Препараты железа при анемии лучшие

Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия «» 2012, № 21 (2), С. 2-7

С.В.Моисеев
Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова

Обсуждается новый препарат для внутривенного введения — карбоксимальтозат железа, который быстро восстанавливает дефицит железа, не вызывает реакции гиперчувствительности, характерные для препаратов, содержащих декстран, и обеспечивает медленное высвобождение железа, что снижает риск токсических эффектов.

Ключевые слова. Железодефицитная анемия, лечение, карбоксимальтозат железа, внутривенно.

АНЕМИЯ относится к числу глобальных проблем современного здравоохранения. По данным экс­пертов ВОЗ , в мире анемией страдают около 1,6 млрд человек, или 24,8% от общего населения. Частота анемии оказалась высокой во всех группах и составила 25,4-47,4% у детей дошкольного и школьного возраста, 41,8% у беременных женщин, 30,2% у небере­менных женщин репродуктивного возраста, 23,9% у пожилых людей и 12,7% у мужчин. Хотя среди взросло­го населения анемия чаще всего развивалась во время беременности, тем не менее, в популяции основную долю пациентов с анемией составляли небеременные женщины репродуктивного возраста (468 млн человек). По крайней мере в половине случаев причиной ане­мии служит дефицит железа , который может быть следствием хронической кровопотери (менструации и другие причины), недостаточного поступления железа с пищей (например, при хроническом алкоголизме), повышенной потребности (детский и подростковый возраст, беременность, послеродовый период), наруше­ния всасывания. Дефицит железа бывает не только абсолютным, но и функциональным. Последний возникает в том случае, когда адекватное или даже повышенное общее содержание железа в организме оказывается недостаточным при увеличении потребности в нем костного мозга на фоне стимуляции эритропоэза. Важную роль в регуляции обмена железа играет гепсидин — гормон, который образуется в печени, взаимо­действует с ферропортином (белком, осуществляющим транспорт железа) и подавляет всасывание железа в кишечнике, а также его высвобождение из депо и мак­рофагов . Повышение уровня гепсидина, отмечающееся при воспалении, считают основной причиной анемии хронических заболеваний. Кроме того, уровень гепсидина увеличивается при хронической болезни почек и вносит вклад в развитие нефрогенной анемии и резистентности к стимуляторам эритропоэза. При уси­лении эритропоэза под действием эритроэпоэтина скорость мобилизации железа из депо становится недо­статочной для обеспечения возросших потребностей костного мозга. Пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приво­дит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа из гемосидерина требуется опреде­ленное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита .

Независимо от причины железодефицитной анемии основной метод ее лечения — устранение абсолютного или функционального дефицита железа. С этой целью применяют препараты железа, которые можно назна­чать перорально или внутривенно. Хотя пероральные препараты удобнее парентеральных, они оказывают медленное действие, неэффективны при синдроме нарушенного всасывания и часто вызывают нежела­тельные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (10-40% пациентов), которые снижают приверженность к лечению. Соответственно, внутривенное введение препаратов железа обосновано в тех случаях, когда необходимо быстро добиться эффекта (например, при более тяжелой анемии, особенно у пациентов, стра­дающих сердечно-сосудистыми заболеваниями или находящихся на химиотерапии), плохой переносимости препаратов для приема внутрь или их неэффективности (синдром мальабсорбции, хроническая потеря железа, превышающая скорость его восполнения, и др.) . Кроме того, внутривенное введение железа считают методом выбора при лечении препаратами, стимули­рующими эритропоэз, у больных с хронической болезнью почек (ХБП), воспалительными заболевания­ми кишечника, злокачественными опухолями .

Некоторые препараты железа можно вводить внутримышечно, однако внутримышечные инъекции болезненные, вызывают изменение цвета кожи и ассоциировались с развитием саркомы ягодичной мышцы . По мнению некоторых авторов , от внутримышечного введения препаратов железа следует отказаться.

Железа карбоксимальтозат (Феринжект®) — это новый внутривенный препарат железа (рис. 1). Он позволяет быстро восполнить дефицит железа, крайне редко вызывает реакции гиперчувствительности, харак­терные для препаратов, которые содержат декстран, и обеспечивает медленное высвобождение железа, что снижает риск токсических эффектов.

Рис.1. Строение карбоксимальтозата железа

Препараты железа для внутривенного введения

Для внутривенного введения в России применяют карбоксимальтозат железа (Феринжект®), сахарат железа (Венофер), глюконат железа (Феррлецит) и декстран железа (КосмоФер), которые представляют собой сфе­рические железоуглеводные коллоиды. Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии. Эффективность и без­опасность внутривенных препаратов железа зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высво­бождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 часа после приема препарата и не используется для эритропоэза. Хотя препараты декстрана железа обла­дают высокими молекулярной массой и стабильностью, их недостатком является повышенный риск аллергических реакций. Карбоксимальтозат железа сочетает в себе положительные свойства высокомолекулярных комплексов железа, но не вызывает реакции гиперчувствительности, наблюдающиеся при применении пре­паратов, содержащих декстран (рис. 2), и, в отличие от сахарата и глюконата железа, может вводиться в более высокой дозе .

Рис. 2. Риск токсических эффектов и анафилактических реакций при применении внутривенных препаратов железа

Применение карбоксимальтозата железа позволяет вводить за одну инфузию до 1000 мг железа (внутривенно капельно в течение 15 минут), в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 ч, а длитель­ность инфузии декстрана железа достигает 6 ч. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести тестовую дозу препарата. Введение большой дозы железа позволяет сократить необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами карбоксимальтозата железа являются низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильно­го комплекса с углеводом, по структуре сходного с ферритином.

Феринжект® вводят внутривенно в виде болюса (мак­симальная доза 4 мл, или 200 мг железа, не более трех раз в неделю) или капельно (максимальная доза 20 мл, или 1000 мг железа, не чаще одного раза в неделю). Перед началом лечения следует рассчитать оптималь­ную кумулятивную дозу препарата, которую не следует превышать. Кумулятивную дозу, необходимую для восстановления уровня гемоглобина в крови и восполне­ния запасов железа в организме, вычисляют по форму­ле Ганзони:
Кумулятивный дефицит железа (мг) = масса тела х (целевой НЬ — фактический НЬ) х 2,4 + содер­жание депонированного железа , где целевой уро­вень гемоглобина (НЬ) у человека с массой тела <35 и ?35 кг = 13 г/дл (8,1 ммоль/л) и 15 г/дл (9,3 ммоль/л), соответственно, депо железа у человека с массой тела <35 кг и ?35 кг = 15 мг/кг и 500 мг. Для перевода уровня гемоглобина из ммоль/л в г/дл показатель следует умножить на 1,61145.

Феррокинетику карбоксимальтозата железа изучали с помощью позитронной эмиссионной томографии с целью оценки распределения железа после введения препарата в дозе 100 мг . Было показано, что препа­рат быстро распределяется в печень и селезенку, а затем в основном поступает в костный мозг. У всех пациентов уровень утилизации железа эритроцитами быстро увеличился в течение 6-9 дней, а затем продолжал нарас­тать более медленно. Через 2-3 недели степень утилизации железа составила 91-99% у пациентов с железодефицитной анемией и 61-84% у пациентов с функциональным дефицитом железа.

Клинические исследования

R.Moore и соавт. провели мета-анализ 14 рандоми­зированных клинических исследований, в которых 2348 пациентов получали карбоксимальтозат железа в дозе до 1000 мг в неделю по различным показаниям (нефрогенная анемия, анемия при акушерских и гинекологи­ческих состояниях, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др.). Пациентам групп сравнения назначали пероральные препараты железа (п=832), плацебо (n=762) или внутривенно сахарат железа (n=384). Длительность лечения составляла от 1 до 24 недель. По сравнению с пероральными препаратами внутривенное введение карбоксимальтозата железа привело к более значительному увеличению средних уровней гемогло­бина (средняя разница между группами 0,48 г/дл), ферритина (разница 163 мкг/л) и степени насыщения трансферрина (разница 5,3%). При применении внут­ривенного препарата чаще удавалось достичь пред­усмотренного протоколом увеличения уровня гемоглобина и целевого уровня гемоглобина. В группе карбоксимальтозата железа выявили достоверное сни­жение частоты желудочно-кишечных расстройств (13% и 32%, соответственно), в том числе запора (3% и 13%), тошноты/рвоты (3% и 10%) и диареи (2% и 5%). В целом результаты мета-анализа подтвердили более высокую эффективность и улучшенную переносимость карбоксимальтозата железа по сравнению с перораль­ными препаратами железа.
Карбоксимальтозат железа может применяться при любой железодефицитноq анемии, когда по тем или иным причинам обосновано внутривенное введение железа. Наиболее важными показаниями к его назначению считают анемию при воспалительных заболеваниях кишечника и хронической сердечной недостаточности, нефрогенную анемию, анемию, вызванную противо­опухолевой химиотерапией, так как в подобных случаях внутривенные препараты железа имеют преимущества перед пероральными.

Анемия при воспалительных заболеваниях кишечника

Анемия часто встречается у больных с воспалительны­ми заболеваниями кишечника (болезнью Крона и язвенным колитом) и чаще всего обусловлена дефицитом железа (до 90% случаев), хотя нередко наблюдается и анемия хронических заболеваний . Критериями диагностики железодефицита у пациентов с воспали­тельными заболеваниями кишечника являются снижение сывороточного уровня ферритина <30 мкг/л (у пациентов с высокой воспалительной активностью <100 мкг/л) и степени насыщения трансферрина <16% . У пациентов с уровнем ферритина >100 мкг/л и воспа­лительной активностью снижение гемоглобина, веро­ятно, связано с анемией хронических заболеваний. Причинами дефицита железа могут быть хроническая кровопотеря при изъязвлении слизистой оболочки, недостаточное всасывание железа при поражении две­надцатиперстной и тощей кишки или низкое потребле­ние железа. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника препараты железа предпочтитель­но вводить внутривенно, так как пероральный их прием часто не позволяет компенсировать продолжающуюся кровопотерю. Кроме того, большая часть принятого внутрь железа не всасывается и может вызывать локаль­ный оксидативный стресс, усиление воспалительных изменений кишечника и, соответственно, нарастание симптомов заболевания . Внутривенные препараты дают более быстрый и выраженный эффект, лучше переносятся и в большей степени улучшают качество жизни. Абсолютными показаниями к внутривенному введению препаратов железа считают тяжелую анемию (уровень гемоглобина <10 г/дл), плохую переносимость или неэффективность пероральных препаратов железа, высокую активность основного заболевания, лечение эритроэпоэтином или желание пациента .

В многоцентровом, рандомизированном, контроли­руемом исследовании эффективность карбоксималь­тозата железа изучали у 200 пациентов с железодефицитноq анемией на фоне воспалительных заболеваний кишечника . Препарат вводили в дозе 1000 мг железа один раз в неделю. Пациенты группы сравнения получали железа сульфат внутрь в дозе 100 мг два раза в день. Через 12 недель средняя концентра­ция гемоглобина была сходной в двух группах, однако пациенты быстрее отвечали на внутривенное введение препарата железа. Так, уже через 2 недели доля боль­ных, у которых уровень гемоглобина увеличился по крайней мере на 2 г/дл, в основной группе была досто­верно выше, чем в группе сравнения (р=0,0051). Сходные результаты были получены через 4 недели (р=0,0346). Кроме того, внутривенное введение препа­рата железа позволяло значительно быстрее восполнить запасы железа. Уже через 2 недели средний сывороточ­ный уровень ферритина в основной группе увеличился с 5,0 до 323,5 мкг/л. Хотя в дальнейшем он снизился, при лечении сульфатом железа было отмечено только умеренное увеличение уровня ферритина с 6,5 до 28,5 мкг/л через 12 недель. В группе карбоксимальтозата железа доля пациентов, у которых уровень ферритина увеличился до целевого значения (100-800 мкг/л), при всех визитах была выше, чем в группе сравнения. Общая частота нежелательных явлений была сопостави­мой в двух группах, однако из-за нежелательных реак­ций лечение карбоксимальтозатом железа прекращали реже, чем пероральным препаратом (1,5% и 7,9%, соот­ветственно). Кроме того, в основной группе была ниже частота желудочно-кишечных расстройств (5,8% и 14,2%), хотя из исследования были исключены пациен­ты с известной непереносимостью пероральных препа­ратов железа.

Таким образом, внутривенное введение карбоксимальтозата железа у больных с воспалительными заболеваниями кишечника и железодефицитной анемией вызывало быстрое увеличение уровня гемоглобина и восполнение запасов железа, а также имело преимуще­ства перед пероральным препаратом по переносимости.

Анемия при хронической болезни почек

Анемия — это одно из основных осложнений ХБП: частота ее увеличивается по мере ухудшения функции почек. По данным эпидемиологического исследования PRESAM , анемия была выявлена у 69% пациентов, впервые обратившихся в диализный центр. Ключевую роль в развитии нефрогенной анемии играет недоста­точность эритропоэтина, однако важный вклад в патогенез этого состояния вносит дефицит железа. В популяционном исследовании NHANES признаки дефицита железа (снижение сывороточного уровня ферритина или степени насыщения трансферрина) были выявлены у 58-59% мужчин и 70-73% женщин с ХБП . Причины недостаточности железа при ХБП включают в себя кровопотерю во время диализа или из желудочно-кишечного тракта, недостаточное поступле­ние железа с пищей, а также воспаление, которое сопровождается увеличением секреции гепсидина печенью. Последний блокирует всасывание железа в кишеч­нике и его выделение из макрофагов . Основными критериями диагностики железодефицита у больных с ХБП считают снижение сывороточного уровня ферри­тина < 100 нг/мл (<200 нг/мл при лечении гемодиали­зом) и степени насыщения трансферрина <20%. При заместительной терапии препаратами железа целевые значения этих показателей составляют 200-500 нг/мл и 30-50%, соответственно . Если сывороточный уро­вень ферритина превышает 500 нг/мл, то введение пре­паратов железа не рекомендуется, хотя в исследовании DRIVE у 134 диализных пациентов с высоким уровнем ферритина (500-1200 нг/мл) и низкой степенью насы­щения трансферрина (<25%), у которых сохранялась анемия несмотря на введение высоких доз эритропоэтина, внутривенное введение препарата железа привело к значительному увеличению уровня гемоглобина по сравнению с контролем . В руководстве Британ­ского национального института здоровья (NICE) 2011 года у преддиализных пациентов с нефрогенной анеми­ей, у которых имеются признаки абсолютного или функционального дефицита железа, рекомендуется скорректировать эти изменения перед назначением препаратов, стимулирующих эритропоэз . При лече­нии эритроэпоэтином необходимо поддерживать пока­затели обмена железа на целевых уровнях. В рекомендациях Национального почечного фонда 2006 г. указано, что больным терминальной почечной недоста­точностью, получающим лечение гемодиализом, препараты железа следует вводить внутривенно, в то время как у преддиализных пациентов и больных, которым проводится перитонеальный диализ, можно выбрать как внутривенный, так и пероральный путь введения препаратов железа .

Эксперты группы Cochrane Collaboration провели мета-анализ 28 исследований (n=2098), в которых сравнивали результаты перорального и внутривенного введения препаратов железа у пациентов с ХБП . Внутривенное введение препаратов железа по сравне­нию с пероральным привело к значительному увеличе­нию среднего уровня гемоглобина (средняя разница между группами 0,90 г/дл), сывороточного уровня фер­ритина (средняя разница 243,25 мкг/л) и степени насы­щения трансферрина (средняя разница 10,20%). При внутривенном применении препаратов железа у диализ­ных пациентов было выявлено значительное снижение доз эритроэпоэтина. Частота желудочно-кишечных побочных эффектов была выше при пероральном применении препаратов железа, в то время как артериаль­ная гипотония и аллергические реакции чаще встречались при внутривенном их введении.

В многоцентровом исследовании эффективность карбоксимальтозата железа изучали у 163 пациентов с железодефицитной анемией, получавших лечение гемодиализом . У 73,6% пациентов проводилась терапия эритропоэтином. Частота ответа на лечение (увеличение уровня гемоглобина по крайней мере на 1 г/л) составила 61,7%. Вследствие нежелательных явлений лечение прекратили всего 3,1% больных.
W.Qunibil и соавт. в рандомизированном иссле­довании сравнивали эффективность карбоксимальтоза­та железа (внутривенное введение в дозе 1000 мг в течение 15 минут + при необходимости две дополни­тельных дозы по 500 мг с 2-недельными интервалами) и сульфата железа (325 мг три раза в день внутрь в тече­ние 56 дней) у 255 преддиализных пациентов с ХБП и железодефицитной анемией, получавших эритроэпоэтин в стабильной дозе. Доля пациентов, у которых уро­вень гемоглобина увеличился >1 г/дл в любые сроки исследования, составила 60,4% и 34,7% в двух группах, соответственно (р<0,001). Через 42 дня у больных, кото­рым препарат железа вводили внутривенно, выявили более значительное увеличение среднего уровня гемоглобина (р=0,005), ферритина (р<0,001) и степени насыщения трансферрина (р<0,001). При применении карбоксимальтозата железа частота нежелательных явлений была достоверно ниже, чем в группе сравнения (2,7% и 26,2%, соответственно; р<0,0001).
Таким образом, у преддиализных больных железодефицитной анемией карбоксимальтозат железа достовер­но превосходил пероральный сульфат железа как по эффективности, так и переносимости.

Анемия, вызванная противоопухолевой химиотерапией

Анемия развивается у 3/4 пациентов со злокачествен­ными опухолями, получающих химиотерапию . Для лечения анемии, индуцированной химиотерапевтическими препаратами, применяют эритроэпоэтин, однако около 50% пациентов плохо отвечают на лечение . Как указано выше, основной причиной недостаточной эффективности препаратов, стимулирующих эритропоэз, является функциональный дефицит железа. В руководстве Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) указано, что перед назначением эритроэпоэтина необходимо устранить железодефицитную анемию . Хотя результаты исследований карбоксимальтозата железа у пациентов с анемией, индуцированной химиотерапией, не опубликованы, тем не менее, в нескольких рандомизированных клиниче­ских исследованиях было показано, что внутривенное введение препаратов железа позволяло увеличить часто­ту ответа на лечение эритроэпоэтином с 25—70% до 68—93% . В то же время пероральные препараты у таких больных были мало эффективными или вообще неэффективными. Например, в одном исследовании частота ответа на эритроэпоэтин при одновременном применении плацебо или перорального препарата железа составила 25% и 36%, соответственно , а в другом — 41% и 45% . В тех же исследованиях внутривенное введение препарата железа привело к увеличению частоты ответа на эритроэпоэтин до 68% и 73%, соответственно. Применение внутривенных препаратов железа может привести к снижению затрат на лечение вследствие уменьшения доз препаратов, стимулирую­щих эритропоэз, и потребности в гемотрансфузии.

Анемия при акушерских и гинекологических состояниях

В трех рандомизированных контролируемых исследова­ниях эффективность карбоксимальтозата железа изучали у женщин с послеродовой железодефицитной анемией (уровень гемоглобина <10 г/дл в течение 10 дней после родов) . При внутривенном введении препарата железа частота ответа на лечение (увеличение уровня гемоглобина >12 г/дл или более чем на 2,0 г/дл) превышала 85%. В двух исследованиях она была выше, чем при пероральном применении препарата железа, в то время как в третьем исследовании средний уровень гемоглобина через 12 недель увеличил­ся в сопоставимой степени при применении карбоксимальтозата железа и сульфата железа. Во всех трех исследованиях внутривенное введение препарата железа привело к быстрому и стойкому увеличению уровня ферритина в сыворотке, в то время как при перораль­ном применении сульфата железа этот показатель изме­нялся незначительно. D.Van Wyck и соавт. выявили значительное снижение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов при лечении карбоксимальтозатом железа (6,3% и 24,4% в основной и контрольной груп­пах, соответственно; р<0,001). Кумулятивная доза желе­за при внутривенном введении была значительно меньше, чем при пероральном применении. Например, в исследовании C.Breymann и соавт. она в среднем составила 1,3 и 16,8 г, соответственно. Как отмечено выше, для введения указанной дозы (1,3 г) требуется всего две 15-минутных инфузии карбоксимальтозата железа с интервалом в одну неделю.

Еще в одном крупном рандомизированном конт­ролируемом исследовании эффективность карбок­симальтозата железа изучали у 454 женщин с железодефицитной анемией, развившейся на фоне маточного кровотечения . Пациентки были рандомизированы на две группы и получали карбоксимальтозат железа внутривенно (дозу рассчитывали индивидуально) или сульфат железа внутрь (по 325 мг 3 раза в сутки в течение 6 недель). Доля пациенток, у которых уровень гемоглобина увеличился по крайней мере на 2 г/дл, в основной группе была достоверно выше, чем в контрольной (82% и 62%, соответственно: р<0,001). Сходные результаты были получены при анализе частоты увеличения уровня гемоглобина по край­ней мере на 3,0 г/дл (53% и 36%; р<0,001) и нормализации уровня гемоглобина (>12 г/дл; 73% и 50%; р<0,001). Кроме того, введение карбоксимальтоза­та железа привело к более выраженному улучшению качества жизни (р<0,05). У 86% пациенток основной группы для введения необходимой дозы железа потре­бовалось всего 2 инфузии препарата, в то время как в остальных случаях были выполнены 1 или 3 инфузии. Таким образом, как и в других исследованиях, внутри­венное введение карбоксимальтозата железа было не только более эффективным, чем пероральное примене­ние препарата железа, но и позволяло ввести необходимую дозу железа за короткий срок (у подавляющего большинства пациентов — две инфузии с интервалом в 1 неделю).

Анемия при сердечной недостаточности

В рекомендациях Европейского общества кардиологов анемия рассматривается как независимый фактор риска смерти и других неблагоприятных исходов у больных хронической сердечной недостаточностью . Причинами анемии у таких пациентов могут быть дефицит железа, гемодилюция, почечная дисфункция, неполноценное питание, хроническое воспаление, нарушение функции костного мозга и прием некоторых препаратов. Хотя коррекцию железодефицита или железодефицитной анемии не считают обязательным компонентом лечения хронической сердечной недоста­точности, тем не менее, опубликованы результаты исследований, подтверждающих пользу такого подхода. В исследование FAIR-HF были включены 459 боль­ных с хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса, сниженной фракцией выбро­са левого желудочка, дефицитом железа (уровень ферритина < 100 мкг/л или 100-299 мкг/л при степени насыщения трансферрина <20%) и уровнем гемоглоби­на от 95 до 135 г/л . Пациентов рандомизировали на две группы (2:1) и вводили карбоксимальтозат железа (200 мг железа) или физиологический раствор. Через 24 недели значительное или умеренное улучшение было отмечено у 50% и 28% пациентов двух групп, соответ­ственно. Доля пациентов с I-II функциональным клас­сом к этому сроку составила 47% в основной группе и 30% в группе плацебо. Внутривенное введение препара­та железа привело к улучшению толерантности к физи­ческой нагрузке (проба с 6-минутной ходьбой) и качества жизни. Результаты лечения были сходными у пациентов, страдавших и не страдавших анемией.

Заключение

Учитывая безопасность и эффективность внутривенных препаратов железа в лечении железодефицитной анемии различного происхождения, необходимо пересмотреть роль пероральных препаратов железа при этом состоянии . Внутривенное введение препаратов железа считают методом выбора коррекции железодефицита не только при тяжелой анемии или плохой переносимости пероральных препаратов, но и при лече­нии препаратами, стимулирующими эритропоэз, у пациентов с нефрогенной анемией или анемией, инду­цированной химиотерапией. Карбоксимальтозат железа (Феринжект®) — это внутривенный препарат железа, представляющий собой высокомолекулярный и ста­бильный железоуглеводный комплекс. Он не содержит декстран, который может вызвать серьезные аллергиче­ские реакции. Преимуществом карбоксимальтозата железа перед другими внутривенными препаратами железа, зарегистрированными в Российской Федера­ции, является возможность однократного введения большой дозы железа (1000 мг за 15 минут), что позволяет быстро восполнить дефицит железа (2-3 инфузии) и избежать длительного приема пероральных препаратов, часто вызывающих желудочно-кишечные побочные реакции.

ЛИТЕРАТУРА

Хроническая нехватка железа в организме возникает из-за дефицита железа и характеризуется нарушением синтеза гемоглобина, который содержится в эритроцитах. Первые запасы железа организм человека получает от матери через плаценту, после рождения железо восполняется через прием пищи или железосодержащих препаратов. Выводит железо из организма мочевыделительная и пищеварительная системы, потовые железы и во время менструаций у женщин. В сутки выводится около 2 граммов железа, поэтому, чтобы не допустить истощения запасов, его необходимо постоянно восполнять. По данным ВОЗ, каждая 3-я женщина и каждый 6-й мужчина в мире страдают железодефицитной анемией. В группе риска находятся беременные женщины, дети до 3-х лет и девушки-подростки.

Причины железодефицитной анемии (ЖДА)

• недостаточное поступление железа с пищей: голодание, вегетарианство или обедненная железом и белком диета, соблюдаемая длительное время. У детей на грудном вскармливании причиной может быть железодефицитная анемия матери, ранний перевод на искусственное вскармливание, позднее введение прикорма
• нарушение всасывания железа: энтерит (воспаление слизистой тонкой кишки, вызванное инфекцией или глистной инвазией), гастриты и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; наследственные заболевания (муковисцидоз и целиакия); аутоиммунное поражение слизистой кишечника и возможно желудка (болезнь Крона); состояние после удаления желудка и/или двенадцатиперстной кишки; рак желудка и кишечника
• хронические кровопотерь. Это самая основная причина. Сюда относятся потери вследствие: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, геморроя и анальных трещин, полипоза кишечника, кровотечений из распадающихся опухолей любой локализации и варикознорасширенных вен пищевода; геморрагического васкулита; легочных кровотечений, гемосидероза легких; хронического пиелонефрита, поликистоза и рака почек, мочевого пузыря; потери при гемодиализе; миомs матки, эндометриоза, гиперполименореи, рака шейки матки; носовых кровотечений
• врожденный недостаток железа в организме (недоношенность, рождение от многоплодной беременности, тяжелая железодефицитная анемия у матери, патологические кровотечения во время беременности и родов, фетоплацентарная недостаточность)
• алкоголизм (повреждается слизистая желудка и кишечника, затрудняя всасывание железа)
• применение лекарственных средств: нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен, аспирин) уменьшают вязкость крови и могут способствовать возникновению кровотечений, кроме того эти препараты могут провоцировать возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки; антациды (альмагель, гастал, ренни) уменьшают продукцию соляной кислоты, которая необходима для эффективного всасывания железа; железосвязывающие препараты (десферал), эти препараты связывают и выводят свободное железо и железо в составе ферритина и трансферрина, и при передозировке могут приводить к железодефицитным состояниям
• донорство (при донациях чаще 4х раз в год развивается железодефицитное состояние)
• нарушение синтеза трансферрина. Трансферрин – это транспортный белок железа, который синтезируется в печени

В норме уровень гемоглобина в крови: у женщин – 120-140 г/л, у мужчин – 130-160 г/л

Степени тяжести хронической ЖДА:

• легкая — от 110 до 90 г/л
• средняя — от 90 до 70 г/л
• тяжелая — ниже 70 г/л

Клинические проявления ЖДА

Анемический синдром — происходит из-за снижения уровня эритроцитов и гемоглобина крови, снижая насыщения клеток и тканей кислородом. Признаки анемического синдрома сложно распознаваемые, но помогают заподозрить наличие анемии и в комплексе с данными других обследований поставить диагноз. Это общая слабость, высокая утомляемость и снижение работоспособности, головокружение, шум в ушах и мелькание «мушек» перед глазами, периодическое учащенное сердцебиение, одышка при незначительной физической нагрузке, обморочные состояния. При осмотре выявляются бледность кожного покрова и видимых слизистых, небольшие отеки голеней, стоп, лица (преимущественно области вокруг глаз), тахикардия, различные варианты аритмии, умеренные шумы в сердце, приглушенность сердечных тонов.

Сидеропенический синдром — вызван дефицитом железа в тканях, что вызывает снижение активности многих ферментов (белковые субстанции, регулирующие многие жизненные функции), проявляется многочисленными симптомами:

• изменение вкуса (желание употреблять в пищу необычные продукты: песок, мел, глину, зубной порошок, лед, а также сырой фарш, непропеченное тесто, сухие крупы)
• склонность к употреблению острой, соленой, пряной пищи
• извращение обоняния (привлекают запахи бензина, ацетона, запах лаков, красок, извести)
• снижение мышечной силы и атрофия
• сухость, шелушение кожа; ломкость и выпадение волос; тусклость, поперечная исчерченность, ложкообразная вогнутость ногтей; долго не заживают мелкие травмы, ссадины
• сухость и трещины в углах рта у 10-15% больных
• чувство распирания языка, покраснение и атрофия, частые пародонтозы и кариес
• сухость слизистой пищевода, что вызывает боли при глотании и затруднение при глотании твердой пищи, развитие атрофического гастрита и энтерита
• неотложные позывы к мочеиспусканию, невозможность удержать мочу при кашле, смехе, чихании, эпизоды ночного недержания мочи
• симптом «синих склер» характеризуется голубоватой окраской склер
• длительное повышение температуры тела до субфебрильных цифр (37.0-37.9°С) без видимых причин
• частые ОРВИ

Диагностика ЖДА

• клинический анализ крови: снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, уменьшение содержания гемоглобина в одном эритроците, часто увеличение СОЭ
• биохимический анализ крови: снижение уровня сывороточного железа, увеличение общей железосвязывающей способности сыворотки, снижение содержания ферритина в сыворотке крови

Если в организме пациента с помощью анализов выявлен дефицит железа, то следующим этапом станет поиск причин этого дефицита. Для выявления причины железодефицита проводится комплексное обследование, включающее в себя эзофагогастродуоденоскопию, ректороманоскопию, колоноскопию, бронхоскопию, рентгенографию органов грудной клетки, УЗ-исследование органов брюшной полости, малого таза и почек, осмотр гинекологом, урологом, гематологом, анализ кала на скрытую кровь и яйца гельминтов, а также исследование красного костного мозга из грудины или подвздошной кости (стернальная пункция, трепанобиопсия).

Осложнения ЖДА

Осложнения возникают при длительном течении анемии без лечения и снижают качество жизни пациента: снижение иммунитета, учащение сердцебиения, которое ведет к сердечной недостаточности; у беременных — повышается риск преждевременных родов и задержки роста плода; у детей- недостаток железа обуславливает задержку роста и развития; редким и тяжелым осложнением является гипоксическая кома; гипоксия из-за недостатка железа осложняет течение уже имеющихся сердечно-легочных заболеваний (ИБС, бронхиальная астма, хроническая ишемия головного мозга и др.) до развития неотложных состояний, таких как острый или повторный инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт).

Лечение ЖДА

К основным принципам терапии железодефицитной анемии относятся устранение причины, вызвавшей железодефицит, коррекция рациона питания, восполнение железодефицита в организме.

• Диета при железодефицитной анемии представляет собой употребление продуктов, богатых железом. Пациентам показано полноценное питание с обязательным включением в рацион продуктов, содержащих гемовое железо (телятины, говядины, баранины, мяса кролика, печени, языка). Из растительных продуктов богаты железом фасоль, бобы, чечевица, горох, шпинат, цветная капуста, картофель, морковь, свекла, бананы, абрикосы, персики, яблоки, черника, малина, клубника, миндаль и грецкие орехи. Следует помнить, что усилению всасывания железа в ЖКТ способствует аскорбиновая кислота, которая содержится в болгарском перце, капусте, шиповнике, смородине, цитрусовых, щавеле, а ухудшают всасывание железа — оксалаты и полифенолы (кофе, чай, соевый протеин, молоко, шоколад), кальций, пищевые волокна и другие вещества. Однако сколько бы мы ни ели мяса, в кровь из него за сутки попадет всего 2,5 мг железа — именно столько способен усвоить организм. А из железосодержащих комплексов всасывается в 15—20 раз больше — вот почему с помощью одной только диеты проблему анемии не всегда получается решить, в связи с чем назначаются железосодержащие препараты
• Пероральные препараты железа отличаются от других лекарственных средств особыми правилами приема: — железосодержащие препараты короткого действия не употребляют непосредственно перед едой и во время ее. Лекарство принимают спустя 15- 20 минут после приема пищи или в паузе между приемами, пролонгированные лекарственные средства (сорбифер дурулес, тардиферрон-ретард и др.) можно принимать и перед едой, и на ночь (1-2 раза в сутки); — препараты железа не запиваются молоком и напитками на основе молока (кефир, ряженка, простокваша) – они содержат кальций, который будет тормозить всасывание железа — таблетки (за исключением жевательных), драже и капсулы не разжевываются, проглатываются целиком и запиваются большим количеством воды, отваром шиповника или осветленным соком без мякоти Пероральные препараты железа (в таблетках, каплях, сиропе, растворе) являются стартовым лечением при анемии легкой и средней тяжести, при наличии беременности прием согласуется с акушером-гинекологом. Длительность лечения составляет 4–8 недель до нормализации уровня гемоглобина, затем препарат принимают в течение 4–6 недель в половинной дозе. Наиболее часто назначаются: — сорбифер дурулес/фенюльс 100 мг по 1-2 таблетки 1-2 раза в сутки до восстановления уровня гемоглобина (у беременных для профилактики 1 таблетка 1 раз в сутки, для лечения 1 таблетка 2 раза в сутки) — ферретаб комп. 1 капсула в сутки, максимально до 2-3 капсул в сутки в 2 приема, минимальный срок приема 4 недели — мальтофер/актиферрин бывает в трех лекарственных формах (капли, сироп, таблетки), прием по 40-120 капель/10-30 мл сиропа/1-3 таблетки в сутки в 1-2 приема — тардиферрон 80 мг по 1-2 таблетки в сутки, беременным женщинам по 1 таблетке в сутки II-III триместр — тотема (комбинированный препарат железа, меди и марганца) по 2-4 ампулы в сутки, раствор разводят в 1 стакане воды, прием в течение 3-6 месяцев — ферлатум 15 мл 1-2 флакона в день в 2 приема
• Инъекционные препараты железа (венофер, ликфер, космофер, ферринжект) используются исключительно в стационаре (необходимо иметь возможность оказания противошоковой помощи), противопоказаны при беременности и лактации
• Гемотрансфузия (переливание эритроцитсодержащих компонентов крови) производится при тяжелой анемии, по строгим показаниям и в условиях стационара.

Прогноз и профилактика железодефицитной анемии

В большинстве случаев железодефицитная анемия поддается успешной коррекции. Однако при неустраненной причине железодефицит может повторяться или прогрессировать. Железодефицитная анемия у детей раннего и младшего возраста может вызывать задержку психомоторного и интеллектуального развития.

В целях профилактики железодефицитной анемии необходим ежегодный контроль параметров клинического анализа крови, полноценное питание с достаточным содержанием железа, своевременная ликвидация источников кровопотери в организме. Лицам групп риска может быть показан профилактический прием железосодержащих препаратов.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМОФЕРОН

(HAEMOFERON)

Склад лікарського засобу:

діючі речовини: 1 мл розчину містить заліза амонійного цитрату 40 мг (еквівалентно 8,2 мг елементного заліза), кислоти фолієвої 0,3 мг, ціанокобаламіну 0,01 мг;

Лікарська форма. Розчин оральний.

Прозора рідина червоно-коричневого кольору, солодка на смак, з характерним запахом малини.

Назва і місцезнаходження виробника.

Спільне українсько-іспанське підприємство «Сперко Україна».

Україна, 21027, м. Вінниця, вул. 600-річчя, 25.

Тел. +38 (0432) 52-30-36. E-mail: trade@sperco.com.ua.

Фармакотерапевтична група. Протианемічні засоби. Препарати заліза в комбінації з різними речовинами. Код АТС В03А Е01.

Гемоферон – збалансований комплекс двовалентного заліза, вітаміну В12 та фолієвої кислоти, які необхідні для процесу нормального кровотворення в кістковому мозку. Залізо входить до складу гемоглобіну, міоглобіну, різних ферментів, оборотно зв’язує кисень і забезпечує його транспорт у тканини, бере участь у окисно-відновних реакціях, стимулює еритропоез. Потреба в залізі особливо зростає в період активного росту, вагітності, годування груддю, при менструаціях та інших кровотечах.

Фолієва кислота разом із ціанокобаламіном стимулює еритропоез, бере участь у синтезі амінокислот, нуклеотидів, нуклеїнових кислот, обміні холіну. В період вагітності вона необхідна для нормального розвитку нервових волокон плода, захищає його від дії тератогенних факторів, відіграє важливу роль у реакціях клітинного імунітету. Ціанокобаламін бере участь у синтезі нуклеотидів, є важливим фактором нормального росту й розвитку епітеліальних клітин, для нормального кровотворення та дозрівання еритроцитів, необхідний для метаболізму фолієвої кислоти та синтезу мієліну. Ціанокобаламін і фолієва кислота також запобігають розвитку мегалобластної анемії та неврологічних порушень.

При застосуванні внутрішньо іон двовалентного заліза, що входить до складу препарату, майже повністю абсорбується із травного тракту в системний кровообіг. Максимальна концентрація заліза в сироватці крові досягається через 2-4 години після прийому препарату. Залізо практично повністю зв’язується з трансферинами плазми і залучається у процес утворення гемоглобіну, міоглобіну, цитохромоксидази, каталази і пероксидази або депонується в клітинах РЕС. Період напіввиведення становить приблизно 12 годин. Виводиться з калом, сечею і потом. Зв’язування фолієвої кислоти з білками плазми становить 60-65 % , метаболізм її відбувається в печінці. Виводиться головним чином нирками, частково – через кишечник.

Показання для застосування.

Лікування залізодефіцитної та фолієводефіцитної анемії різної етіології; стани, що асоційовані з підвищеною потребою організму в залізі та інших компонентах препарату (вагітність, годування груддю, період інтенсивного росту та статевого дозрівання, гіпохлоргідрія, гостра та хронічна крововтрата, опікова хвороба, стан після операції на шлунку, целіакія, різке зниження маси тіла).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Надлишкове накопичення заліза в організмі (гемосидероз, гемохроматоз) або схильність до нього.

Всі інші види анемій, а також стани, що не зумовлені дефіцитом заліза (гіпо-, апластична й гемолітична анемії, сидероахрестична анемія, залізорефрактерна анемія, анемія при свинцевому отруєнні, таласемія, гемоглобінопатії, перніціозна анемія); переливання крові, еритремія, еритроцитоз, гострі тромбоемболії, новоутворення, за винятком станів, що супроводжуються мегалобластною анемією, цироз печінки, урикопропорфірія, стеноз стравоходу та/або інші обструктивні захворювання травного тракту, гострі запальні захворювання кишечнику, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, дивертикул кишечнику, кишкова непрохідність, регулярні гемотрансфузії, одночасне застосування парентеральних форм заліза. Біль у животі, нудота та блювання невідомої етіології.

Особливі застереження.

Не слід перевищувати рекомендовані дози препарату. Препарат краще приймати за 30-40 хвилин до прийому їжі, запиваючи соком або звичайною водою. Перед початком лікування необхідно виключити перніціозну анемію та встановити етіологію анемії, оскільки анемії, асоційовані із запальними синдромами, не піддаються лікуванню препаратами заліза. Залізодефіцитна анемія може бути наслідком прихованої втрати крові, причину якої необхідно виявити до початку лікування.

Щоб уникнути зниження всмоктування заліза, не рекомендується протягом 1-2 годин приймати препарат після вживання таких продуктів: чорний чай, кава, молочні продукти, яйця, хліб, сирі злаки, мінеральні води.

З обережністю слід призначати Гемоферон пацієнтам із хронічними захворюваннями печінки (гепатит, порушення функції печінки), шлунково-кишкового тракту (виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі, ентерит, виразковий коліт, хвороба Крона), із захворюванням нирок, включаючи гострі інфекції нирок, особам, які страждають на ревматоїдний артрит, лейкоз, стенокардію.

Для запобігання запорам препарат необхідно запивати великою кількістю рідини.

Під час прийому препарату може спостерігатися забарвлення калу в чорний колір, що може завадити діагностиці хронічної кровотечі шлунково-кишкового тракту. Проба на приховану кров (бензидинова проба) часом може давати позитивні результати.

Не слід поєднувати пероральне застосування препаратів заліза з їх парентеральним введенням, а також з повторними гемотрансфузіями.

Слід систематично контролювати показники сироваткового заліза та гемоглобіну. При необхідності тривалого застосування препаратів заліза кожні 4 тижні проводять оцінку таких параметрів: рівень гемоглобіну, еритроцитів та такі показники, як середній об’єм клітин (МСV), середнє значення вмісту гемоглобіну в еритроцитах (МСН), кількість ретикулоцитів, сироваткового заліза, трансферину. Визначення феритину дає змогу оцінити накопичення заліза: показник феритину в сироватці < 15 мкг/л свідчить, що запасів заліза в організмі немає. При тривалому застосуванні необхідний контроль рівня вітаміну В12.

Відсутність ефекту при застосуванні препарату може бути зумовлена порушенням процесів всмоктування в кишечнику, пригніченням гемопоезу, введенням деяких лікарських препаратів (антиметаболічних), а також дефіцитом інших вітамінів.

Препарат не можна застосовувати більше 6 місяців, окрім випадків тривалої кровотечі, менорагії.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Застосовувати препарат у період вагітності та під час годування груддю можна лише за призначенням та під наглядом лікаря при встановленому лабораторно дефіциті заліза, не перевищуючи рекомендовані дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Слід бути обережними при керуванні транспортними засобами, оскільки іноді при застосуванні препарату може виникнути запаморочення.

Діти. Препарат застосовують дітям з 6 місяців.

Спосіб застосування та дози.

Препарат приймають внутрішньо, бажано за 30-40 хвилин до прийому їжі.

Дозування препарату здійснюють за допомогою мірного стаканчика або дозуючого шприца, які додаються.

Для лікування залізодефіцитної та фолієводефіцитної анемії дорослим та дітям віком від 12 років призначають по 15-20 мл розчину Гемоферону на добу.

Для лікування залізодефіцитної і фолієводефіцитної анемії у дітей віком до 12 років препарат призначають у таких дозах (див. таблицю):

Вік	Лікувальна добова доза
6-9 місяців	5 мл
10-12 місяців	7,5 мл
1-3 роки	10 мл
4-6 років	12,5 мл
7 – 12 років	15 мл

Препарат містить етиловий спирт. Допустима концентрація етилового спирту у препаратах для дітей становить 0,5 %. У зв’язку з цим добову дозу препарату для дітей необхідно розділити на два прийоми та змішувати зі столовою ложкою води.

Тривалість курсу лікування визначають індивідуально, залежно від перебігу та тяжкості захворювання. Середня тривалість курсу лікування становить 1-3 місяці.

Передозування.

При перевищенні рекомендованих доз можливі явища передозування. Летальною вважається доза елементного заліза 180-300 мг/кг маси тіла. Однак для деяких пацієнтів доза елементного заліза 30 мг/кг може бути токсичною. У дітей молодшого віку ризик виникнення гострої інтоксикації є особливо високим: небезпечна для життя інтоксикація можлива при прийомі 1 г сульфату заліза.

При передозуванні можливе посилення побічних реакцій. Симптоми гострого отруєння залізом виникають через 10-60 хвилин або через декілька годин після прийому препарату.

Симптоми: біль у ділянці живота та епігастрії, нудота, блювання (іноді з домішками крові в блювотній масі), діарея із зеленими, а в подальшому – дьогтеподібними випорожненнями, меленою. Ці явища можуть супроводжуватись блідістю шкірних покривів, акроціанозом, ціанозом, сонливістю, слабкістю, холодним липким потом, зниженням артеріального тиску, слабким пульсом, серцебиттям, сплутаністю свідомості, гіпертермією, парестезією, некрозом слизової оболонки травного тракту, судомами. Якщо не проводити терапевтичних заходів, то через 12-48 годин може розвинутися шок та коматозний стан, який буде супроводжуватися олігурією, токсичною печінковою недостатністю, коагулопатією, патологічним типом дихання Чейн-Стокса.

Терапевтичні заходи. У випадку значного передозування препарату в зв’язку з можливими токсичними ефектами пацієнту необхідно негайно надати допомогу: промити шлунок водою або розчином харчової соди, або фосфатно-буферним розчином. Пацієнту можна вживати сирі яйця та молоко, що призведе до утворення в шлунково-кишковому тракті нерозчинних сполук заліза і сприятиме видаленню його з організму.

За необхідності проводять лікування шоку та ацидозу. Пацієнтам з олігурією/анурією призначають перитонеальний діаліз або гемодіаліз.

Найкращим методом визначення тяжкості стану є визначення вмісту заліза в сироватці крові та залізозв’язуючої здатності сироватки (ЗЗЗС) крові. Якщо рівень заліза в сироватці вищий ніж рівень ЗЗЗС, можливе системне отруєння.

Спеціальна терапія. Пацієнтам із симптомами гострого отруєння призначають антидот заліза – дефероксамін (десферал). Хелатну терапію дефероксаміном проводять у випадках, якщо:

• була прийнята потенційно летальна доза – 180-300 мг/кг маси тіла і більше;
• концентрація заліза в сироватці вище 400-500 мкг/дл;
• концентрація заліза в сироватці крові перевищує ЗЗЗС та/або за наявності у пацієнта тяжких симптомів інтоксикації залізом, таких як кома, шок.

При гострих отруєннях для зв’язування заліза, що не всмокталося призначають внутрішньо 5-10 г дефероксаміну (вміст 10-20 ампул розчиняють у питній воді). Для видалення заліза, що всмокталося, дефероксамін вводять внутрішньом’язово по 1-2 г кожні 3-12 годин. У тяжких випадках, що супроводжуються розвитком шоку, хворим призначають внутрішньовенне краплинне введення 1 г препарату і проводять симптоматичну терапію.

Побічні ефекти.

З боку травного тракту: біль у ділянці шлунка, нудота, блювання, діарея або запор, забарвлення калу в чорний колір, метеоризм, дискомфорт (відчуття переповнення) у ділянці живота, металевий присмак у роті, потемніння зубів, втрата апетиту.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: почервоніння шкіри, свербіж та шкірні висипання, кропив’янка, акне, бульозні висипання.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (анафілаксія, анафілактичний шок, бронхоспазм).

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, нервове збудження.

З боку серця: біль у ділянці серця, тахікардія.

Інші: припливи, загальна слабкість, пітливість, гіпертермія. Тривале необґрунтоване застосування препарату може призвести до гемосидерозу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні Гемоферону та антацидних засобів, що містять вісмут, алюміній, магній, кальцій, а також при застосуванні холестираміну, циметидину абсорбція препарату зі шлунково-кишкового тракту зменшується.

Тверда їжа, чорний чай, кава, молочні продукти, яйця, хліб, сирі злаки знижують абсорбцію заліза.

Антибіотики групи тетрацикліну, а також пеніциламін утворюють з Гемофероном комплексні сполуки, внаслідок чого зменшують всмоктування заліза та дію препарату.

Глюкокортикоїди можуть підсилювати стимуляцію еритропоезу Гемофероном.

Аскорбінова кислота збільшує біодоступність заліза при пероральному прийомі. Одночасний прийом вітаміну Е може зменшувати фармакологічну дію заліза в організмі.

Солі заліза зменшують біодоступність леводопи, метилдопи, карбідопи та погіршують абсорбцію цинку, тироксину, сульфасалазину, інгібіторів ДНК-гірази (ципрофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин).

Одночасний прийом препаратів заліза з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) може підсилювати подразнювальну дію заліза на слизову оболонку травного тракту. Солі заліза зменшують абсорбцію при одночасному застосуванні з біфосфонатами.

Засвоєння фолієвої кислоти зменшується при одночасному прийомі з аналгетиками, протисудомними препаратами, сульфаніламідами, цитостатиками (метотрексатом), триамтереном і триметопримом, неоміцином, поліміксинами, тетрациклінами.

При одночасному застосуванні фолієва кислота зменшує ефекти примідону, ПАСК, сульфасалазину, гормональних контрацептивів для прийому внутрішньо, хлорамфеніколу, фенітоїну, підвищуючи їх метаболізм.

При одночасному внутрішньовенному введенні хлорамфеніколу може сповільнюватись всмоктування заліза та зменшуватись гемопоетична дія ціанокобаламіну.

Всмоктування ціанокобаламіну зменшується при сумісному застосуванні з протисудомними препаратами, аміносаліциловою кислотою, гормональними контрацептивами для прийому внутрішньо, канаміцином, неоміцином, поліміксинами, колхіцином, ранітидином, препаратами калію, тетрациклінами. Слід також враховувати, що вітамін В12 може посилити алергічні реакції, спричинені вітаміном В1.

Препарат не рекомендується поєднувати з метотрексатом, дисульфірамом, піриметаміном, алопуринолом.

© Чернов В.М., Тарасова И.С.

В.М. Чернов, И.С. Тарасова

КАКОЙ ПРЕПАРАТ СЛЕДУЕТ ВЫБРАТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ — СОЛЕВОЙ ИЛИ НА ОСНОВЕ ГИДРОКСИД ПОЛИМАЛЬТОЗНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА?

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

Минздравсоцразвития России, Москва

В статье описаны особенности метаболизма солевых препаратов железа и препаратов трехвалентного железа на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК). В рандомизированном исследовании доказана высокая эффективность лечения железодефицитной анемии препаратом железа (III) на основе ГПК (Мальтофер®) в 100% дозировке в течение всего курса лечения. Причинами неэффективности лечения пероральными препаратами железа могут быть низкая дозировка, короткий курс лечения или железорефрактерная железодефицитная анемия.

Ключевые слова: дети, железодефицитная анемия, соли железа, железо (III) гидроксид полималь-тозный комплекс, терапевтический план, железорефрактерная железодефицитная анемия.

После установления диагноза железодефицитной анемии (ЖДА) и выявления причины ее развития у конкретного ребенка необходимо назначить лечение препаратами железа. Для лечения ЖДА разработано большое количество препаратов железа и даже имеются попытки их классифицировать .

Препараты железа в зависимости от пути введения в организм делятся на пероральные и парентеральные. Дальнейшее разделение препа-

ратов железа проведено по другому признаку: в зависимости от химического состава препараты железа могут быть простыми (сульфат, глюконат, лактат, фумарат), содержащими чаще всего соли железа, и комбинированными, в состав которых, кроме соединений железа, входят другие вещества (аскорбиновая, фолиевая кислоты, витамин В12). Кроме солевых препаратов железа, существует группа препаратов на основе гидроксид полималь-тозного комплекса (ГПК) трехвалентного железа,

Контактная информация:

Чернов Вениамин Михайлович — д.м.н., проф., зам. директора ФНКЦДГОИ им. Д. Рогачева

Минздравсоцразвития России

Адрес: 117198 г. Москва, ул. Саморы Машела, 1

Тел.: (495) 287-65-91, E-mail: veniamin.chernov@fccho-moscow.ru

Статья поступила 23.07.12, принята к печати 24.08.12.

Всасывание

Диссоциация солей Fe2+

Окисление

В ЖКТ

т

В ЖКТ

т

В ЖКТ

Локальное раздражение слизистой оболочки

Образование нерастворимых осадков с: фитином, таннином, фосфатами, медикаментами

Высвобождение электронов

в кровь благодаря низкой молекулярной массе

Образование свободных радикалов

Выделение

Активация перекис-

ного окисления липидов

Повреждение клеток

Связывание Fe3+ с трансферрином

±

Доставка трансферрином Fe3+

В плазме

Транспорт

железа в организме

Через кровь в печень, селезенку, костный

мозг, мышцы, кожу

Возвращается в кровоток

через лимфатическую систему

Рис. 1. Основные этапы метаболизма солевых препаратов железа. Голубым цветом выделены нежелательные явления.

В костном мозге

Синтез НЬ

В предшественниках эритроцитов железо восстанавливается Fe3+ ^ Fe2+

Fe2+ переносится в протопор-фирин

Поступает для синтеза НЬ

В печени, селезенке, костном мозге

Депонирование железа

Поступает в клетки для хранения в виде ферритина и гемосидерина Fe3+

с калом

которые выпускаются как в чистом виде, так и в сочетании с другими веществами (например, фолиевой кислотой) .

Если тезис классической гематологии о том, что вылечить ЖДА можно только с помощью назначения препаратов железа , уже никем не обсуждается, то выбор препарата железа вызывает определенные трудности. В любом справочнике лекарственных средств можно увидеть большое количество препаратов железа , в то же время фармацевтические компании продолжают выпускать все новые и новые препараты железа, как для перорального, так и для парентерального введения. Основными требованиями к препаратам железа являются эффективность в лечении ЖДА, низкая токсичность, безопасность, а в педиатрической практике еще и наличие лекарственных форм для приема детьми различного возраста.

Долгие годы в распоряжении врачей были только солевые препараты железа и «золотым стандартом» считали лечение ЖДА с помощью сульфата железа.

Метаболизм солевых препаратов железа представлен на рис. 1. Всасывание и утилизация железа из солевых препаратов — это сложный биохимический процесс. Всасывание железа из соле-

вых препаратов происходит за счет пассивной диффузии согласно градиенту концентрации и в меньшей степени активно, т.е. является неконтролируемым организмом процессом, для которого характерны большая скорость и дозозависимость. Этим объясняется возможность отравления солевыми препаратами железа при их передозировке. Вторым этапом является диссоциация солей железа, которая также происходит в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При этом отмечаются как желательные, так и нежелательные явления. К желательным явлениям относят быстрое поступление солей железа в кровь, благодаря их низкой молекулярной массе и выделение с калом невсосавшегося железа в виде нерастворимых осадков. К нежелательным явлениям относят локальное раздражение слизистой оболочки ЖКТ, приводящее к появлению жалоб и клинических симптомов токсичности, таких как чувство переполнения желудка, тошнота, рвота, запор или понос. Следующим этапом, также происходящим в ЖКТ, является реакция окисления — переход двухвалентного железа в трехвалентное. Данная реакция сопровождается высвобождением электронов, которые способствуют образованию свободных радикалов (оксидативный стресс), вызы-

вающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) и оказывающих прямое повреждающее действие на клетки, прежде всего, печени. Клинические проявления реакции окисления максимально выражены при отравлениях солевыми препаратами железа: после прямого прижигающего слизистую оболочку ЖКТ действия и неконтролируемого всасывания солей железа развиваются поражение внутренних органов и полиорганная недостаточность. В физиологических условиях трехвалентное железо в плазме крови связывается с транспортным белком — трансферрином, доставляющим железо во все органы и ткани, в том числе в костный мозг, в котором в эритроидных клетках-предшественниках происходит синтез гемоглобина (НЬ), и в клетки ретикулоэндотелиаль-ной системы (печень, селезенку, костный мозг), в которых железо хранится в виде трехвалентных соединений — ферритина (растворимого) и гемоси-дерина (нерастворимого).

Основными проблемами и нежелательными явлениями применения солевых препаратов железа являются:

• возможность передозировки и даже отравлений вследствие неконтролируемого организмом всасывания;

• взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищей;

• выраженный металлический привкус;

• окрашивание эмали зубов и десен, иногда стойкое;

• частый отказ пациентов от лечения (до 2530% от начавших лечение), т.е. низкая компла-ентность.

Эти нежелательные явления солевых препаратов железа обусловлены особенностями их химического строения или токсичностью для организма, даже в терапевтических дозах.

Наличие нежелательных явлений и потенциальная опасность применения солевых препаратов железа побудили ученых к разработке препаратов железа с улучшенными свойствами. Это удалось сделать ученым компании «Vifor Int. Incorporation» (Швейцария). За прототип препарата была взята молекула ферритина, которая содержит центральное ядро с атомами трехвалентного гидроксифосфата железа, окруженное порфириновыми кольцами и апоферритином. Был создан препарат трехвалентной гидроокиси железа с полимальтозой, получивший название железо (III) ГПК, который содержит ядро с высоким содержанием железа (260 атомов, содержание железа до 27%), окруженное молекулами полимальтозы.

В дальнейшем была проделана огромная многолетняя работа по изучению свойств и эффективности препарата. Сначала была определена фар-макокинетика препаратов железа (III) на основе

Рис. 2. Основные этапы метаболизма препаратов железа (III) на основе ГПК.

Таблица 1

Основные характеристики солевых препаратов железа и препаратов железа (III) на основе ГПК

Характеристика Препараты железа

солевые на основе ГПК

Валентность железа чаще двухвалентные трехвалентные

Механизм всасывания пассивная диффузия активная абсорбция

Влияние пищи и других лекарственных средств на всасывание влияет не влияет

Прокрашивание эмали зубов и десен присутствует отсутствует

Скорость всасывания быстрая медленная

Оксидативный стресс (Fe2+ ^ Fe3+) присутствует отсутствует

Переход из сыворотки в депо медленный быстрый

Длительность лечения, после которой регистрируется прирост концентрации НЬ,нед 4 4

Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ (% больных) часто (25-30%) редко (около 5%)

ГПК в сравнении с солевыми препаратами железа у лабораторных животных , затем было изучено взаимодействие препаратов железа (III) на основе ГПК и солей железа с продуктами питания и лекарственными средствами in vitro , после чего последовало широкое использование препаратов железа (III) на основе ГПК в клинической практике. Обзор 25-летнего опыта применения препаратов

железа (III) на основе ГПК, свидетельствующий об их высокой эффективности и безопасности, был опубликован P. Geisser в 2007 г. .

При использовании препаратов железа (III) на основе ГПК всасывание железа является активным и контролируемым организмом процессом, что делает невозможным передозировку этих препаратов. При приеме таких препаратов не возни-

Таблица 2

Лекарственные формы пероральных препаратов железа, предназначенные для детей различного возраста, и содержание в них элементарного железа

Препарат Форма выпуска Содержание элементарного железа

Новорожденные дети

Мальтофер капли 2,5 мг в 1 капле

Дети до 3 лет

Актиферрин капли 0,53 мг в 1 капле

Актиферрин сироп 6,8 мг в 1 мл

Гемофер капли 1,6 мг в 1 капле

Мальтофер капли 2,5 мг в 1 капле

Мальтофер сироп 10 мг в 1 мл

Орофер сироп 10 мг в 1 мл

Феррум Лек сироп 10 мг в 1 мл

Дети в возрасте 3—6 лет

Актиферрин сироп 6,8 мг в 1 мл

Мальтофер сироп 10 мг в 1 мл

Тотема раствор для приема внутрь 5 мг в 1 мл

Ферроплекс драже 10 мг в 1 драже

Феррум Лек сироп 10 мг в 1 мл

Дети в возрасте 7—12 лет

Актиферрин капсулы 34,5 мг в 1 капсуле

Гемофер пролонгатум таблетки 105 мг в 1 таблетке

Мальтофер таблетки 100 мг в 1 таблетке

Мальтофер сироп 10 мг в 1 мл

Тардиферон таблетки 80 мг в 1 таблетке

Тотема раствор для приема внутрь 5 мг в 1 мл

Ферроплекс драже 10 мг в 1 драже

Феррум Лек таблетки 100 мг в 1 таблетке

Подростки и взрослые

Актиферрин капсулы 34,5 мг в 1 капсуле

Гемофер пролонгатум таблетки 105 мг в 1 таблетке

Мальтофер таблетки 100 мг в 1 таблетке

Мальтофер раствор для приема внутрь 100 мг в 1 флаконе

Тардиферон таблетки 80 мг в 1 таблетке

Феррум Лек таблетки 100 мг в 1 таблетке

кает раздражения слизистой оболочки ЖКТ, полностью отсутствует этап окисления с переходом двухвалентного железа в трехвалентное и явлениями, характерными для солевых препаратов железа (высвобождение электронов, образование сво-

бодных радикалов, активация ПОЛ, повреждение клеток). Таким образом, нежелательные явления, описанные при использовании солевых препаратов железа, практически полностью отсутствуют при лечении препаратами железа (III) на основе ГПК (рис. 2).

Основными свойствами и преимуществами препаратов железа (III) на основе ГПК являются:

• высокая эффективность: темпы прироста концентрации Hb при применении солевых препаратов железа и препаратов железа (III) на основе ГПК примерно одинаковые;

• высокая безопасность, отсутствие риска передозировки, интоксикации и отравлений;

• отсутствие потемнения десен и зубов;

• приятный вкус;

• отличная переносимость, определяющая высокую комплаентность;

• отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами и продуктами питания;

• антиоксидантные свойства.

В табл. 1 приводится сравнительный анализ основных характеристик солевых препаратов железа и препаратов железа (III) на основе ГПК.

Одним из важных направлений развития мировой фарминдустрии явилась разработка разнообразных лекарственных форм препаратов железа, что особенно важно в педиатрической практике. В табл. 2 представлены лекарственные формы пероральных препаратов железа, используемые в лечении ЖДА у детей различного возраста. Теперь в арсенале врача имеются препараты, удобные для лечения новорожденных детей (капли), детей раннего (капли, сироп), дошкольного (сироп, раствор для приема внутрь, драже) и школьного (капсулы, таблетки, раствор для приема внутрь, драже) возраста, а также подростков и взрослых (таблетки, капсулы, раствор для приема внутрь).

В мире наметилась явная тенденция смены токсичных солевых препаратов железа на препараты железа (III) на основе ГПК, для которых характерны высокая комплаентность и значительно меньший процент нежелательных явлений. Этот процесс происходит и в России. Об этом свидетельствует рост объема продаж в России препаратов железа (III) на основе ГПК более чем на 200% в период 20002009 гг. на фоне снижения на 5% общего рынка продаж препаратов железа, в основном представленного солевыми препаратами железа.

В отечественной педиатрической практике многие годы врачи использовали так называемый трапециевидный терапевтический план лечения ЖДА (рис. 3). Этот план был рассчитан на использование солевых препаратов железа, так как других препаратов для лечения ЖДА тогда не существовало. В соответствии с этим планом в первые 3-5 дней дозу солевых препаратов железа постепенно повышали, чтобы не вызвать у больного раздражения слизистой оболочки ЖКТ. Полную (100%) дозу

Таблица 3

Возрастные терапевтические дозы пероральных солевых препаратов железа для лечения ЖДА у детей*

солевого препарата железа применяли в течение 1,5-3 мес в зависимости от степени тяжести анемии с последующим ее снижением до 50% к окончанию лечения. Несмотря на то, что этот план был создан эмпирическим путем, а его эффективность не была доказана в ходе рандомизированных исследований, он широко применялся в отечественной педиатрической практике .

Появление препаратов железа (III) на основе ГПК заставило усомниться в целесообразности использования трапециевидного плана и пересмотреть план лечения ЖДА. Для этого было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух терапевтических планов лечения ЖДА различной степени тяжести у детей и подростков — традиционного трапециевидного (план А) и нового, предусматривающего прием 100% дозы препарата железа (III) на основе ГПК в течение всего периода лечения (план Б) (см. рис. 3). Всем пациентам независимо от терапевтического плана назначали препарат Мальтофер® («Vifor Int. Incorporation», Швейцария). В соответствии с планом А пациенты получали Мальтофер в дозе 3-8 мг/кг элементарного железа в сутки в зависимости от степени тяжести анемии, а в соответствии с планом Б — в дозе 5 мг/кг элементарного железа в сутки вне зависимости от степени тяжести анемии. В каждую группу были включены 32 ребенка и подростка в возрасте от 5 мес до 17 лет.

Исследование показало, что применение препарата железа (III) на основе ГПК в суточной дозе 5 мг/кг в течение всего курса лечения (план Б)

имеет преимущество перед традиционным планом лечения (план А), так как позволяет в стандартные сроки лечения восстановить запасы железа и достигнуть нормализации сывороточного ферри-тина у 75% больных детей по сравнению с 46,9% при использовании плана А (р<0,05).

В процессе исследования также оценивали переносимость препарата Мальтофер. Незначительное количество (6,3%) нежелательных явлений (запор в течение 1-го месяца лечения) и 100% приверженность пациентов к лечению позволили заключить, что препарат железа (III) на основе ГПК является оптимальным препаратом для лечения ЖДА у детей и подростков .

В настоящее время рекомендуется использовать дозировки солевых препаратов железа, рекомендуемые экспертами ВОЗ (табл. 3) , а препараты железа (III) на основе ГПК назначать из расчета 5 мг/кг массы тела ребенка. Подробные рекомендации по лечению ЖДА у детей и подростков с помощью современных препаратов железа приводятся в серии публикаций .

ЖДА хорошо поддается лечению, выздоровление наступает в большинстве случаев. В случае неэффективности лечения ЖДА препаратами железа необходимо провести тщательный анализ каждого конкретного случая. Неэффективность лечения ЖДА препаратами железа может быть обусловлена применением низких доз препарата и/или неоправданно короткого курса лечения. Возможны также проблемы с всасыванием железа, причем считается, что людей с нарушенным всасыванием не так уж мало.

Крайне редко не удается достичь излечения ЖДА с помощью стандартной терапии перо-ральными препаратами железа. Такая анемия получила название железорефрактерной ЖДА (iron refractory iron deficiency anemia — IRIDA). Отсутствие ответа на лечение препаратами железа при IRIDA обусловлено наличием различных мутаций в гене TMPRSS6 . Для IRIDA характерны отсутствие ответа на терапию пероральными препаратами железа, частичный ответ на лечение парентеральными препаратами железа, хроническое течение заболевания и наличие семейных случаев. Предполагают, что обнаруженные мутации в гене TMPRSS6 приводят к избыточному синтезу гепцидина — белка, который регулирует в организме два важных процесса — всасывание железа в двенадцатиперстной кишке и высвобождение его из макрофагов в процессе реутилизации . Распространенность IRIDA пока неизвестна. Почти ежегодно описывают новые мутации, характерные для IRIDA .

Заключение

В лечении ЖДА у детей и подростков необходимо применять современные препараты железа. Оригинальный метаболизм и свойства перораль-

Возрастная группа Суточная доза элементарного железа

Дети до 3 лет 3 мг/кг

Дети старше 3 лет 45-60 мг

Подростки до 120 мг

*По данным .

ных препаратов железа (III) на основе на ГПК позволяют рекомендовать их широкое применение в педиатрической практике. Разработаны и успешно применяются лекарственные формы препаратов железа для различных возрастных групп. Рекомендуется использовать терапевти-

ческий план лечения ЖДА со 100% дозировкой в течение всего лечения как более эффективный. Причинами неэффективности лечения перораль-ными препаратами железа могут быть низкая дозировка, короткий курс лечения или железо-рефрактерная ЖДА.

ЛИТЕРАТУРА

2. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М.: Медицина, 1981.

3. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник: htpp://www.rlsnet.ru.

4. Vidal 2011. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2011.

12. Ожегов ЕА. Оптимизация лечения железодефицитной анемии у детей и подростков: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2005.

13. WHO, UNICEF, UNU. IDA: prevention, assessment and control: report of joint WHO/UNICEF/UNU consultation. Geneva: WHO, 1998.

15. Тарасова И.С. Железо дефицитная анемия у детей и подростков. Вопр. совр. пед. 2011; 10 (2): 40-48.

19. Левина АА., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. 2008; 87 (1): 67-74.