной формы препарата, которая уже не существует на фармацевтическом рынке .

В США применение домперидона разрешено только в рамках Протокола по изучению новых препаратов (Investigational New Drug Protocol). В то же время в 2015 г. именно группа американских авторов, в состав которых входил один из наиболее авторитетных специалистов по лечению нарушений моторики желудка R. McCallum, опубликовала работу, в которой подчеркивалась эффективность и безопасность непрерывного длительного (от 6 мес до 4 лет) применения высоких (80—120 мг) доз домперидона в лечении идиопатиче-ского и диабетического гастропареза и подчеркивалось отсутствие у него клинически значимых кардиотокси-

ческих эффектов . Таким образом, вопрос о безопасности домперидона требует дальнейшего изучения. Учитывая противоречивость имеющихся в настоящее время рекомендаций о возможности применения дом-перидона, приведем ссылку на Письмо Минздрава России № 20-3/162 от 05.03.2015, дополнительно включившего в перечень противопоказаний к его назначению печеночную недостаточность среднетяжелой и тяжелой степени, беременность, период кормления грудью, возраст моложе 12 лет и массу тела менее 35 кг, прием препаратов, увеличивающих продолжительность интервала Q—Т и ингибируювщих фермент СУР34Л .

Прокинетики класса ингибиторов ацетилхолинэ-стеразы представлены в настоящее время препаратом акотиамидом. Метаанализ проведенных РКИ показал его высокую эффективность в лечении дискинетиче-ского варианта функциональной диспепсии. Он одобрен Японским обществом страхования здоровья и включен как основной прокинетик в недавно опубликованные японские рекомендации по лечению больных с функциональной диспепсией (в европейских странах этот препарат не лицензирован) .

Прокинетик с комбинированным механизмом действия итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом дофаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат усиливает пропуль-сивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат дает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с Б2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.

Результаты крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности применения итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии свидетельствовали о том, что через 8 нед лечения клинические симптомы диспепсии полностью исчезли или значительно уменьшились у 57, 59 и 64% больных, получавших итоприда гидрохлорид (соответственно в дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в сутки), что достоверно (41°%) превышало эффект плацебо .

Проведенный метаанализ 9 РКИ (2620 больных с функциональной диспепсией, получавших итоприда гидрохлорид, и 1248 больных, получавших плацебо или другие препараты) показал, что исследуемый препарат обладает достоверно большей эффективностью в отношении улучшения общего состояния, уменьшения чувства тяжести после еды и раннего насыщения .

Наши собственные результаты применения итоприда гидрохлорида в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 4 нед свидетельствовали о том, что препарат способствует полному исчезновению жалоб у 46,6% больных с функциональной диспепсией и значительному уменьшению их выраженности у 47,3% пациентов. При этом итоприда гидрохлорид давал хороший эффект и в отношении других гастроэнтерологических жалоб (тошнота, изжога), часто сопутствующих функциональной диспепсии .

Проведен ряд исследований, посвященных изучению эффективности итоприда гидрохлорида при лечении ГЭРБ. Так, его применение в течение 4 нед в дозе 50 мг 3 раза в сутки способствовало уменьшению выраженности изжоги уже к 7-му дню лечения и полному ее

Обзоры и лекции

исчезновению у 90% больных к 9-му дню терапии. При этом улучшались показатели качества жизни, а также общее самочувствие больных, оцененное с помощью визуально-аналоговой шкалы .

В Японии проведено исследование эффективности 8-недельного курса терапии итопридом гидрохлорида в дозе 50 мг 3 раза в сутки у больных хроническим гастритом, у которых, кроме того, отмечались клинические (изжога) и эндоскопические (эзофагит стадии А-С по Лос-Анджелесской классификации) признаки ГЭРБ. На фоне лечения уменьшение изжоги отмечено у 56% больных, улучшение эндоскопической картины — у 34,6% пациентов (при стадиях эзофагита А и В) .

Опубликован также опыт успешного длительного поддерживающего применения итоприда гидрохлорида при лечении ГЭРБ в стандартной дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 6—9 мес. При этом побочные эффекты и необходимость отмены препарата или снижения его дозы возникали лишь у 1—2% больных .

Опубликованы также данные, свидетельствующие об эффективности применения итоприда гидрохлорида для купирования симптомов диспепсии у больных с диабетическим гастропарезом; у таких пациентов препарат стимулирует перистальтику желудка и улучшает его опорожнение .

Проведенные исследования подтвердили безопасность итоприда гидрохлорида . При применении этого препарата более чем у 10 млн больных не выявлено ни одного случая увеличения продолжительности интервала Q—Т При назначении препарата в обычных терапевтических дозах повышение уровня пролактина в крови встречается редко.

К прокинетикам, стимулирующим моторику верхних отделов ЖКТ, относятся и агонисты мотилиновых рецепторов. Один из препаратов этой группы — эритромицин — назначается иногда в течение короткого курса (до 5—7 дней) для лечения острого гастропареза. Более длительный прием этого препарата не рекомендуется из-за риска развития осложнений, связанных с продолжительным приемом антибиотиков. В настоящее время изучается эффективность применения в лечении нарушений моторики желудка препаратов, также являющихся по своему механизму действия агониста-ми мотилиновых рецепторов (алемцинал, митемцинал, атилмотин и др.), но не имеющих антибактериальной активности. Полученные результаты, однако, свидетельствуют о том, что и прокинетические свойства перечисленных лекарственных средств оказываются существенно менее выраженными, чем у эритромицина .

Мотилиноподобный пептид грелин (агонист грели-новых рецепторов) проявил себя как хороший прокине-тик, усиливающий тонус желудка и улучшающий его опорожнение. В то же время этот препарат дает серьезные побочные эффекты: он проникает через гематоэн-цефалический барьер и увеличивает выработку гормона роста, приводит к развитию ожирения и повышает риск возникновения акромегалии .

Изучавшиеся препараты других фармацевтических групп, оказывающие прокинетическое действие в отношении верхних отделов ЖКТ, в частности антаго-

Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(3) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-3-178-182

Reviews and lectures

нисты рецепторов холецистокинина-1 (локсиглумид), антагонист ц-опиоидных рецепторов алвимопан, аналог гонадотропин-рилизинг-гормона леупролид и др., не получили дальнейшего клинического применения.

Среди прокинетиков, эффективных при нарушениях моторики нижних отделов ЖКТ, основное место занимают ингибиторы 5-НТ4-рецепторов, способствующие высвобождению ацетилхолина за счет активации определенного подтипа серотониновых рецепторов (5-НТ4-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки ЖКТ. К препаратам этой группы относятся цизаприд, тегасерод, прукало-прид, мозаприд, велосетраг.

Цизаприд применяют для лечения хронического функционального запора с 1980 г. Препарат продемонстрировал высокую эффективность, однако также оказался способным, влияя на калиевые каналы, удлинять фазу реполяризации желудочков и увеличивать продолжительность интервала Q—T с опасностью возникновения серьезных нарушений ритма . В 2000 г. цизаприд бы изъят из обращения.

В 2002 г. тегасерод был разрешен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения хронического запора у женщин, в 2004 г. — для лечения хронического запора у взрослых пациентов обоего пола. Метаанализ результатов применения препарата более чем у 9 тыс. больных показал его высокую эффективность в лечении хронического запора (особенно у женщин) . Тем не менее в марте 2007 г. по распоряжению FDA были опубликованы результаты ретроспективного анализа 29 клинических исследований, включавших 11 614 больных, получавших тегасерод, и 7031 пациента, получавшего плаце -бо (в основном это были женщины среднего возраста). Частота развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) в группе больных, получавших тегасерод, оказалась в 11 раз выше, чем в контрольной группе (соответственно 0,11 и 0,01%). В настоящее время считается, что это обусловлено неселективностью действия тегасерода и его способностью влиять на другие подтипы серотониновых рецепторов (5-НТ1В и 5-НТ2А) и вызывать таким образом спазм коронарных артерий . В том же году препарат был изъят из обращения (в России тегасерод зарегистрирован не был).

В отличие от цизаприда и тегасерода прукалоприд оказывает избирательное действие на 5-НТ4-рецепторы (его селективность исчезает только в том случае, если доза препарата превысит терапевтическую в 150 раз).

Клиническая эффективность прукалоприда при хроническом функциональном запоре изучена в ряде исследований, большинство из которых были выполнены по сходному протоколу. В качестве параметров оценки эффективности лечения учитывались относительное число больных (в процентах), у которых после лечения отмечалась нормальная частота стула, т.е. превышающая 3 акта дефекации в неделю. Кроме того, оценивалось относительное количество больных, у которых было достигнуто увеличение частоты стула более чем на 1 акт дефекации в неделю. В ряде работ

определялось также относительное количество больных (в процентах), у которых на фоне лечения отмечалось улучшение качества жизни более чем на 1 балл.

К исходу 12-й недели лечения нормальная частота стула была достигнута у 23,6—24% больных, получавших прукалоприд (в том числе и резистентных к предшествующему приему слабительных препаратов), и у 9—12% пациентов, принимавших плацебо, увеличение частоты стула более чем на 1 акт дефекации в неделю — соответственно у 33,6—47 и 21,5—28% пациентов, улучшение качества жизни более чем на 1 балл — у 33,6— 44,4 и 22—28% больных. Полученные результаты мало отличались друг от друга в зависимости от применения разных доз препарата (2 и 4 мг в сутки) .

Отдельно проанализированы результаты 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших эффективность применения прукало-прида у пожилых больных (старше 65 лет) .

Проведенный недавно метаанализ 8 РКИ с участием 1454 пациентов, получавших в течение 3—12 нед пру-калоприд в дозах от 0,5 до 4 мг в сутки, и 2045 больных, получавших плацебо, подтвердил достоверно более высокую эффективность прукалоприда, хотя побочные эффекты (головная боль, тошнота, диарея) также чаще встречались в основной группе .

Что касается возможного влияния прукалоприда на сердечно-сосудистую систему, то проведенное у добровольцев двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что прукалоприд в разных дозах — от рекомендуемых (2 мг/сут) до сверхвысоких (10 мг/сут) не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала Q—Т . Применение прукалоприда было безопасным у больных пожилого возраста, принимавших сердечно-сосудистые препараты .

Прукалоприд одобрен Европейским агентством по контролю медицинской продукции (ЕМЕА) для лечения хронического функционального запора у женщин, у которых слабительные средства оказываются недостаточно эффективными. До сих остается нерешенным вопрос о возможности применения этого препарата при СРК с преобладанием запора. Так, в немецких рекомендациях по диагностике и лечению больных с СРК эффективность прукалоприда при лечении функционального запора считается достаточным основанием для назначения его и пациентам с обстипационным вариантом СРК . Напротив, в американских рекомендациях прукалоприд позиционируется только как лекарственное средство для терапии функционального запора и не указывается как препарат для лечения СРК с запором .

К агонистам 5-НТ4-рецепторов относится также мо-заприд. В Японии, где прукалоприд не зарегистрирован, этот препарат с успехом применяется для терапии функционального запора. Кроме того, показана высокая эффективность мозаприда в лечении обстипационного варианта СРК, на основании чего препарат был включен в рекомендации по лечению этого заболевания. Интересно, что в Японии национальная система страхования здоровья одобрила (т.е. оплачивает) применение моза-прида и при лечении функциональной диспепсии .

Обзоры и лекции

Еще одним новым селективным агонистом 5-НТ4-рецепторов является велосетраг. Его безопасность в отношении влияния на калиевые каналы hERG (iKR) в 500 раз превышает таковую цизаприда. Исследование на 400 здоровых добровольцах показало отсутствие влияния препарата на продолжительность интервала Q—T Первые результаты применения велосетрага при лечении хронического функционального запора являются очень обнадеживающими, однако этот препарат пока еще остается на стадии клинических испытаний .

Таким образом, несмотря на наличие в настоящее время в арсенале лекарственных средств различных препаратов, стимулирующих моторику определенных отделов ЖКТ, по-прежнему сохраняется потребность в создании новых прокинетиков, которые отличались бы большей эффективностью и меньшей частотой побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

(остальные источники см. References)

5. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Киприанис В.С. Функциональная

диспепсия. М.; МЕДПРЕСС-информ; 2011. 16. Письмо директора Департамента государственного регулирования лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации А.Г. Цындымеева № 20-3/162 от 05.03.2015.

21. Минушкин О.Н., Лощинина Ю.Н. Эффективность применения препарата Ганатон в лечении больных ГЭРБ. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2008; (3): 1—4.

3. Wolfe M.M., Lowe R.C. Investing in the future of GERD. J. Clin. Gastroenterol. 2007; 41 (Suppl. 2): S204—8.

4. Malfertheiner P. Gastrooesophageale Refluxkrankheit. Falk Gastro-Kolleg. 2009; (2): 21—41.

5. Ivashkin V.T., Sheptulin A.A. Cipriani V.S. Functional dyspepsia. M.: MEDPRESS-inform; 2011. (in Russian)

9. Lee Y.J., Park K.S. Irritable bowel syndrome: Emerging paradigm in pathophysiology. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 2456—69.

10. Kong M.F., Horowitz M., Jones K.L. et al. Natural history of diabetic gastroparesis. Diabetes care. 1999; 22: 503—07.

11. Akkermans L.M., Hendrikse C.A. Post-gastrectomy problems. Dig. Dis. Sci. 2000; 32 (Suppl. 3): 263—4.

13. Karamanolis G., Tack J. Promotility medications — now and in the future. Dig. Dis. 2006; 24: 297—307.

19. Huang H., Lv B., Zhang S. Itopride terapy for functional dyspepsia: A meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2012; 18: 7371—7.

23. Medical management of gastroesophageal reflux disease: focus on itopride. Indian Practitioner. 2004: 57: 725—9.

24. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochloride on diabetic gastroparesis. Kiso to Rinsho. 1997; 31: 2785—91.

25. Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group. Gastroenterolo-gy Today. 2004; 8: 1—8.

4.2 (21)

Под прокинетиками принято понимать фармакологические препараты, которые способны изменять активность желудка и кишечника, а также значительно ускорять процесс переваривания и прохождения пищи.

Сейчас многие люди очень часто обращаются к врачу по причине различных болей в желудке. В большинстве случаев основной проблемой является нарушение в работе желудка. В более редких случаях расстройство может быть вызвано другой болезнью, которая не связана с проблемами, возникшими в системе пищеварения.

Во всех этих случаях невозможно без использования специальных медикаментов, которые входят в группу так называемых прокинетиков. Список данных препаратов достаточно обширен и не имеет каких-то серьезных ограничений в использовании. В любом случается, каждый препарат подбирается индивидуально после обследования пациента.

Что из себя представляют прокинетики и их основные характеристики

Под прокинетиками принято понимать фармакологические вещества, способные изменять активность желудка и кишечника, а также значительно ускорять процесс переваривания и прохождения пищи.

Данные медикаменты обычно назначают в тех случаях, когда у больного имеются ярко выраженные проблемы с пищеварением. Обычно отклонения возникают из-за нарушения работы желудка.

Как действуют прокинетики?

Попав внутрь пищеварительного тракта, прокинетики начинают активировать его моторику и убирают приступы рвоты. Лекарство способно значительно ускорять все метаболические процессы в организме, понижает рефлюкс и улучшает тонус мышц.

Фото: un-perfekt / .com

Обычно прокинетики назначают не только как отдельное лекарственное средство, но и в комбинации с другими правильно подобранными веществами, с которыми они совместимы.

Особенности прокинетиков нового поколения: что из себя представляют и какая их эффективность

При различных серьезных болезнях желудка широко используют такие медикаменты, которые относятся ко второму поколению прокинетиков. Перед тем, как начать принимать медикаменты, необходимо подробно изучить полный список прокинетиков, относящихся к новому поколению.

В этом списке имеется «Ганатон считается наиболее эффективным лекарственным препаратом, помогающим в восстановлении работы желудка. «Ганатон» нашел широкое применение у больных гастритом и может назначаться тем лицам, которым более 16 лет.

Есть «Итомед» и «Итоприд», которые также показали себя с лучшей стороны благодаря выраженному лекарственному эффекту. Они способны помочь укрепить мышцы кишечника и восстановить работу желчного пузыря.

«Итоприд» отличается тем, что способен прекрасно всасываться в пищеварительном тракте. Эффект от препарата наступает в течение получаса после приема.

Особенности кишечных прокинетиков и какие они бывают?

В перечень прокинетиков, относящихся к новому поколению, вошли и многие другие таблетки, которые способны оказывать непосредственное воздействие на серотониновые рецепторы, относящиеся к 4 типу.

Основным действующим веществом выступает Tegaserodum, способный эффективно влиять на общую работу кишечника. Эта подборка также помогает нормализовать стул.

К самым популярным прокинетикам относятся следующие медикаменты:

• «Тегасерод»;
• «Фрактал»;
• «Зелмак».

Они обладают минимальным набором противопоказаний и не вызывают увеличения давления. В настоящий момент данные таблетки решено снять с массового производства по причине проведения дополнительных исследований.

Антагонисты

В число прокинетиков входят и такие таблетки, которые широко используются для лечения сильной рвоты. После приема их внутрь, они способны ощутимо сократить время переваривания пищи и ускорить ее полное прохождение по кишечнику. при этом оказывается благотворное влияют на желудок и стимулируют его работу.

К самым популярным прокинетикам нового поколения можно отнести следующие медицинские таблетки:

• «Tropisetron»;
• «Sturgeon»;
• «Silansetron».

Данные медикаменты способны прекрасно переносится организмом даже несмотря на наличие незначительных побочных эффектов. Основной их плюс в том, что их можно комбинировать.

К прокинетикам относят препараты, которые регулируют деятельность желудочно-кишечного тракта. Они не только отвечают за эффективное продвижение перерабатываемой массы по кишечнику, но и предотвращают выброс пищи из желудка обратно в пищевод.

Когда стоит начать прием

Обычно прокинетики назначаются при следующих симптомах:

• при тошноте, которая переходит в рвоту;
• при приступах икоты;
• при нарушениях моторики кишечника;
• при расстройствах желудка;
• при постоянной мигрени, связанной с кишечными расстройствами.

Достоинство этих лекарственных препаратов состоит в том, что они никак не влияют на процесс выработки желудочного сока. Обычно прокинетики эффективно воздействуют на организм, если принимать 2-3 раза в день перед едой в дозировке от 5 до 10 мг.

При этом суточный объем препарата не должен превышать дозы в 60 мг. Назначаются комплексно вместе с другими таблетками во время курса терапии.

Виды натуральных прокинетиков и для каких целей их используют

Эти растительные препараты делят на:

• улучшающие обмен веществ;
• слабительные, размягчающие каловые массы;
• осмотические, притягивающие воду из клеток и освобождающие пространство заполненного кишечника;
• неабсорбируемые;
• контактные.

Воду в кишечнике поглощают пшеничные отруби, таблетками на основе семян подорожника и морская капуста. Минеральные и растительные масла размягчают каловые массы. А к неабсорбируемым относят лекарства, основанные на лактулозе – дисахариде, состоящем из остатков молекул фруктозы.

Их обычно употребляют с пробиотиками – полезными микро культурами. Эти средства считаются безопасными и могут применяться даже во время беременности и лактации. К ним относят Дюфалак, Лактовит и Нормазе.

Когда стоит отказаться от приема прокинетиков

Несмотря на универсальность прокинетиков, выявлены некоторые противопоказания к их применению:

• повышенная чувствительность к компонентам;
• заболевания внутренних органов, связанные с нарушением их функций;
• кишечная непроходимость;
• беременность и период лактации, кроме случаев, описанных выше.

Рекомендуется воздержаться от прокинетиков, если предстоит вождение автомобиля, и людям, профессиональная деятельность которых требует повышенного внимания.

В любом случае принимать эти таблетками можно только после обследования и консультации врача.

Как правильно выбрать и особенности применения

В зависимости от заболевания и состояния пациента применяют различные группы этих медикаментов. Это определяется после первоначального обследования больного.

Tegaserodum

Оказывает сильное влияние на выработку кишечного секрета в толстой кишке.

Cisapridum

Активно содействует сокращениям желудка и кишечника. Рекомендуется принимать не позднее 15-ти минут до приёма пищи. Отличается кардиотоксичностью. Может вызвать сердечную недостаточность.

Mosapride

Показывает хорошие показатели усиления кишечной перистальтики и сокращения двенадцатиперстной кишки. Особенно эффективен при изжоге и рвоте у пациентов с хроническим гастритом.

Metoclopramidum и Domperidonum

Основное их действие направлено на восстановление моторики пищевода, желудка и кишечника. Для борьбы с диспепсией используют ещё и лингвальную форму мотилиума. Действие лекарства начинается уже через 15 мин после приёма и отличается длительностью.

Metoclopramidum назначают, как правило, при частых приступах рвоты. Но длительный прием этого препарата нежелателен, так как он отрицательно влияет на моторику желудка.

Loxiglumide

Заметно улучшает работу желудка и толстой кишки, поддерживает на высоких показателях эвакуаторную функцию этих органов.

Итоприд и его аналоги

Устраняет диспепсию. При постоянном приеме с способны заметно улучшить состояние перистальтики верхних отделов ЖКТ.

Подводим итоги

Какой именно препарат подойдет для лечения устанавливается в зависимости от степени протекания заболевания. При спазмах, например, нельзя принимать лекарства, активизирующие моторику кишечника. Пожалуйста, перед началом приема проконсультируйтесь с врачом. Дозировку и длительность лечения определяет только врач, самолечение не рекомендуется.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– К нам присоединился хорошо известный профессор Симаненков Владимир Ильич.

Владимир Ильич Симаненков, профессор:

– Мне представляется, что деятельность интернет-сессий чрезвычайно важна и полезна в свете стратегической линии последипломного образования концепции непрерывного профессионального образования. Я всю жизнь проработал в Северо-Западном университете. Когда человек приезжает раз в пять лет, большая часть информации устарела, и на коротком цикле восстановить это все чрезвычайно сложно. И когда в режиме нон-стоп проводятся такие сессии, в любом уголке нашей огромной Родины врачи-интернисты могут получить самые свежие знания из первых уст. Потому что у вас выступают лидеры мнений – люди, которые имеют и огромный собственный опыт и, кроме того, находятся в гуще информационных потоков по всем основным разделам.

Уважаемые коллеги, мое сегодняшнее сообщение посвящено роли прокинетиков в терапии нарушений моторики. Как писал профессор Шептулин, не бывает заболеваний пищеварительной системы, которые не сопровождались бы теми или иными моторными расстройствами. Другой вопрос, что условно выделяют первичные моторные расстройства, куда включают неэрозивные формы рефлюкской болезни, функциональную диспепсию, дисфункцию сфинктера Одди, дискинезию желчного пузыря, синдром раздраженной кишки, синдром функционального запора. И вторичные моторные расстройства с диспепсией, диареей или запором.

А как же нам помочь этим пациентам? Условно ваш покорный слуга разделил все препараты на две большие подгруппы. Это лекарственные средства прямо влияющие на моторику и лекарственные средства опосредованно влияющие на моторику. Дефицит времени не позволяет мне рассмотреть правую графу более детально. Но если мы с вами вспомним, например, ингибиторы протонной помпы. С одной стороны это самые мощные антисекреторные препараты. Но с другой стороны, меняя РН в антральном отделе, они меняют скорость антродуоденального перехода. И так можно было бы обсудить каждый из представленных классов.

Давайте посмотрим на левую группу. Это лекарственные средства прямо влияющие на моторику. Можно выделать четыре основных группы. Это нормокинетики, спазмолитики, блокаторы моторики и прокинетики. Нормокинетики – это препараты, которые влияют на эндорфинные рецепторы в пищеварительной системе. И у нас зарегистрировано два препарата – это даларгин и тримебутин. Группа спазмолитиков представлена пятью подгруппами. Наибольшее распространение имеют миотропные спазмолитики, и из них можно выделить три основных группы: это блокаторы натрия, блокаторы кальция и ингибиторы фосфодиэстеразы четвертого типа. Что касается блокаторов моторики типа лоперамида, они не используются для лечения и имеют обрывающий характер, например, при диарейном синдроме. И прокинетики, о которых мы сегодня поговорим подробнее.

Итак, прокинетики. У нас с вами, к сожалению, только четыре прокинетика. Это метоклопрамид, домперидон, итоприд и прукалоприд. Я желтеньким пометил цизаприд и мосаприд, поскольку их регистрация прекращена. Почему? Как оказалось, лекарственные средства, влияющие на дофаминергические рецепторы, потенциально могут ухудшать прогноз сердечнососудистых заболеваний или увеличивать вероятность их развития. И регистрация в ряде зарубежных стран этих двух прокинетиков была прекращена. Итак, в России зарегистрировано четыре прокинетика, из них прукалоприд, который появился на нашем рынке около двух лет тому назад, является энтерокинетиком, то есть он селективно работает на толстую кишку. Что касается верхних отделов желудочно-кишечного тракта, то у нас есть три препарата: метоклопрамид, домперидон и итоприд. Давайте с ними разбираться.

Прежде чем поговорить о каждом из них, я хотел бы процитировать статью Владимира Трофимовича Ивашкина с соавторами 2012 года, где рассматривались перспективные прокинетики. Но я сейчас не буду останавливаться на детальном их рассмотрении. Ожидать, что в ближайшие два-три года они будут зарегистрированы в России, не приходится. Пока у нас их нет и будем ориентироваться на те, что зарегистрированы.

Есть такое понятие NNT – «Number needed to Treat». Этот параметр отражает количество пациентов, которое необходимо лечить данным образом, чтобы предотвратить один дополнительный эпизод заболевания или добиться положительного исхода для одного пациента по сравнению с контрольной группой, то есть с группой, в которой обычно применяется плацебо. Идеальный случай, когда NNT=1, тогда всем пациентам, которые получали это лекарство, стало лучше, а в контрольной группе ни у кого лучше не было. Но как мы понимаем, учитывая плацебо-эффекты, NNT=1 – это некий идеал. Чем больше NNT, тем менее эффективно лечение.

Зачем я вам напомнил этот показатель? Существуют данные об NNT для различных методов лечения такого моторного расстройства как функциональная диспепсия. Я обратил бы ваше внимание на первую строчку – это эрадикация Helicobacter pylori. Обратите внимание, что NNT для этого метода лечения – 17. И это значит следующее. В Маастрихтском соглашении сказано, что в странах с высокой инфицированностью Helicobacter pylori при функциональной диспепсии нужно проводить эрадикацию Helicobacter pylori. Вероятно, мы с вами не будем спорить с Маастрихтом-4, но мы с вами видим NNT, и мы можем сказать, что надеяться на кардинальные изменения клинических проявлений функциональной диспепсии после эрадикации очень трудно. А теперь два других строчки: это ингибиторы протонной помпы и прокинетики. Для ингибитора протонной помпы NNT – 10, а для прокинетиков – 4. К чему я клоню? Конечно, не к тому, что не нужно использовать ингибиторы протонной помпы при моторных расстройствах желудка. Нет, но к тому, что в ряде случаев клиническая эффективность прокинетиков, по меньше мере, не будет уступать ингибиторам, а в ряде случаев будет превышать. И все эти данные получены путем мета-анализа, то есть обладают высокой степенью доказательности.

Теперь давайте вернемся к тем препаратам, о которых я говорил ранее. Что касается метоклопрамида, то это препарат, который на нашем рынке свыше 40 лет. Он является антагонистом рецепторов серотонинергических третьего типа, антагонистом дофаминергических рецепторов второго типа и агонистом рецепторов серотонина четвертого типа. И проблема в том, что этот препарат хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер. Отсюда его влияние как на периферию, на нижнюю треть пищевода, желудок и дуоденум, так и на ЦНС. И вы видите, что побочные эффекты, они были зарегистрированы сразу после регистрации, экстрапирамидные нарушения, сонливость, астенизация. Но по мере многолетнего использования данного препарата было показано, что частота этих нарушений велика. И 26 июля 2013 года Европейское медицинское агентство (EMA) поручило Комитету по контролю за лекарственными средствами сформулировать изменения в использовании препаратов, содержащих метоклопрамид. Я не буду зачитывать все, скажу, что в сухом остатке. А в сухом остатке получается, что, во-первых, не нужно лечить метоклопрамидом больше пяти дней, во-вторых, не превышать дозу 30 миллиграмм и, в-третьих, нужно учитывать, что метоклопрамид не рекомендуется для лечения функциональных расстройств желудка, изжоги или при нарушениях антродуоденального перехода.

И кому тогда вообще назначать метоклопрамид? Судя по литературным данным, остается одно, но существенное показание – это пациенты, страдающие онкологической патологией и получившие химиотерапию, с упорными рвотами, тошнотой и так далее. Этим пациентам можно назначать метоклопрамид.

Теперь поговорим о домперидоне. Домперидон также на нашем рынке достаточно давно. Мы знаем, что он является селективным D2 антагонистом, то есть блокирует рецепторы дофаминов второго типа. И исходно описанные побочные эффекты рассматривались как очень редкими. Что значит очень редкие? Это значит, что они появлялись реже, чем один раз по сравнению с тысячью случаев применения. Это связано с низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера по отношению к этому лекарственному средству. Но последние годы появились новые данные о возможности негативного влияния на сердечнососудистую систему домперидона. Первоначально забили тревогу у нас. Департамент государственного регулирования лекарственных средств направил производителям препаратов, содержащих домперидон, рекомендации об изменении инструкции по применению данных препаратов и о переводе их из безрецептурного в рецептурный статус. Но, наблюдая за продажами в аптеках за литературой, я как-то не заметил последствий этого письма. А в 2010 году в Европе были опубликованы результаты двух новых эпидемиологических исследований. И было показано, что у пожилых больных старше 60-ти лет, получавших высокие дозы домперидона, повышается риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. И получение вот этих двух работ привели к тому, что в 2011 году регуляторные органы Великобритании приняли соответствующее решение, и в марте этого года Европейское медицинское агентство поручило Комитету по контролю лекарственных средств обобщить все данные, посвященные рискам, пользе и так далее побочным эффектам домперидона. К сожалению, судя по сайту, доклад этого комитета пока не опубликован. Но что же делать практическим врачам по отношению к этому препарату? Я думаю, что нужно сформулировать следующим образом: если у человека имеется хроническая сердечная недостаточность, если у него имеется удлинение интервала QT на электрокардиограмме, если он пожилой, то лучше на сегодняшний день от назначения домперидона воздержаться.

И теперь давайте посмотрим на итоприд. Как и предшествующий препарат, он блокирует дофаминергические рецепторы второго типа. Но кроме того, он блокирует фермент холинэстеразу – фермент, который в норме расщепляет ацетилхолин. В результате он работает не только через аденилатциклазу, но и увеличивает период полураспада ацетилхолина, и в результате плотность и воздействие на D2 рецепторы как бы снижается. И в результате мы пока не имеем сообщений о негативном влиянии итоприда на интервал QT. Это плюсы фармакокинетики. Обратите внимание, что он метаболизируется без участия цитохрома Р450, значит мы можем не опасаться лекарственных взаимодействий нежеланных.

Теперь ключевой вопрос о брендах и дженериках. 21 ноября наш министр, профессор Скворцова выступала на президиуме правительства Российской Федерации. И в своем выступлении она подчеркнула, что Россия находится на третьем месте в мире по удельному весу дженериков. Хорошо это или плохо? Наверное, надо сначала спросить – а каково качество этих дженериков? И возвращаясь к этой теме, хочу подчеркнуть, что у нас зарегистрировано два итоприда. Это брендовый препарат Ganaton и дженериковый препарат Itomed. Когда мы сравниваем дженерик и бренд, нас интересует их эквивалентность. Существует три вида эквивалентности: фармацевтическая, терапевтическая и биоэквивалентность. И парадокс заключается в том, что ни FDA (Food and Drug Administration), ни Европейское медицинское агентство, ни российский законодатель не требует доказать терапевтическую эквивалентность дженериков. В нашем законе 2010 года сказано и/или терапевтическая эквивалентность. Но какая же дженериковая компания сама пойдет на проведение крайне дорогостоящих исследований терапевтической эквивалентности. Поэтому большинство компаний ограничивается проверкой биоэквивалентности на здоровых молодых ребятах.

В классификаторе Римский Консенсус III выделяют два основных варианта функциональной диспепсии: постпрандиальный дистресс-синдром и эпигастральный болевой синдром. И Римские критерии III рекомендуют три основных подхода: ингибиторы протонной помпы, эрадикация Helicobacter pylori и прокинетики. И наша кафедра решила провести инициативное исследование – изучить клиническую эффективность препарата Itomed и посмотреть на его дизайн – открытое, контролируемое, рандомизированное, с параллельными группами, моноцентровое.

Вот дизайн этого исследования. Суть такая: путем рандомизации были выделены группы, которые получали Itomed, и группы, которые только по требованию редко получали не всасывающийся антацид. И что у нас получилось? Как правило, мы имеем дело с комбинированными нарушениями моторики. Римские критерии III выделили эпигастральный болевой синдром и постпрандиальный дистресс-синдром. А у наших реальных больных всегда ли эти два синдрома выделены в чистом виде? По нашим данным, чаще всего имеется сочетание и тяжести в эпигастрии, и чувство раннего насыщения, и боли в эпигастральной области. И посмотрите на динамику симптомов. Вы видите, что в рандомизированном исследовании Itomed показал свою клиническую эффективность. И обратите внимание, он влияет отчетливо на гастроэзофагеальный рефлюкс. А у пациентов с постпрандиальным синдромом он действует нетолько на тяжесть в эпигастральной области, не только на раннее насыщение, но и на боли в эпигастральной области. А вот не диспептические симптомы у пациентов с постпрандиальным дистресс-синдромом под влиянием Itomed особенно никак не изменились, точнее, они изменились, но так же, как при использовании плацебо.

Вообще проблема плацебо в гастроэнтерологии крайне сложная, по некоторым авторам достигает 42% плацебо-эффект. Поэтому создается море возможностей для различных терапевтических спекуляций. Качество жизни улучшается. Конечно, когда перестает беспокоить боль и тяжесть, конечно, улучшается качество жизни и уменьшается тревожность. И кроме того, под влиянием данного лекарственного средства улучшается и физиологический, и психологический компонент здоровья. И на этой картинке видно, что у всех пациентов улучшение несомненное.

Я благодарю вас за внимание. Но прежде, чем закончить, я хотел бы сказать следующее. Уважаемые коллеги, мне представляется, что мы с вами несколько деформировали структуру лекарственных назначений при моторных расстройствах. Порой мы используем препараты, влияющие на пищеварение, на кислотопродукцию, забывая о том, что в основе многих функциональных расстройств лежит моторная дисфункция и диссоциация секреторно-моторная. Мне думается, что арсенал интерниста, арсенал гастроэнтеролога не очень широкий пока, но у нас есть препараты, и мы должны знать и плюсы их, и минусы.

Под прокинетиками принято понимать фармакологические препараты, которые способны изменять активность желудка и кишечника, а также значительно ускорять процесс переваривания и прохождения пищи.

Сейчас многие люди очень часто обращаются к врачу по причине различных болей в желудке. В большинстве случаев основной проблемой является нарушение в работе желудка. В более редких случаях расстройство может быть вызвано другой болезнью, которая не связана с проблемами, возникшими в системе пищеварения.

Во всех этих случаях невозможно без использования специальных медикаментов, которые входят в группу так называемых прокинетиков. Список данных препаратов достаточно обширен и не имеет каких-то серьезных ограничений в использовании. В любом случается, каждый препарат подбирается индивидуально после обследования пациента.

Какой именно препарат подойдет для лечения устанавливается в зависимости от степени протекания заболевания. При спазмах, например, нельзя принимать лекарства, активизирующие моторику кишечника. Пожалуйста, перед началом приема проконсультируйтесь с врачом. Дозировку и длительность лечения определяет только врач, самолечение не рекомендуется.

Насколько полезен был этот пост?

Нажмите на звезду, чтобы оценить его!