Причины эозинофилии

статьи схожей тематики

Л.Я.Ду­бей, к.м.н.
Инс­ти­тут па­то­ло­гии кро­ви и транс­фу­зи­он­ной ме­ди­ци­ны АМН Ук­ра­и­ны, Львов

В 1879 г. P.Erlich впер­вые опи­сал клет­ки кро­ви с боль­шим ко­ли­че­ст­вом инт­ра­ци­топ­лаз­ма­ти­чес­ких гра­нул, ко­то­рые хо­ро­шо ок­ра­ши­ва­ют­ся кис­лой крас­кой эо­зи­ном, и ввел тер­мин «эо­зи­но­фил». Эо­зи­но­фи­лы яв­ля­ют­ся ос­нов­ны­ми клет­ка­ми кро­ви и тка­ней, иг­ра­ю­щи­ми важ­ную роль в ал­лер­ги­чес­ких ре­ак­ци­ях, при па­ра­зи­тар­ных ин­ва­зи­ях, кож­ных бо­лез­нях, бо­лез­нях со­е­ди­ни­тель­ной тка­ни, не­оп­лас­ти­чес­ких сос­то­я­ни­ях и т. п.
По­доб­но нейт­ро­фи­лу или ба­зо­фи­лу, эо­зи­но­фил от­но­сит­ся к гра­ну­ло­ци­там, об­ра­зу­ю­щим­ся в кост­ном моз­ге. Мор­фо­ло­ги­чес­ки это клет­ка ди­а­мет­ром 8 мкм, сос­то­я­щая из дву­сег­ме­нт­но­го яд­ра (в не­ко­то­рых слу­ча­ях мо­жет быть три сег­мен­та и бо­лее), мемб­ра­ны и ци­топ­лаз­мы, в ко­то­рой со­дер­жит­ся боль­шое ко­ли­че­ст­во гра­нул (рис. 1). Раз­ли­ча­ют два ви­да гра­нул: пер­вич­ные и ма­лые. Эо­зи­но­фи­л­с­пе­ци­фи­чес­кие гра­ну­лы в 20 % слу­ча­ев свя­за­ны с мемб­ра­на­ми. В них на­хо­дит­ся боль­шое ко­ли­че­ст­во вы­со­ко­ка­ти­он­но­го ос­нов­но­го бел­ка, иг­ра­ю­ще­го важ­ную роль в раз­ви­тии ал­лер­ги­чес­ких ре­ак­ций и ток­си­чес­ки действу­ю­ще­го как на бак­те­рии, так и на па­ра­зи­тов. С по­мощью элект­рон­ной мик­рос­ко­пии ис­сле­до­ва­на ульт­ра­ст­рук­ту­ра гра­ну­лы, ко­то­рая сос­то­ит из мемб­ра­ны, пря­мо­у­голь­но­го или квад­рат­но­го крис­тал­ли­чес­ко­го яд­ра и мат­рик­са (рис. 2). Сле­ду­ет от­ме­тить, что эо­зи­но­филь­ные гра­ну­лы спе­ци­фич­ны и уни­каль­ны по сво­им функ­ци­ям. Они со­дер­жат боль­шое ко­ли­че­ст­во би­о­ло­ги­чес­ки ак­тив­ных ме­ди­а­то­ров как в яд­ре, так и в мат­рик­се. На эо­зи­но­филь­ной мемб­ра­не на­хо­дят­ся ре­цеп­то­ры к IgE, IgG, IgA, а так­же к комп­ле­мен­ту (C1q, C3b/C4b, C5a), ре­цеп­то­ры для ин­тер­лей­ки­на 5 (IL-5), IL-3 и гра­ну­ло­ци­тар­но-мо­но­ци­тар­но­го ко­ло­ни­ес­ти­му­ли­ру­ю­ще­го фак­то­ра (GM-CSF).
Ос­нов­ные эо­зи­но­филь­ные ме­ди­а­то­ры
Про­те­и­ны эо­зи­но­филь­ных гра­нул:
— боль­шой эо­зи­но­филь­ный бе­лок;
— эо­зи­но­филь­ный ка­ти­он­ный про­те­ин;
— эо­зи­но­филь­ная пе­рок­си­да­за;
— эо­зи­но­фи­ло­об­ра­зу­ю­щий ней­ро­ток­син.
Мемб­ран­ные ме­ди­а­то­ры:
— лей­кот­ри­е­ны LCT4, LCВ4;
— фос­фо­ли­пид­ные ме­ди­а­то­ры, ак­ти­ви­ру­ю­щие лей­ко­ци­ты (РАF);
— цик­ло­ок­си­ге­наз­ные ме­ди­а­то­ры (PGE1, PGE2, тром­бок­сан В2).
Ци­то­ки­ны, ко­то­рые про­ду­ци­ру­ют­ся эо­зи­но­фи­ла­ми:
— ин­тер­лей­ки­ны (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-8);
— фак­то­ры рос­та (TGF-α, TGF-β,
GM-CSF, TNF-α);
— ин­тер­фе­ро­ны (IFN-γ).
Эо­зи­но­филь­ный гра­ну­ло­цит яв­ля­ет­ся про­из­вод­ным от об­щей клет­ки-пред­ше­ст­вен­ни­ка ми­е­ло­по­э­за (CD34+). В даль­ней­шем при диф­фе­рен­ци­а­ции об­ра­зу­ет­ся клет­ка-пред­ше­ст­вен­ник эо­зи­но­фи­ло­по­э­за. В кост­ном моз­ге у здо­ро­вых лиц эо­зи­но­филь­ные блас­ты не встре­ча­ют­ся. Иног­да мож­но уви­деть эо­зи­но­филь­ный про­ми­е­ло­цит, в ко­то­ром на­хо­дят­ся оди­ноч­ные эо­зи­но­филь­ные гра­ну­лы. В про­цес­се про­ли­фе­ра­ции и диф­фе­рен­ци­а­ции об­ра­зу­ют­ся соз­рев­шие сег­мен­то­я­дер­ные эо­зи­но­фи­лы с ха­рак­тер­ной струк­ту­рой яд­ра и ци­топ­лаз­мой.

Фак­то­ра­ми, вли­я­ю­щи­ми на про­ли­фе­ра­цию и диф­фе­рен­ци­а­цию эо­зи­но­филь­но­го ря­да, выс­ту­па­ют ци­то­ки­ны, ко­то­рые вы­ра­ба­ты­ва­ют­ся как са­ми­ми со­з­рев­ши­ми фор­ма­ми эо­зи­но­филь­ных гра­ну­ло­ци­тов (IL-3, IL-5, GM-CSF), так и Т-хел­пер­ны­ми лим­фо­ци­та­ми (IL-2,
IL-3, IL-5, ту­мор­нек­ро­ти­зи­ру­ю­щий фак­тор α (TNF-α)). Счи­та­ет­ся, что IL-5 яв­ля­ет­ся клю­че­вым в ко­неч­ной диф­фе­рен­ци­а­ции эо­зи­но­филь­ных кле­ток, на­чи­ная с ком­ми­ти­ро­ван­ных пред­ше­ст­вен­ни­ков (рис. 3).
Нор­маль­ная кон­це­нт­ра­ция эо­зи­но­филь­ных гра­ну­ло­ци­тов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви сос­тав­ля­ет от 0 до
0,24 Г/л (Wintrobe M., 1999). Од­на­ко дру­гие ав­то­ры счи­та­ют, что нор­маль­ный уро­вень эо­зи­но­фи­лов на­хо­дит­ся в пре­де­лах от 0,015 до 0,65 Г/л. В не­ко­то­рых ли­те­ра­тур­ных ис­точ­ни­ках ука­зы­ва­ет­ся на то, что кон­це­нт­ра­ция эо­зи­но­фи­лов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви сос­тав­ля­ет от 0 до 0,5 Г/л.
Су­ще­ст­ву­ет нес­коль­ко кри­те­ри­ев для оп­ре­де­ле­ния по­ня­тия «эо­зи­но­фи­лия». По дан­ным T.Robak (2002), эо­зи­но­фи­лия — это сос­то­я­ние, при ко­то­ром наб­лю­да­ет­ся уве­ли­че­ние ко­ли­че­ст­ва эо­зи­но­фи­лов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви — бо­лее
0,35 Г/л. А по мне­нию M.Wintrobe, эо­зи­но­фи­ли­ей счи­та­ет­ся та­кое сос­то­я­ние, ког­да ко­ли­че­ст­во эо­зи­но­фи­лов пре­вы­ша­ет 0,5 Г/л. Ча­ще все­го эо­зи­но­фи­лия ог­ра­ни­чи­ва­ет­ся пе­ри­фе­ри­чес­кой кровью. Од­на­ко в не­ко­то­рых слу­ча­ях она со­че­та­ет­ся с тка­не­вой ин­фильт­ра­ци­ей эо­зи­но­филь­ны­ми гра­ну­ло­ци­та­ми.

В кли­ни­чес­кой прак­ти­ке встре­ча­ют­ся эо­зи­но­фи­лии, ко­то­рые час­то со­че­та­ют­ся с лей­ко­ци­то­зом и ги­пер­лей­ко­ци­то­зом, од­на­ко выс­ту­па­ют при этом ос­нов­ным симп­то­мом.
Эо­зи­но­фи­лии клас­си­фи­ци­ру­ют по сте­пе­ни тя­жес­ти и раз­ли­ча­ют по ге­не­зу воз­ник­но­ве­ния.
Клас­си­фи­ка­ция эо­зи­но­фи­лий
По сте­пе­ни тя­жес­ти:
— 0,50–1,50 Г/л — лег­кие,
— 1,50–5,00 Г/л — сред­ней тя­жес­ти,
— свы­ше 5,00 Г/л — тя­же­лые.
По ге­не­зу воз­ник­но­ве­ния:
— кло­наль­ные,
— нек­ло­наль­ные (вто­рич­ные, ре­ак­тив­ные).
Кло­наль­ная эо­зи­но­фи­лия обус­лов­ле­на зло­ка­че­ст­вен­ной про­ли­фе­ра­ци­ей кле­ток, наб­лю­да­ю­щей­ся при ост­рой и хро­ни­чес­кой эо­зи­но­филь­ной лей­ке­мии, и очень ред­ко встре­ча­ет­ся у де­тей.
Нек­ло­наль­ные (вто­рич­ные) эо­зи­но­фи­лии воз­ника­ют всле­д­ствие сти­му­ля­ци­он­но­го действия ци­то­ки­нов IL-1, IL-3, IL-5, TGF-α не­пос­ре­д­ствен­но на кле­точ­ных пред­ше­ст­вен­ни­ков эо­зи­но­фи­лов. На­и­бо­лее час­тые при­чи­ны вто­рич­ных эо­зи­но­фи­лий: вос­па­ли­тель­ные про­цес­сы; глист­ные ин­ва­зии; ал­лер­гия; при­ем не­ко­то­рых ме­ди­ка­мен­тоз­ных пре­па­ра­тов; бо­лез­ни ко­жи и со­е­ди­ни­тель­ной тка­ни; не­оп­лас­ти­чес­кие сос­то­я­ния.
У но­во­рож­ден­ных (как не­до­но­шен­ных, так и до­но­шен­ных) в пер­вые три ме­ся­ца жиз­ни бы­ва­ет фи­зи­о­ло­ги­чес­кая эо­зи­но­фи­лия. При этом ко­ли­че­ст­во эо­зи­но­фи­лов мо­жет быть в три ра­за вы­ше, чем у взрос­лых, и всег­да но­сит тран­зи­тор­ный ха­рак­тер. Счи­та­ет­ся, что эо­зи­но­фи­лия у груд­но­го ре­бен­ка мо­жет отоб­ра­жать про­цесс рос­та и на­ча­ло ус­та­нов­ле­ния азо­тис­то­го ба­лан­са.
Па­ра­зи­тар­ные ин­ва­зии выс­ту­па­ют при­чи­ной как уме­рен­ной, так и зна­чи­тель­ной эо­зи­но­фи­лии в 15–25 % слу­ча­ев. По дан­ным ли­те­ра­ту­ры, су­ще­ст­ву­ет чет­кая вза­и­мо­связь меж­ду па­ра­зи­тар­ной ин­фек­ци­ей и эо­зи­но­фи­ли­ей. Пос­лед­няя на­и­бо­лее час­то наб­лю­да­ет­ся при миг­ра­ци­он­ной ста­дии ас­ка­ри­до­за, миг­ра­ци­он­ной и кле­точ­ной ста­ди­ях строн­ги­ло­и­до­за, опис­тор­хо­за, фас­ци­о­ле­за, при расп­ро­ст­ра­нен­ной пер­ма­не­нт­ной миг­ра­ции в ор­га­низ­ме ли­чи­нок ток­са­ка­ро­за. По дан­ным G.Kephart и со­ав­то­ров, эо­зи­но­фи­лы вы­пол­ня­ют функ­цию убийц па­ра­зи­тов, так как вы­де­ля­ют на них внут­рен­ние ци­топ­лаз­ма­ти­чес­кие фер­мен­ты, боль­шие ос­нов­ные про­те­и­ны. В таб­ли­це предс­тав­ле­ны ос­нов­ные ви­ды па­ра­зи­тар­ных ин­фек­ций, ко­то­рые вы­зы­ва­ют эо­зи­но­фи­лию у де­тей.
Из­ве­ст­но, что ас­со­ци­а­ция меж­ду ал­лер­ги­чес­ки­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми и эо­зи­но­фи­ли­ей име­ет вто­рич­ный ха­рак­тер и участ­ву­ет в раз­ви­тии ре­ак­ций ги­пер­чу­в­стви­тель­нос­ти не­мед­лен­но­го ти­па. За­час­тую та­кие ре­ак­ции встре­ча­ют­ся при брон­хи­аль­ной аст­ме, ато­пи­чес­ких дер­ма­ти­тах, кра­пив­ни­це, ана­фи­лак­ти­чес­ких сос­то­я­ни­ях, ан­ги­о­нев­ро­ти­чес­ком оте­ке, воз­ни­ка­ют всле­д­ствие при­е­ма раз­лич­ных ле­карств. Пос­лед­ние об­ра­зу­ют с бел­ком комп­лекс «гап­тен–бе­лок», к ко­то­ро­му вы­ра­ба­ты­ва­ют­ся ан­ти­те­ла, со­е­ди­ня­ю­щи­е­ся с ле­ка­р­ствен­ным сред­ством.
Осо­бо­го вни­ма­ния зас­лу­жи­ва­ет ин­фильт­ра­ция эо­зи­но­фи­ла­ми лег­ких в со­че­та­нии с эо­зи­но­фи­ли­ей пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви — так на­зы­ва­е­мый PIE-синд­ром (pulmonary infiltrates with eozinophilia). К это­му синд­ро­му от­но­сят­ся: клас­си­чес­кий синд­ром тран­зи­тор­но­го ле­гоч­но­го эо­зи­но­филь­но­го ин­фильт­ра­та (синд­ром Leffler), синд­ром ал­лер­ги­чес­ко­го ан­ги­ита и гра­ну­ле­ма­то­за (синд­ром Charg–Strauss), синд­ром ги­пер­чу­в­стви­тель­но­го вас­ку­ли­та и ал­лер­ги­чес­кий брон­хо­пуль­мо­наль­ный ас­пер­гил­лез (АВ­РА-синд­ром). Ука­жем, что «ле­гоч­ная эо­зи­но­фи­лия» мо­жет про­те­кать как ост­ро, так и хро­ни­чес­ки, а так­же со смер­тель­ным ис­хо­дом или доб­ро­ка­че­ст­вен­но.

Эо­зи­но­филь­ные ин­фильт­ра­ты пи­ще­ва­ри­тель­но­го трак­та у де­тей встре­ча­ют­ся ред­ко (5 % слу­ча­ев) и мо­гут быть как ло­ка­ли­зо­ван­ны­ми, так и диф­фуз­ны­ми. В 70 % слу­ча­ев по­ра­жа­ет­ся ант­раль­ный от­дел же­луд­ка, ре­же — две­над­ца­ти­пер­­­стная и тон­кая киш­ки. Упо­мя­ну­тые ин­фильт­ра­ты со­че­та­ют­ся с ал­лер­ги­чес­ки­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми (брон­хи­аль­ной аст­мой, ме­ди­ка­мен­тоз­ной и пи­ще­вой ал­лер­ги­ей), а в 90 % слу­ча­ев — с эо­зи­но­фи­ли­ей пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви.
Сле­ду­ет от­ме­тить, что при не­ко­то­рых доб­ро­ка­че­ст­вен­ных и зло­ка­че­ст­вен­ных за­бо­ле­ва­ни­ях наб­лю­да­ет­ся уве­ли­че­ние ко­ли­че­ст­ва эо­зи­но­фи­лов.
Доб­ро­ка­че­ст­вен­ные и зло­ка­чест­­вен­ные но­во­об­ра­зо­ва­ния, при ко­то­рых час­то встре­ча­ют­ся вто­рич­ные эо­зи­но­фи­лии:

— ге­моб­лас­то­зы,
— ан­ги­о­им­му­ноб­ла­ст­ная лим­фа­де­но­па­тия,
— доб­ро­ка­че­ст­вен­ные но­во­об­ра­зо­ва­ния ко­жи,
— но­во­об­ра­зо­ва­ния пи­ще­ва­ри­тель­но­го трак­та,
— не­оп­лас­ти­чес­кие про­цес­сы мо­лоч­ной же­ле­зы, по­чек, лег­ких,
— он­ко­ги­не­ко­ло­ги­чес­кие за­бо­ле­ва­ния.
Нек­ло­наль­ные (вто­рич­ные) эо­зи­но­фи­лии до­воль­но час­то вы­яв­ля­ют­ся при ге­ма­то­он­ко­ло­ги­чес­ких за­бо­ле­ва­ни­ях, при ко­то­рых уве­ли­че­ние ко­ли­че­ст­ва эо­зи­но­фи­лов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви свя­за­но с чрез­мер­ной про­дук­ци­ей опу­хо­ле­вы­ми клет­ка­ми IL-5 и дру­гих ци­то­ки­нов.
Вто­рич­ные эо­зи­но­фи­лии, обус­лов­лен­ные гема­то­он­ко­ло­ги­чес­ки­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми:
— хро­ни­чес­кие ми­е­лоп­ро­ли­фе­ра­тив­ные за­бо­ле­ва­ния
 • хро­ни­чес­кая ми­е­ло­ид­ная лей­ке­мия
 • эрит­ре­мия
 • эс­сен­ци­аль­ная тром­бо­ци­те­мия,
— ми­е­ло­ди­сп­лас­ти­чес­кий синд­ром,
— эо­зи­но­филь­ный фас­ци­ит,
— ост­рая ми­е­ло­ид­ная лей­ке­мия,
— ост­рая лим­фоб­ла­ст­ная лей­ке­мия,
— сис­тем­ный мас­то­ци­тоз.
Бо­лез­ни со­е­ди­ни­тель­ной тка­ни (рев­ма­то­ид­ный арт­рит, узел­ко­вый пе­ри­ар­те­ри­ит) мо­гут соп­ро­вож­дать­ся уве­ли­че­ни­ем ко­ли­че­ст­ва эо­зи­но­фи­лов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви, ко­то­рое но­сит вто­рич­ный ха­рак­тер. При вос­па­ли­тель­ных про­цес­сах, обус­лов­лен­ных ви­рус­ной, бак­те­ри­аль­ной и гриб­ко­вой ин­фек­ци­ей, наб­лю­да­ет­ся ре­ак­тив­ная эо­зи­но­фи­лия пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви.
На­и­бо­лее ред­кие при­чи­ны вто­рич­ных эо­зи­но­фи­лий:
— эо­зи­но­филь­ная гра­ну­ле­ма лег­ких,
— ме­зен­те­ри­аль­ная эо­зи­но­фи­лия,
— эо­зи­но­филь­ный ас­цит,
— ре­ак­ция от­тор­же­ния тран­сплан­та­та поч­ки,
— эо­зи­но­филь­ный пе­ри­кар­дит,
— эо­зи­но­филь­ный кар­ди­о­фиб­роз,
— эо­зи­но­филь­ный ми­о­кар­дит,
— синд­ром эо­зи­но­филь­ной ми­ал­гии
(α-tryptofan),
— синд­ром ток­сич­но­го мас­ла.
Од­ним из тя­же­лых за­бо­ле­ва­ний, свя­зан­ных с ги­пе­рэ­о­зи­но­фи­ли­ей и во­вле­че­ни­ем в па­то­ло­ги­чес­кий про­цесс раз­лич­ных ор­га­нов и сис­тем, яв­ля­ет­ся иди­о­па­ти­чес­кий ги­пе­рэ­о­зи­но­филь­ный синд­ром (ГЭС). В пе­ди­ат­ри­чес­кой прак­ти­ке ГЭС встре­ча­ет­ся очень ред­ко. По дан­ным T.Olson и со­ав­то­ров, в по­дав­ля­ю­щем боль­ши­н­стве слу­ча­ев ГЭС от­ме­ча­ет­ся у маль­чи­ков. Ди­аг­ноз ГЭС до­воль­но тя­же­ло пос­та­вить на ран­ней ста­дии. Кри­те­ри­я­ми ди­аг­нос­ти­ки ГЭС яв­ля­ют­ся уве­ли­че­ние ко­ли­че­ст­ва эо­зи­но­фи­лов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви свы­ше 1,5 Г/л и про­дол­жи­тель­ность эо­зи­но­фи­лии бо­лее 6 ме­с, при от­су­т­ствии дру­гих из­ве­ст­ных ее при­чин.
В за­ви­си­мос­ти от прог­но­за вы­де­ля­ют сле­ду­ю­щие ти­пы ГЭС:
І тип — бес­си­мп­том­ный, с мед­лен­ным те­че­ни­ем, пре­об­ла­да­ю­щим по­ра­же­ни­ем лег­ких, ан­ги­о­э­де­мой, вы­со­ким уров­нем IgЕ и хо­ро­шим от­ве­том на гор­мо­но­те­ра­пию;
ІІ тип — с худ­шим прог­но­зом: в про­цесс вов­ле­ка­ют­ся раз­лич­ные ор­га­ны и сис­те­мы (до­ми­ни­ру­ют эн­до­ми­о­кар­ди­аль­ные и нев­ро­ло­ги­чес­кие на­ру­ше­ния);
ІІІ тип — по­до­бен ми­е­лоп­ро­ли­фе­ра­тив­но­му синд­ро­му со зна­чи­тель­ной ге­па­то­сп­ле­но­ме­га­ли­ей, ане­ми­ей и тром­бо­ци­то­пе­ни­ей или лей­ке­мии с ци­то­ге­не­ти­чес­ки­ми ано­ма­ли­я­ми эо­зи­но­филь­ных пред­ше­ст­вен­ни­ков.
Час­то­та по­ра­же­ний внут­рен­них ор­га­нов при ГЭС:
— сис­те­ма кро­вет­во­ре­ния — 100 % слу­ча­ев
— сер­деч­но-со­су­дис­тая сис­те­ма — 58 %
— ко­жа — 56 %
— нерв­ная сис­те­ма — 54 %
— лег­кие — 49 %
— се­ле­зен­ка — 30 %
— ор­га­ны зре­ния — 23 %
— пи­ще­ва­ри­тель­ный тракт — 23 % слу­ча­ев.
Кро­вет­вор­ная сис­те­ма вов­ле­ка­ет­ся в па­то­ло­ги­чес­кий про­цесс всег­да. Об­щее ко­ли­че­ст­во лей­ко­ци­тов в пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви де­тей, боль­ных ГЭС, пре­вы­ша­ет 20 Г/л. Наб­лю­да­ет­ся пер­сис­ти­ру­ю­щая эо­зи­но­фи­лия с пре­об­ла­да­ни­ем зре­лых эо­зи­но­фи­лов и не­боль­шим ко­ли­че­ст­вом нез­ре­лых кле­ток. В не­ко­то­рых слу­ча­ях от­ме­ча­ют­ся ги­пер­сег­мен­та­ция ядер, ва­ку­о­ли­за­ция ци­топ­лаз­мы клет­ки и умень­ше­ние ко­ли­че­ст­ва гра­нул. У час­ти боль­ных име­ет мес­то уме­рен­ный нейт­ро­фи­лез с не­боль­шим ко­ли­че­ст­вом нез­ре­лых нейт­ро­филь­ных гра­ну­ло­ци­тов. У по­ло­ви­ны боль­ных де­тей наб­лю­да­ет­ся уме­рен­ная ане­мия, а у 30 % — тром­бо­ци­то­пе­ния. Ги­пе­рт­ром­бо­ци­тоз встре­ча­ет­ся в 15 % слу­ча­ев. При ис­сле­до­ва­нии кост­но­го моз­га об­на­ру­жи­ва­ет­ся его ги­пе­рк­ле­точ­ность за счет ги­пе­рп­ла­зии эо­зи­но­филь­но­го рост­ка. Предс­тав­ле­ны все ста­дии соз­ре­ва­ния эо­зи­но­фи­лов. Од­на­ко дисп­ро­пор­ци­о­наль­но­го уве­ли­че­ния ко­ли­че­ст­ва нез­ре­лых форм или блас­тов не наб­лю­да­ет­ся. Эрит­ро­по­эз и ме­га­ка­ри­о­ци­то­по­эз не име­ют су­ще­ст­вен­ных от­ли­чий (Глуз­ман Д.Ф., 2000).
Из­ме­не­ния в сер­деч­но-со­су­дис­той сис­те­ме при ГЭС — на­и­бо­лее час­то встре­ча­ю­ща­я­ся и не­пос­ре­д­ствен­ная при­чи­на смер­ти у де­тей. Вы­де­ля­ют три ста­дии пов­реж­де­ния сер­деч­ной мыш­цы при ГЭС: сег­мен­тар­ный ан­ги­ит и нек­роз ми­о­кар­да; от­ло­же­ние фиб­ри­на и об­ра­зо­ва­ние тром­бов; фор­ми­ро­ва­ние руб­цо­во­го скле­ро­за.
У по­ло­ви­ны де­тей с ГЭС наб­лю­да­ют­ся из­ме­не­ния ко­жи; кро­ме ги­пе­рэ­о­зи­но­фи­лии они мо­гут быть един­ствен­ным приз­на­ком это­го синд­ро­ма. За­час­тую име­ют мес­то пок­рас­не­ние, узел­ко­вые вы­сы­па­ния на те­ле и ко­неч­нос­тях. При гис­то­ло­ги­чес­ком ис­сле­до­ва­нии вы­яв­ля­ют вос­па­ли­тель­ные из­ме­не­ния со зна­чи­тель­ным про­цен­том эо­зи­но­фи­лов.
У по­ло­ви­ны боль­ных с ГЭС в про­цесс вов­ле­ка­ет­ся нерв­ная сис­те­ма. В та­ких слу­ча­ях ди­аг­нос­ти­ру­ют­ся эн­це­фа­ло­па­тия, пе­ри­фе­ри­чес­кая ней­ро­па­тия, оча­го­вая симп­то­ма­ти­ка, обус­лов­лен­ная на­ли­чи­ем тром­бо­зов со­су­дов. У де­тей с эн­це­фа­ло­па­ти­ей при ГЭС наб­лю­да­ют­ся яв­ле­ния де­зо­ри­ен­та­ции, атак­сии и по­те­ря па­мя­ти. У боль­ши­н­ства па­ци­ен­тов те­че­ние ГЭС соп­ро­вож­да­ет­ся про­дол­жи­тель­ным неп­ро­дук­тив­ным каш­лем, удушь­ем и аст­мо­по­доб­ны­ми сос­то­я­ни­я­ми, ко­то­рые сви­де­тель­ству­ют о вов­ле­че­нии в па­то­ло­ги­чес­кий про­цесс ды­ха­тель­ной сис­те­мы.

У час­ти де­тей сни­жа­ет­ся ост­ро­та зре­ния, бо­лее чем в 50 % слу­ча­ев ди­а­г­нос­ти­ру­ют­ся эписк­ле­рит, бле­фа­рит, конъ­ю­нк­ти­вит, ке­ра­тит, вос­па­ле­ние глаз­ных мышц, ог­ра­ни­че­ние дви­же­ний глаз­ных яб­лок, на­ру­ше­ние под­виж­нос­ти зрач­ка. Пе­ре­чис­лен­ные оф­таль­мо­­ло­ги­чес­кие бо­лез­ни обус­лов­ле­ны мик­рот­ром­бо­зом глаз­ных со­су­дов. В 23 % слу­ча­ев ГЭС со­пу­т­ству­ет эо­зи­но­филь­ное вос­па­ле­ние же­луд­ка и тон­кой киш­ки.
Для ус­та­нов­ле­ния кло­наль­ной и не­кло­наль­ной (ре­ак­тив­ной, вто­рич­ной) эо­зи­но­фи­лии долж­ны быть про­ве­де­ны та­кие ос­нов­ные ис­сле­до­ва­ния:
— коп­рог­рам­ма,
— тест на на­ли­чие ан­ти­тел к ан­ти­ге­ну конк­рет­но­го па­ра­зи­тар­но­го воз­бу­ди­те­ля,
— тест на на­ли­чие ан­тиг­лю­те­но­вых ан­ти­тел,
оцен­ка гу­мо­раль­но­го (IgA, IgG, IgM, IgE-сы­во­ро­точ­ный и сек­ре­тор­ный) и кле­точ­но­го им­му­ни­те­та,
— ал­лер­ги­чес­кие про­бы,
— тес­ты для вы­яв­ле­ния бо­лез­ней со­е­ди­ни­тель­ной тка­ни (HLA-B27, ан­ти­нук­ле­ар­ные ан­ти­те­ла и т. п.),
— ульт­раз­ву­ко­вое ис­сле­до­ва­ние внут­рен­них ор­га­нов и серд­ца,
— рент­ге­ног­ра­фия ор­га­нов груд­ной клет­ки,
— фиб­ро­э­зо­фа­го­га­ст­ро­ду­о­де­нос­ко­пия и ко­ло­нос­ко­пия,
— мор­фо­ло­ги­чес­кие ис­сле­до­ва­ния пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви и кост­но­го моз­га, ци­то­хи­ми­чес­кие ис­сле­до­ва­ния,
— им­му­но­фе­но­ти­пич­ные ис­сле­до­ва­ния,
— ци­то­ге­не­ти­чес­кие и мо­ле­ку­ляр­но-био­­ло­ги­чес­кие ис­сле­до­ва­ния,
— им­му­но­гис­то­ло­ги­чес­кие ис­сле­до­ва­ния.
Таким образом, эо­зи­но­фи­лия всег­да име­ет при­чи­ну, ди­а­гнос­ти­чес­кий по­иск ко­то­рой в боль­ши­н­стве слу­ча­ев ока­зы­ва­ет­ся бе­зус­пеш­ным. До­воль­но час­то эо­зи­но­фи­лия про­те­ка­ет бес­си­мп­том­но. Как ге­ма­то­ло­ги­чес­кий синд­ром ее мож­но вы­я­вить слу­чай­но (при пла­но­вом обс­ле­до­ва­нии) или ког­да ре­бе­нок обс­ле­ду­ет­ся по по­во­ду ка­кой-ли­бо бо­лез­ни. Не­за­ви­си­мо от ха­рак­те­ра — кло­наль­ный или ре­ак­тив­ный — дли­тель­ное те­че­ние да­же нез­на­чи­тель­ной эо­зи­но­фи­лии яв­ля­ет­ся вред­ным для внут­рен­них ор­га­нов.

Статьи на похожую тематику:

1. Л. В. Квашнина, В. П. Родионов Плохой аппетит у детей: миф или диагноз?

2. Опыт применения бронхорила для лечения бронхообструктивного синдрома у детей

3. Э.Я.Фисталь, Г.Е.Самойленко, С.Г.Хачатрян Диагностика и лечение ожогов у детей

4. О. В. Зайцева Кашель у детей: дифференциальный диагноз, рациональный выбор терапии

5. Н. Л. Аряев, Е. А. Старец, Н. В. Котова Высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у детей

6. Эволюция, проблемы и современные стандарты антимикробной терапии пневмоний у детей

7. Д.Д.Иванов, Т.П.Иванова Возможности Ксилата (Xylatum) в лечении ацетонемического синдрома у детей

8. И.Б.Ершова, А.А.Мочалова, Е.В.Чернова, С.Н.Черкасова /гастроентерологія/ Антибиотик-ассоциированная диарея у детей

9. М. А. Георгиянц, Г. И. Белебезьев, В. А. Корсунов Интенсивная терапия при острых кишечных инфекциях у детей

10. О.С.Третьякова Тромбоцитопении как причина геморрагического синдрома у детей: алгоритм диагностики и терапии

Страница 6 из 11

Гиперэозинофильный синдром (синдром Леффлера II)

Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) – болезнь, при которой в крови увеличивается количество клеток-эозинофилов, в той или иной степени повреждающих внутренние органы. На медицинском языке небольшое повышение эозинофилов называется «эозинофилия», а значительное – «гиперэозинофилия».

Здоровые эозинофилы (эозинофильные гранулоциты) – одна из иммунных, то есть защитных, сил организма. Они играют особенную роль в борьбе человека с болезнями, с паразитами, а также при аллергии, участвуют в общем управлении и связи всех звеньев иммунной системы. Свое название они получили, потому что хорошо окрашиваются краской-эозином. При большом увеличении в этих клетках можно увидеть мелкие гранулы, в которых эозинофилы «хранят» запас очень активных химических веществ.

Эозинофилия, которая возникает как ответ организма на некоторые инфекции, болезни крови, болезни суставов, называется вторичной, или реактивной. При такой реакции организма повышение эозинофилов в крови безопасно в отличии от гиперэозинофильного синдрома. Гиперэозинофильный синдром отличается от реактивных (вторичных) эозинофилий тем, что при этом заболевании в кровь постоянно поступает слишком много химических защитных веществ, и поэтому страдают внутренние органы: кишечник, сердце, легкие и другие. Бывает, что больные ГЭС жалуются на случаи «странной» нехватки воздуха, диарею, отеки, необъяснимую слабость, потливость, сыпь. Пациенты могут ощущать тяжесть в подреберьях, потому что увеличены печень или селезенка, в которых оседают опухолевые клетки. Со временем ГЭС может переходить в лимфому или острый лейкоз.

Диагноз

Диагноз «ГЭС» ставят, если у пациента длительно повышены эозинофилы крови и поражены внутренние органы. Очень важно при постановке диагноза исключить другие причины, которые могут привести к похожим изменениям крови (астму, более частые миелопролиферативные болезни крови и другие), поэтому пациента всесторонне обследуют: делают гистологическое, цитологическое и цитогенетическое исследования костного мозга. Могут потребоваться компьютерная томография и другие специальные анализы. Как правило, при ГЭС типичных изменений в генах не выявляют, хотя при выполнении цитогенетического исследования могут быть найдены некоторые поломки. Обнаружить изменения тех или иных генов очень трудно, но если их находят, то это влияет на выбор лечения.

Лечение

В настоящее время общепринятым методом лечения ГЭС является назначение лекарств, постоянный прием которых останавливает размножение больных клеток, и такие лекарства оказывают минимальное нежелательное побочное действие. Самочувствие пациента улучшается. Если со временем болезнь переходит в лимфому или острый лейкоз, то их лечат по схемам острых лейкозов или лимфом. Молодых пациентов врачи стараются вылечить с помощью пересадки стволовых (материнских) клеток крови.

В последние годы в клинической практике врачей различных специальностей все чаще встречаются заболевания и синдромы, сопровождающиеся высокой эозинофилией периферической крови. При этом особое внимание привлекают так называемые большие эозинофилии крови, при которых количество эозинофилов превышает 1500 в 1 мкл . Длительная эозинофилия может приводить к патологическому состоянию, приобретающему черты отдельной нозологии. Авторы описывают этиологию, патогенез, клинику, диагностику и принципы лечения идиопатического гиперэозинофильного синдрома (ИГЭС) и реактивной эозинофилии. С практической точки зрения особые трудности представляют диагностика и лечение ИГЭС – тяжелого заболевания, требующего длительной терапии. Рис. 1. Этиологическая классификация эозинофилии

При эозинофилиях отмечается укорочение клеточных циклов на ранних этапах созревания эозинофилов, увеличивается митотический индекс, время генерации эозинофильных лейкоцитов сокращается в 3 раза, а время появления в кровотоке – в 2 раза. Кроме того, эозинофилы способны возвращаться в кровоток из тканей и длительно рециркулировать (Т1/2 – 44 ч) .

Функции эозинофилов

Эозинофил как отдельный клеточный элемент впервые описал Пауль Эрлих (Paul Ehrlich) в 1879 г. Именно он применил кислый краситель эозин, названный в честь греческой богини утренней зари, для гистологической окраски крови и тканей. П. Эрлих показал, что эозинофилы составляют от 1 до 3% лейкоцитов периферической крови у здоровых индивидуумов.

В течение последующих 40 лет накопилось много информации об эозинофилах: повышение числа клеток было связано с бронхиальной астмой и гельминтной инвазией. Кроме того, было установлено, что число эозинофилов в тканях животных значительно повышалось после анафилактической реакции. Это позволило предположить, что эозинофилы обеспечивают гиперчувствительность при анафилаксии. Эта гипотеза оставалась основным объяснением функции эозинофилов с начала XX века вплоть до 1980-х гг.

Согласно современным представлениям, эозинофилы – это неделящиеся гранулоциты, которые, как и другие полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ), непрерывно образуются в костном мозге из единой стволовой клетки. Эозинофилопоэз и дифференцировку эозинофилов из клеток-предшественников регулируют Т-лимфоциты путем секреции колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ), интерлейкина-3 (ИЛ-3) и интерлейкина-5 (ИЛ-5). Кроме того, ИЛ-5 и ГМ-КСФ активируют эозинофилы, индуцируя переход клеток из нормальной плотности в низкую (меньше 1,085).

Продолжительность жизни эозинофилов составляет 10–12 дней. Покинув костный мозг, где они образуются и созревают в течение 3–4 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 6–12 часов). Затем, подобно нейтрофилам, они покидают кровяное русло и уходят в периваскулярные ткани, главным образом в легкие, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и кожу, где остаются в течение 10–14 дней. На каждый эозинофил периферической крови приходится примерно 200–300 эозинофилов в костном мозге и 100–200 в других тканях.

По данным светооптического исследования, диаметр эозинофилов составляет 12–17 мкм; они обычно несколько крупнее, чем нейтрофилы. В отличие от зрелых полиморфноядерных лейкоцитов, ядра которых имеют около четырех долек, ядра эозинофилов, как правило, состоят из двух долек, связанных между собой нитью. Основным своеобразием их цитоплазмы является наличие двух типов специфических гранул (больших и малых), которые имеют красный или оранжевый цвет. Даже в плохо окрашенных мазках эозинофилы можно отличить от гранул нейтрофилов, так как они более многочисленны и отчетливо крупнее. Большие гранулы содержат уникальные для эозинофилов основные протеины: большой основной протеин (БОП), эозинофильный катионный протеин (ЭКП), эозинофильную пероксидазу (ЭПО), эозинофильный нейротоксин (ЭН), ранее называвшийся эозинофильным протеином Х, и гомолог БОП. Малые гранулы содержат ферменты арилсульфатазу В и кислую фосфатазу, также обнаруживаемые в азурофильных гранулах нейтрофилов. Лизофосфолипаза В (кристаллы Шарко – Лейдена) – фермент мембран эозинофилов – не играет важной роли в патогенезе болезней и не имеет диагностической ценности.

Функции эозинофилов точно неизвестны. Эозинофилы обладают многими функциями других циркулирующих фагоцитов, таких как ПМЯЛ и моноциты. Хотя эозинофилы способны к фагоцитозу, они уничтожают находящиеся внутри них бактерии менее эффективно, чем нейтрофилы. Прямых доказательств того, что эозинофилы убивают паразитов in vivo, нет, но они токсичны для гельминтов in vitro, и гельминтозы часто сопровождаются эозинофилией. Эозинофилы могут модулировать реакции гиперчувствительности немедленного типа, инактивируя медиаторы, высвобождаемые тучными клетками (гистамин, лейкотриены, лизофосфолипиды и гепарин). БОП и ЭКП токсичны для некоторых паразитов и клеток млекопитающих. ЭН способен серьезно повреждать миелиновые нервные волокна. БОП и ЭКП связывают гепарин и нейтрализуют его противосвертывающую активность. ЭПО в присутствии перекиси водорода и галогенов генерирует окислительные радикалы. Длительная эозинофилия иногда приводит к повреждению тканей, механизмы которого пока не ясны. Степень повреждения связана с эозинофильной инфильтрацией тканей, продолжительностью эозинофилии и степенью активации эозинофилов. Наибольшее повреждающее действие эозинофилов обнаружено при состояниях, подобных синдрому Черджа – Стросс и идиопатическому гиперэозинофильному синдрому.

Эозинофилы в нормальном мазке крови составляют от 1 до 5% лейкоцитов. В абсолютных числах за норму принято 50–250 эозинофилов в 1 мкл (50–250 × 106/л) периферической крови. Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением числа эозинофилов, является уровень клеток, превышающий 450 в 1 мкл.

Выделяют 3 степени эозинофилии: легкую – 400–1500 клеток в 1 мкл, умеренную – 1500–5000 клеток в 1 мкл, тяжелую – больше чем 5000 клеток в 1 мкл. Многие гематологи считают эозинофилию умеренной при наличии 10–15% эозинофилов в периферической крови; выраженной, если их количество превышает 15%; а состояния, при которых количество эозинофилов больше 15–20%, предложено называть «большими эозинофилиями крови». Они обычно сочетаются с увеличением общего количества лейкоцитов.

Абсолютное число эозинофилов в периферической крови у здоровых людей варьирует в пределах 0–0,45 × 109/л. Количество эозинофилов обратно пропорционально возрасту человека (у новорожденных детей их больше всего). Суточные колебания числа эозинофилов находятся в обратной зависимости от уровня кортизола в плазме, причем максимум приходится на ночные часы, а минимум – на утренние.

В различных клинических ситуациях активация эозинофилов может происходить по разным, пока еще недостаточно изученным механизмам, и результаты этой активации могут носить как защитный (в большей или меньшей степени) характер, например, при гельминтозах, аллергических болезнях, так и явно патологический (при гранулематозных процессах). Изначально, в ситуациях с нормальной реактивностью, основная функция эозинофилов заключается в ограничении аллергических процессов: эозинофилы препятствуют их генерализации путем утилизации медиаторов аллергического воспаления и локализации воспалительного ответа. Однако при патологии эта мера защиты выходит за рамки биологической целесообразности и начинает приобретать черты того или иного заболевания .

Этиология и патогенез эозинофилии

С точки зрения этиологии эозинофилии разделяют на две большие группы: идиопатический гиперэозинофильный синдром и реактивную эозинофилию (рис. 1). Реактивная эозинофилия может иметь клональные (злокачественные) и неклональные (вторичные) характеристики .

Причинами неклональной (реактивной) эозинофилии (10−40% от общего количества лейкоцитов) наиболее часто являются :

• аллергические заболевания: бронхиальная астма, сенная лихорадка, экзема, крапивница, ангиоотек, лекарственная аллергия, укусы насекомых, сывороточная болезнь и др.;
• иммунопатологические нарушения: синдром Оменна (разновидность тяжелого комбинированного иммунодефицита), первичные иммунодефициты;
• кожные болезни: чесотка, токсикодермия, герпетиформный дерматит, ангионевротический отек, пемфигус;
• паразитарные заболевания: аскаридоз, трихинеллез, эхинококкоз, висцеральная форма larva migrans, стронгилоидоз, филяриоз, малярия, токсоплазмоз, пневмоцистоз;
• гематологические заболевания: лимфогранулематоз, состояние после спленэктомии, анемия Фанкони, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR-синдром), синдром Костманна (агранулоцитоз новорожденных – аутосомно-рецессивное заболевание), инфекционный мононуклеоз;
• семейный гемофагоцитарный синдром;
• семейная эозинофилия;
• ионизирующая радиация и облучение;
• легочная эозинофилия: идиопатическая острая эозинофильная пневмония, идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония, эозинофилия с системными проявлениями и бронхиальной астмой (синдром Черджа – Стросс), тропическая эозинофилия, аллергический бронхолегочный аспергиллез, гранулематоз Вегенера;
• гастроинтестинальные нарушения: эозинофильный гастроэнтерит, язвенный колит, энтеропатия с потерей протеинов, болезнь Крона;
• смешанная группа патологических состояний: узелковый полиартериит, метастатическая болезнь, цирроз печени, перитонеальный диализ, хроническая почечная болезнь, синдром Гудпасчера, саркоидоз, тимома.

Известные на сегодняшний день механизмы формирования эозинофилий периферической крови – антителозависимый хемотаксис, развивающийся при паразитозах (IgE- или IgG-антитела); иммунный, опосредованный через IgE (характерен для аллергии); ответ на эозинофильный хемотаксический фактор, выделяемый некоторыми опухолями; собственно опухолевая эозинофилия (лейкоз) – не позволяют создать целостного представления о патогенезе данного феномена при патологических процессах разного генеза .

Исследованиями последних лет было показано, что эозинофил является одной из наиболее агрессивных эффекторных клеток воспаления. Эозинофильные гранулы служат источником большого количества цитотоксических продуктов, повышенное содержание которых обусловливает формирование высокого микробицидного потенциала, реализуемого как в отношении инородных субстанций, так и окружающих тканей . Однако в современной литературе эозинофильный гранулоцит принято рассматривать не только в качестве активного участника развития аллергических заболеваний и противогельминтного иммунитета, но и как важный фактор поддержания тканевого и иммунологического гомеостаза. Эозинофилы обладают способностью секретировать широкий спектр биологически активных веществ, экспрессировать на своей поверхности разнообразные рецепторные структуры и адгезивные молекулы. Лейкоциты эозинофильного ряда за счет секреции иммунорегуляторных молекул (интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерферона-гамма (ИФН-гамма)) участвуют в регуляции функций иммунокомпетентных клеток. Вместе с тем эозинофилы принимают участие в процессах фагоцитоза, клеточной репарации, презентации антигена, воспаления, реализации врожденного и приобретенного иммунитета, свертывания крови и др. .

Основным источником цитокинов в организме являются Т-лимфоциты-хелперы (Th). Активация Th-1-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-2, ИЛ-3, ИФН-гамма и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа), приводит к запуску клеточного иммунного ответа. Формирование же иммунного ответа по гуморальному типу происходит при доминирующем влиянии Th-2-цитокинов – интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-5, ИЛ-6, интерлейкина-9 (ИЛ-9) и др. . Согласно современным представлениям, именно нарушение баланса продукции цитокинов Th-1/Th-2 может иметь важное патогенетическое значение в развитии многих заболеваний .

Особое влияние на процессы пролиферации, дифференцировки и активации лейкоцитов эозинофильного ряда оказывают медиаторы, вырабатываемые преимущественно Th-2-лимфоцитами . Так, ключевым медиатором, модулирующим функциональную активность эозинофилов, является ИЛ-5 (эозинофилопоэтин), который относится к группе провоспалительных Th-2-цитокинов. ИЛ-5, первоначально названный фактором роста II В-клеток, избирательно стимулирует образование эозинофилов из их коммитированного предшественника колониеобразующей единицы эритроидного ряда (КОЕ-Э). ИЛ-5 наряду с ИЛ-3 и ГМ-КСФ активирует их дегрануляцию и высвобождение цитотоксичных протеинов, регулирует экспрессию интегриновых молекул (CD11b, СD18), приводящих к увеличению циркулирующих эозинофилов, и посредством ингибирования апоптотической гибели лейкоцитов эозинофильного ряда пролонгирует время их пребывания в кровотоке . Антагонистом ИЛ-5 в регуляции процессов программированной гибели эозинофилов является интерлейкин-12 (ИЛ-12) .

Хемокины и эотаксины, выделяемые эндотелием, эпителием, моноцитами и Т-лимфоцитами, соединяются с хемокиновым рецептором-3 эозинофилов, что приводит к миграции последних в ткани. После активации эозинофилы экспрессируют высокоаффинный Fc-рецептор к IgE, IgG и компонентам комплемента, взаимодействие которых способствует высвобождению из эозинофильных гранул токсических продуктов и провоспалительных цитокинов: пероксидазы, коллагеназы, катионного протеина, нейротоксина, лейкотриенов, компонента комплемента С4 и т.д. В дальнейшем эозинофилы подвергаются апоптозу или некрозу и фагоцитируются макрофагами.

Поглощение апоптированных эозинофилов предотвращает выделение содержащихся в них тканетоксичных веществ. Это также приводит к высвобождению из макрофагов антивоспалительных цитокинов (трансформированный ростковый фактор-бета, ИЛ-10, простагландин Е2). Когда же эозинофилы подвергаются некрозу, высвобождается их тканетоксичное содержимое (катионный белок, ферменты, липиды, нейротоксины). Фагоцитоз некротизированных эозинофилов макрофагами приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (тромбоксан В2 и ГМ-КСФ). По этой причине при лечении эозинофилии применяют препараты, индуцирующие именно апоптоз эозинофилов (глюкокортикостероиды, циклоспорин) .

Несмотря на то что эозинофилы в основном демонстрируют две главные функции – модуляцию реакций гиперчувствительности немедленного типа и деструкцию паразитов (в первую очередь гельминтов), персистенция эозинофилии в периферической крови может приводить к эндотелиальному и эндокардиальному повреждению вследствие внутрисосудистой дегрануляции этих клеток. Цитолитические энзимы, содержащиеся в гранулах эозинофилов, повреждая эндотелиальные клетки всего организма, могут обусловливать развитие тромбозов или эндокардиального фиброза .

Наиболее часто больные с эозинофилией выявляются в практике пульмонологов и аллергологов . Однако эозинофилия не является редкостью и при заболеваниях сердца и сосудов (системные васкулиты) . Весьма часто вышеназванный синдром встречается у больных с паразитарными (описторхоз, трихинеллез, шистосомоз, филяриоз и др.), грибковыми (аспергиллез) и вирусными (гепатиты А, В и С, инфекционный мононуклеоз) заболеваниями . Кроме того, гематологи и онкологи весьма часто сталкиваются с проблемой трактовки причин возникновения синдрома эозинофилии у больных с неопластическими процессами системы крови, происходящими из клеток-предшественников как лимфо-, так и миелопоэза (острый миелолейкоз, лимфогранулематоз, острый лимфобластный лейкоз, эозинофильная лейкемия) . Прием лекарственных препаратов также может привести к развитию эозинофилии . Описаны генетически детерминированные формы эозинофилии и идиопатический вариант ее возникновения .

Клиническая картина ИГЭС

Идиопатический гиперэозинофильный синдром характеризуется длительным повышением числа эозинофилов периферической крови и инфильтрацией эозинофилами многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорганного повреждения. ИГЭС – редкое заболевание неизвестной этиологии, впервые описанное в 1968 г. Термин «идиопатический гиперэозинофильный синдром» предложен Чесидом и соавт. в 1975 г. Эмпирически ИГЭС включает:

• продолжающуюся эозинофилию > 1,5 × 109/л в течение более 6 месяцев или смерть до 6 месяцев, связанную с признаками и симптомами гиперэозинофильных заболеваний;
• отсутствие свидетельств паразитарных, аллергических или других известных причин эозинофилии, несмотря на комплексное обследование;
• предположительные признаки и симптомы органного вовлечения, включая гепатоспленомегалию, органические сердечные шумы, сердечную недостаточность, диффузные аномалии центральной нервной системы, фиброз легких, лихорадку, потерю массы тела или анемию, а также гистологически доказанную эозинофильную инфильтрацию пораженного органа или ткани или наличие объективного доказательства клинической патологии, ассоциированной с эозинофилией, если нет другой выявленной ее причины .

Идиопатический гиперэозинофильный синдром представляет собой диагноз исключения и ставится в том случае, если причину ИГЭС выяснить невозможно.

Недавние исследования продемонстрировали, что так называемый ИГЭС представляет собой значительную группу гетерогенных нарушений, которые могут являться результатом пролиферации лимфоцитов или самих эозинофилов.

ИГЭС встречается у мужчин чаще, чем у женщин (9:1), начинается между 20 и 50 годами. У детей этот синдром также не редкость. Мальчики болеют чаще девочек, их соотношение составляет 4:1. У детей ИГЭС может ассоциироваться с трисомией 8-й или 21-й хромосомы .

Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, анорексия, потеря массы тела, периодические боли в животе, ночная потливость, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела. Частота поражения органов различна, гематологический синдром встречается у 100% больных, поражение сердца – у 58%, кожные проявления – у 56%, поражение нервной системы – у 54%, легочный синдром – у 49%, поражение печени – у 30%, гастроинтестинальные симптомы – у 23% .

Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и определение формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90 000 и более, наблюдается выраженная эозинофилия, составляющая более 50% от общего количества лейкоцитов, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки-предшественники эозинофилов. Исследование костного мозга демонстрирует его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса – непосредственной причиной смерти пациента. В клинической картине можно выделить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описывается как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, следующая за некротической, характеризуется образованием внутрисердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия – фибротическая.

Острая стадия некроза миокарда возникает в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомиокарда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболевания клинические проявления минимальны, поэтому только произошедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут выявить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося некротического процесса. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, тогда как эхокардиография и другие методы диагностики поврежденного миокарда малоспецифичны и малочувствительны. На второй стадии происходит формирование тромбов на поврежденном эндокарде. Третья стадия обусловлена воздействием белков эозинофилов на эндокард и характеризуется прогрессирующим фиброзом с вовлечением клапанов, укорочением хорд, формированием митральной и трикуспидальной недостаточности, развитием рестриктивной кардиомиопатии. Клиническими проявлениями этой стадии могут быть одышка, боль в области сердца, лево- и правожелудочковая недостаточность, шумы регургитации . При проведении эхокардиографии обнаруживаются утолщение створок митрального и трикуспидального клапанов, утолщение эндокарда, внутрисердечные тромбы, наблюдается нарушение диастолической функции желудочков . Описана атриовентрикулярная блокада высокой степени, проявляющаяся синкопальными состояниями у больной с локальным истончением межжелудочковой перегородки, выявленным при проведении эхокардиографии .

Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возникнуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться клиническими симптомами энцефалопатии или периферической невропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать, несмотря на проводимую терапию. Энцефалопатия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением памяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных появляются признаки поражения моторных нейронов, о чем свидетельствует возрастающий мышечный тонус, положительный рефлекс Бабинского. Периферическая невропатия возникает почти у каждого второго больного с ИГЭС в результате токсического влияния эозинофильных белков, освобождающихся при дегрануляции эозинофилов, и проявляется в виде изменения чувствительности и атрофии мышц. Тяжесть поражения периферической нервной системы варьирует от нетяжелых невропатий до параплегии с восстановлением функций на фоне лечения преднизолоном .

Патологические изменения со стороны кожных покровов являются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные обращаются по поводу ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени нейтрофилами. Биопсия выявляет периваскулярные инфильтраты, содержащие эозинофилы, нейтрофилы, мононуклеары, признаки васкулита отсутствуют. Реже наблюдаются язвы слизистых носа, рта, глотки, пищевода, желудка . При биопсии обнаруживаются неспецифические изменения в виде смешанных инфильтратов без эозинофилов, иногда микротромбы. Развитие кожных симптомов, таких как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении терапии глюкокортикостероидами.

Больные с симптомами ринита при гиперэозинофильном синдроме могут иметь назальную эозинофилию, полипы при отсутствии аллергологического анамнеза, отрицательных кожных тестах, нормальном уровне IgE и отсутствии непереносимости аспирина.

Изменения, наблюдаемые со стороны органов дыхания, разнообразны по своим клиническим проявлениям. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании лишь у 25% больных выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. Возможно развитие легочного фиброза, особенно у больных с эндокардиальным фиброзом .

Эозинофильный гастрит, эозинофильный энтероколит, хронический активный гепатит, эозинофильный холангит и синдром Бадда – Киари вследствие обструкции печеночных вен являются результатом эозинофильного поражения ЖКТ .

Диагностика эозинофилии

Как упоминалось выше, постановка диагноза ИГЭС представляет значительную сложность, поскольку ИГЭС является диагнозом исключения и ставится в том случае, если причину ИГЭС выяснить невозможно. Поэтому, согласно этиологической классификации, необходимо исключить реактивные эозинофилии (клональные и неклональные).

Учитывая разнообразие патологий, при которых наблюдается эозинофилия, а также тяжесть осложнений, для дифференциальной диагностики реактивных эозинофилий разработан диагностический алгоритм, который включает ряд лабораторных и клинико-инструментальных исследований.

При выявлении легкой и среднетяжелой эозинофилии используются следующие лабораторные исследования: анализ кала на наличие цист, яиц и фрагментов паразитов, определение серологических маркеров паразитарных инфекций, титра изогемагглютининов, уровней IgM и IgE; исключение диффузных заболеваний соединительной ткани: обнаружение антинуклеарных антител, антител к двухцепочечной ДНК, антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Для диагностики поражений пищеварительного тракта определяют серологические маркеры вирусных гепатитов, молочный преципитин; с целью дифференциальной диагностики с синдромом раздраженного кишечника определяют скорость оседания эритроцитов (СОЭ), проводят эндоскопию, биопсию слизистой оболочки кишки, радиологические исследования органов брюшной полости; рентгенографию органов грудной клетки; биохимическое исследование крови для определения печеночной и почечной функций.

С целью исключения возможных органных поражений в объем обследования включают эхокардиографию, электрокардиографию, определение концентрации кардиального тропонина Т в сыворотке крови. У некоторых пациентов проводится биопсия печени; исследуются функциональные легочные тесты, бронхоальвеолярный лаваж; осуществляются неврологическое обследование, включающее осмотр, электроэнцефалографию, исследование глазного дна, нервной проводимости, радиологическое исследование головного мозга.

При персистирующей тяжелой эозинофилии используются методы определения клональности (иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование костного мозга) .

Дифференциальная диагностика проводится с паразитарными и грибковыми заболеваниями, острой эозинофильной лейкемией, синдромом Черджа – Стросс.

Лечение ИГЭС

Целями лечения больных ИГЭС являются увеличение продолжительности и качества жизни, достижение ремиссии, снижение риска обострений, предотвращение необратимого повреждения жизненно важных органов, уменьшение риска развития побочных эффектов лечения.

Пациента с ИГЭС госпитализируют для уточнения диагноза, оценки прогноза и подбора лечения, а также при обострении заболевания и развитии осложнений.

Лечебная программа заключается в назначении глюкокортикостероидов (ГКС), винкристина, гидроксимочевины и интерферона-альфа, которые могут замедлить прогрессирование болезни . Кроме того, в некоторых исследованиях продемонстрирована эффективность внутривенного введения антител к ИЛ-5 (меполизумаб (mepolizumab)), что позволяло снизить дозу системных ГКС. При сердечно-сосудистых осложнениях могут потребоваться интенсивная терапия и хирургическое вмешательство.

В некоторых случаях при проведении лечения необходима консультация смежных специалистов. Так, проведение интенсивной терапии, любое изменение лечения требует консультации гематолога, появление или усугубление кожных проявлений – дерматолога, при отсутствии эффекта лечения неврологических проявлений или развитии новых нужна консультация невролога, при отсутствии динамики легочного процесса или наличии отрицательных изменений – пульмонолога, при развитии или ухудшении поражений сердца – кардиолога, при появлении или ухудшении состояния ЛОР-органов – ЛОР-врача.

Продолжительность утраты пациентом трудоспособности при ИГЭС зависит от тяжести заболевания. В случае госпитализации она может составлять 30–90 дней. Дальнейшее ведение пациента и его амбулаторное наблюдение должны осуществлять специалисты, обладающие опытом лечения данного заболевания. Даже на фоне активного лечения возможно развитие угрожающих жизни состояний, требующих срочной госпитализации, при этом стационар должен быть многопрофильным, а его сотрудники – обладать соответствующим опытом.

Прогноз при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме относительно благоприятный. Проводимое лечение позволяет значительно снизить смертность пациентов. Современные клинические наблюдения демонстрируют 10-летнюю выживаемость более 70% больных.

Три главных причины эозинофилии

1. Инфекционная симптоматика

Во всём мире самой распространённой причиной эозинофилии является паразитарная инвазия. Эозинофилия настолько часто встречается с гельминтозами, что врач должен инстинктивно рассматривать возможность паразитарной инвазии при любом появлении эозинофилии. Правда, есть и исключения. Например, отсутствие эозинофилии прежде всего характерно для инвазии, вызванной Ciardia Lamblia.

Очень высокая степень эозинофилии характерна для следующих паразитарных инвазий: шистосомоз (более распространён в Африке), трихинеллёз, висцеральная миграция личинок и филяриоз (более распространён в Азии). При этих инвазиях наблюдается лимфаденопатия и гепатоспленомегалия, которые могут привести к диагностической путанице с эозинофильными синдромом.

Необходимо учитывать, что после начала лечения паразитарной инвазии количество эозинофилов в крови возрастает ещё больше и держится довольно длительное время. Это повышение свидетельствует об адекватной реакции на лечение.

Умеренная эозинофилия может наблюдаться в фазу выздоровления от инфекционно-воспалительных заболеваний, так называемая «заря выздоровления» (в разгар инфекционного заболевания количество эозинофилов может, наоборот, снижаться).

2. Аллергическая симптоматика

Уже давно замечено, что эозинофилия развивается у больных с аллергией. Обычно количество эозинофилов в крови на фоне аллергии превышает 0,6*109/л. Однако, следует иметь ввиду, что если абсолютное число эозинофилов превышает 1*109/л, то вряд ли эозинофилия обусловлена аллергией и в этом случае надо активно поискать другие причины эозинофилии.

3. Онкологическая симптоматика

Немотивированная высокая эозинофилия всегда требует всестороннего онкологического обследования, в том числе и пункции костного мозга.

При злокачественных заболеваниях эозинофилы могут обнаруживаться в тканях опухоли. При этом опухоли, при которых в тканях новообразования обнаруживаются эозинофилы, имеют более благоприятный прогноз, чем те, что протекают без эозинофилии.

Наиболее часто эозинофилия наблюдается в сочетании с раком носоглотки, бронхов, аденокарциномой желудка, толстого кишечника, матки и щитовидной железы.

Злокачественная трансформация эозинофилов наблюдается при остром эозинофильном лейкозе. Тем не менее, эозинофилия не является редкостью и при других лейкозах, например, при остром лимфобластном лейкозе или остром миелобластном лейкозе. Иногда бывает очень трудно отличить острый эозинофильный лейкоз от реактивной эозинофилии, связанной с острым лимфобластным или миелобластным лейкозами. Существенную помощь в дифференциальной диагностике дают исследования специальных маркёров клеток.

В развёрнутой стадии хронического миелолейкоза, помимо других признаков, наблюдается увеличение селезёнки (как правило) и печени (реже), повышение количества базофилов и/или эозинофилов в крови (базофильно-эозинофильная ассоциация).

Изолированная гепатоспленомегалия и лимфаденопатия с эозинофилией свидетельствуют о болезни Ходжкина. Если спленомегалия наблюдается в сочетании с массивными образованиями в брюшной полости, например, с миелобластомами или хлоромами, причиной её является лейкоз (острый лимфобластный или острый эозинофильный) .

Если у больного с эозинофилией и болезнью Ходжкина в стадии ремиссии происходит увеличение количества эозинофилов, то, скорей всего, этот рост предвещает рецидив заболевания. Вообще, повторное выявление эозинофилии после успешного лечения злокачественной опухоли означает угрозу рецидива или метастазирования. В этом смысле эозинофилия может служить предиктором эффективности терапии.