Доктор Моррис

Побочные эффекты акнекутана

Лечение с применением препарата Акнекутан® может привести к клиническому выздоровлению пациента и длительной ремиссии заболевания, но максимального терапевтического эффекта от лечения можно ожидать при соблюдении рекомендованных суточных и курсовых доз Акнекутана.

Акнекутан® произведен по запатентованной бельгийской технологии Lidose, которая позволяет снизить суточную и курсовую дозы препарата, с полным сохранением терапевтической эффективности, и потенциальным снижением выраженности побочных явлений. Технология Lidose также помогает снизить зависимость в усвоении изотретиноина от приема пищи.

Не рекомендуется делать перерывы в лечении препаратом более чем на сутки в связи с увеличением риска рецидива заболевания при прерывистом курсе лечения данным препаратом. Если по каким-то причинам суточная доза Акнекутана не может быть назначена в рекомендованном диапазоне, длительность лечения должна быть пропорционально увеличена до набора курсовой дозы препарата.

Рекомендуемая суточная доза препарата Акнекутан® — 0,4–0, 8 мг/кг сутки.

Рекомендуемая курсовая доза препарата Акнекутан® — 100–120 мг/кг.

Акнекутан применяется внутрь, желательно во время еды, 1 или 2 раза в сутки.

У большинства больных проявления акне полностью исчезают после однократного курса лечения.

При рецидиве возможно проведение повторного курса лечения в той же суточной и курсовой дозе. Повторный курс назначают не ранее 8 недель после первого, так как улучшение может носить отсроченный характер.

Широко используются ретиноиды для профилактики старения кожи, в т.ч. в антивозрастной косметике. Производные витамина А участвуют в обновлении клеток кожи, их коммуникации и облегчают их нормальное функционирование, а с возрастом эти процессы угасают. Эффект антистарения при применении ретиноидов обусловлен в основном следующими механизмами:
– ускорением клеточных циклов в верхних слоях эпидермиса и продвижением «молодых» пластов эпителиальной ткани, которые делают цвет лица ярким и гладким;
– стимуляцией производства коллагена, которое способствует разглаживанию небольших морщинок на лице и выравниванию структуры кожи;
– сужением увеличенных пор, блокирующим действием на сальные железы и нормализацией себорегуляции;
– уменьшением уровня меланина, при гиперпигментациях, например, таких как мелазма;
– защитой кожи от действия вредных свободных радикалов благодаря антиокислительной активности .
Ретиноиды принято классифицировать по поколениям, но за этим разграничением стоит не только время синтеза препаратов, но и их структура.
I поколение – неароматические ретиноиды: ретинол, третиноин, изотретиноин, алитретиноин.
II поколение – моноароматические ретиноиды: этритинат, ацитретин, мотретинид.
III поколение – полиароматические ретиноиды: тазаротен, бексаротен, адапален.
IV поколение – разрабатываемые молекулы: например, Seletinoid G – вещество хорошо профилактирующее как собственно старение кожи, так и ее фотостарение, лишенное при этом раздражающих свойств .
Системные препараты ретиноидов используют для лечения таких кожных болезней, как псориаз, различные акнеформные дерматозы, тилотическая экзема, лимфомы кожи, актинический кератоз, в меньшей степени – себорейный кератоз, ВИЧ-ассоциированная саркома Капоши, а также другие заболевания с поражениями фолликулярного аппарата и нарушениями кератинизации. В зависимости от конкретного препарата набор показаний отличается, и, тем не менее, при сочетании таких дерматозов у одного пациента отмечается положительное влияние выбранного деривата обычно на все ретиноидчувствительные заболевания в той или иной степени . Несмотря на традиционно высокую эффективность системных ретиноидов, применение их в нашей стране ограничено. Причинами этого являются не только собственно противопоказания к такой терапии, но и крайне высокая стоимость курсового лечения, боязнь абсолютной тератогенности, ожидаемых нежелательных явлений и влияния на биохимический гомеостаз. В данной статье мы представляем наши наблюдения по использованию изотретиноина при сочетании тяжелых форм акне и других ретиноидчувствительных дерматозов, а также опыт его применения при акне в сочетании с метаболическими нарушениями.
Появление на нашем рынке препарата изотретиноина – Акнекутана* – по более доступной цене в сравнении с оригинальным препаратом увеличивает число потенциальных пациентов с тяжелыми формами акне, соглашающихся на терапию этим лекарственным средством . И хотя большинство отказов от такого лечения больные связывают как раз не с ценой, а с боязнью нежелательных и побочных эффектов, на практике оказалось, что все-таки цена имеет ведущее значение, повышая комплаенс пациентов к терапии изотретиноином примерно на 25% и выше. Нами уже ранее упоминалось, что мы выделяем время больным для ознакомления с официальными сведениями, ценой и отзывами о препаратах в интернет-ресурсах. Делается это в т. ч. из-за того, что время приема в КВД одного пациента ограничено, а информация по препаратам довольно объемная; кроме того, такой подход в отношении школьников и студентов вовлекает в процесс лечения родителей, их финансовую поддержку и контроль за выполнением назначений врача. Как правило, после такого ознакомления на терапию соглашаются, по нашим последним подсчетам, только 20–25% пациентов (еще год назад их было 10–15%). На амбулаторном приеме в КВД преодоление проблемы несогласия на предложенный прием изотретиноина (по сути, «ретиноидофобии») всегда сильно осложняется лимитом времени на прием.
Несмотря на то, что широкий арсенал методик по преодолению несогласия доступен в литературе (так, К.Н. Монахов и Е.С. Светлова выделяют 5 психодерматологических моделей решения этой проблемы), все-таки модели эти применимы преимущественно в институтских клиниках и частной практике, внедрение их в практическое здравоохранение, к сожалению, огра­ни­чено значительными временными затратами. Наиболее эффективной и доступной является так называемая «поведенческая» модель преодоления несогласия, в которой делается акцент на средовые вознаграждения (самореализация, карьерный рост и т.д.), такая модель увеличивает в 2–2,5 раза число пациентов, согласившихся на терапию . Опираясь на свою практику, для возраста 15–19 лет мы можем сформировать типичный усредненный портрет пациента в Москве, который с высокой долей вероятности согласится на лечение изотретиноином: с 65–75% вероятностью это будет юноша, страдающий тяжелой формой акне (III–IV степень тяжести), с проявлениями постакне, прошедший курс терапии различными противоугревыми препаратами, ученик 10–11 класса школы или студент 1–2 курса ВУЗа, преимущественно хорошо успевающий по всем предметам, социально адаптированный, без видимых девиаций в поведении, настроенный на карьеру и со стремлением к успеху и самореализации. Вероятно, что в других возрастных категориях, в частной практике или клиниках ВУЗов, в других географических зонах такой портрет не будет столь очевиден, но, все же, мы будем рады, если наше наблюдение будет полезно при решении проблемы несогласия на лечение изотретиноином у пациентов с тяжелыми формами акне.
За относительно короткий срок с момента появления на рынке препарата Акнекутан в нашей практике было несколько интересных случаев, когда у больных с тяжелыми формами акне были сопутствующие заболевания кожи или метаболические сдвиги по результатам лабораторного обследования.
Первый пациент, юноша 17 лет, которому мы назначили Акнекутан, состоял на диспансерном динамическом учете с диагнозом «псориаз волосистой части головы» на протяжении 6 лет на момент начала терапии, практически с непрерывным волнообразным течением заболевания. К этому времени пациент перепробовал различные лекарственные препараты, БАДы, диеты. С его слов, наиболее стойкий эффект давало медицинское голодание, но оно привело к астенизации и сложностям в общении с родителями. На акне пациент в этот период практически не обращал внимания, т.к. доминанта псориаза, с его точки зрения, была очевидной. В 10 классе в период неполной ремиссии пациент «вдруг» заметил проявления тяжелой формы акне и при очередном профилактическом обращении предъявил жалобы на сыпь. При осмотре на коже лица и в меньшей степени верхней части спины имели место обильная воспалительная папулопустулезная сыпь, множественные комедоны, узловые элементы общим количеством более 20.
Этому сложному в психологическом плане пациенту был предложен Акнекутан как препарат, который по своему фармакологическому действию мог привести к двойному положительному результату. К нашему удивлению, пациент достаточно легко согласился на терапию, более того, помог нам в убеждении не согласившихся при первой беседе родителей. Назначенная терапия была максимальной по дозе, как курсовой, так и суточной, курс лечения занял 5,5 мес. В период начала терапии у пациента было транзиторное повышение трансаминаз, но он отказался от предложенного нами снижения дозы, т.к. все остальные нежелательные эффекты (в частности, явления хейлита и ретиноидного дерматита) были минимальны и в его случае хорошо компенсировались космецевтикой. Явления псориаза начали уменьшаться к концу первого месяца терапии и полностью нивелировались к сроку 3,5 мес. от начала терапии. К 4-му мес. терапии практически были сведены к минимуму проявления акне, к окончанию терапии кожа приобрела матовый оттенок c постакне-элементами в виде единичных едва заметных рубчиков, которые нисколько не смущали пациента. Пациент остался доволен результатом терапии, но к моменту очередного профилактического осмотра, спустя 4 мес. после лечения, он отметил появление на фоне стресса (выпускные экзамены) единичных небольших не инфильтрированных розоватых пятен в волосистой части головы практически без шелушения, слаборазличимых на фоне здоровой кожи. Симптомы «псориатической триады» и «псориатической короны», выявляемые ранее, при контрольном осмотре не определялись.
Второй пациент, также юноша 17 лет, вместе с мамой пришел на очередной осмотр. Данный пациент состоит на диспансерном динамическом учете по поводу псориаза в течение 4 лет, но процесс носит у него наследственный, распространенный характер с типичными проявлениями в различных анатомических зонах и достаточно агрессивным течением. При этом степень тяжести заболевания акне у данного пациента была несколько ниже: поражено только лицо, воспалительные папулопустулезные элементы не так обильны, количество узловых элементов 11. Назначенная суммарная курсовая доза – максимальная по массе, однако суточную максимальную по массе дозу (48 мг) пациент не мог себе позволить материально, также не мог себе позволить хорошую космецевтику, что ухудшало субъективную переносимость препарата. Колебания биохимических показателей при ежемесячном контроле не было. Это привело к решению о снижении дозы до 32 мг и удлинению срока терапии до 7,5 мес. Ответ акне на терапию в данном случае был довольно быстрым: уже в течение 2-х мес. разрешились основные элементы, но, достигнув уровня разрешения узловато-кистозных элементов, положительная динамика без видимых причин замедлилась и вяло разрешалась к окончанию терапии, достигнув только в конце курса приемлемого для нас результата, хотя результат, приемлемый пациентом как очень хороший, достигнут в отношении акне уже через 3 мес. лечения. Несмотря на длительность терапии, достичь полной ремиссии со стороны псориаза не удалось, однако разрешение псориатических элементов достигло около 80% как по площади, так и по степени инфильтрации, что, по словам самого пациента, не достигалось другими методами терапии с самого начала заболевания. При очередной явке на диспансерное наблюдение через 3 мес. после окончания лечения отмечается стабильность достигнутых результатов по обоим заболеваниям. Через 6 мес. пациент отметил медленный прогресс псориатических высыпаний, но, почувствовав эффект от ретиноидов после терапии изотретиноином, настроен при очередном выраженном обострении псориаза пройти курс лечения ацитретином.
Третий пациент того же пола и возраста состоял на диспансерном учете с диагнозом «атопический дерматит», обострения заболевания у него были преимущественно в зимний период, не имели очевидной связи с продуктами питания или ингаляционными аллергенами. Высыпания были необильные с типичной локализацией, сухостью кожи, основным проявлением патологического процесса была и лихенификация и поражение кистей рук с сухостью, шелушением, гиперкератозом и трещинками. При этом, в общем, заболевание протекало нетяжело, находилось на фармакоконтроле методом интермиттирующей терапии с хорошим эффектом. Акне у пациента наблюдалось в течение 3-х лет, он постоянно проходил косметические чистки, использовал специализированную косметику и наружные препараты. Узловато-кистозных элементов на момент начала терапии не было, наблюдались воспалительные папулопустулезные элементы с вовлечением лица и верхней части туловища. Несмотря на отсутствие узловато-кистозных элементов, у пациента формировались постакне в виде мелких атрофических рубчиков и стойких точечных гиперпигментаций, кроме того, ни один из методов не дал искомого результата, и препарат изотретиноина был назначен по просьбе родителей пациента. На период лечения базовая терапия атопического дерматита не проводилась, и на фоне приема Акнекутана явления лихенификации в области локтевых сгибов и разгибательных поверхностей плеч и бедер, сухости и шелушения кистей в течение месяца разрешились почти полностью, несмотря на время года, когда у пациента обычно возникало обострение заболевания. Однако положительное влияние на течение атопического дерматита, достигнув максимума через месяц от начала приема изотретиноина, еще через месяц начало постепенно снижаться, и к 4,5 мес. от начала терапии у больного вновь появились заметные клинические признаки атопического дерматита в виде умеренной лихенификации локтевых сгибов. Эти высыпания имели менее выраженный характер и сменились сезонной ремиссией. Пациент переведен на Д-учет во взрослый кабинет, отследить отдаленные результаты не удалось, т.к. на прием он не являлся.
Четвертый случай: молодой мужчина, возраст 22 года, с раннего детства страдает изолированной кератодермией подошв Унны-Тоста. Получает специфическое лечение курсами 1–2 раза в год кератолитиками и Аевитом по 1 капсуле 2 раза/сут. по 30 дней 2 раза в год, без полного и стойкого эффекта, постоянный микологический контроль. Акне с 14-летнего возраста, степень тяжести II–III, курсы наружной терапии нерегулярные с нестойким и неполным эффектом, ссылается на занятость на учебе и работе, в связи с чем затруднено использование топических средств. Назначенная доза составила 32 мг/сут. на срок 9 мес. при массе пациента 74 кг. Явления акне купированы полностью на середине курса терапии, подошвенный гиперкератоз почти полностью разрешился к концу терапии, локальный гипергидроз снижен космецевтикой. Достигнутый результат пациентом оценен как отличный. Рецидива акне через 6 мес. после окончания терапии не наблюдали, отрицательная динамика клиники кератодермии была незначительной, в т.ч. и из-за рекомендованного активного постоянного контроля гипергидроза стоп. В настоящий момент пациент окончил ВУЗ и уехал в другой город. Отследить отдаленный эффект не удалось.
Еще один случай, на наш взгляд, представляющий интерес для практикующих врачей, демонстрирует собой возможность использования Акнекутана на фоне инсулинозависимого сахарного диабета 1-го типа (ИЗСД 1-го типа). Наш пациент: молодой человек 28 лет, использование инсулина на протяжении более 15 лет, акне у него можно отнести к III степени тяжести, предшествующее лечение включает большинство применяемых наружных препаратов и базисную космецевтику, периодически – двухнедельные курсы системных антибиотиков (доксициклина моногидрат, эритромицин, джозамицин). Эффект от лечения незначительный, при этом пациент неоднократно просил назначить ему изотретиноин, но ранее ему отказано из-за наличия инвалидизирующего заболевания. Оценив состояние метаболизма по проведенным анализам, мы пришли к выводу, что больной хорошо компенсирован, подобранные дозы инсулинов разного периода действия адекватны течению заболевания. С учетом метаболического влияния Акнекутана препарат назначен в суточной дозе 50% от максимальной. Ежемесячный биохимический контроль не выявил значимых колебаний. Пациент принимал препарат в течение 9,5 мес., в итоге наступило полное излечение. Аналогичный успешный случай лечения акне III степени тяжести Акнекутаном на фоне ИЗСД 1-го типа проведен в клинике EuroFemme (главный врач Г.Н. Макова) с сопоставимым подходом к дозированию и наблюдению.
Еще одно метаболическое нарушение – ожирение – мы диагностировали у девушки 14 лет (при росте 172 см вес 101 кг). Внешне подросток соответствовал 18–19-летнему возрасту, менструации с 9 лет, акне с 10 лет, III степень тяжести в течение года. К моменту нашего первичного осмотра перманентно и без эффекта проходила курсы наружного лечения, длительно родители отказывались от приема препаратов изотретиноина системно, но, видя безуспешность попыток и нарастающее депрессивное состояние дочери, согласились на курс Акнекутана. В этом случае отмечалась очень хорошая переносимость препарата. Надо заметить, что люди с выраженным слоем подкожно-жировой клетчатки, по нашим наблюдениям, лучше переносят препарат, положительный эффект иногда возникает у них чуть позже, но эффективность объективно и субъективно в конечном итоге лучше, чем у людей с астеническим телосложением. Акнекутан назначен в суточной дозе 80% от максимальной, курс терапии – 7 мес. с целью снижения среднемесячной стоимости лечения. К 4-му мес. лечения достигнут выраженный положительный клинический эффект, признаков депрессии не наблюдалось, больная начала терять массу, и к концу лечения вес снизился до 89 кг!
Мы можем констатировать, что девочка была акцентирована на своих проблемах с наличием акне, почти не выходила из дома и свое депрессивное состояние пыталась сгладить получением положительных эмоций от еды (эффект «заедания» депрессии). Получив положительный эффект от несложного для нее самой лечения, повысившего ее эмоциональный фон и самооценку, она увеличила количество активных прогулок, снизила потребление легкоусвояемых углеводов и начала терять в весе, поверив, что и эту проблему можно решить. Напомним, что одним из описываемых побочных эффектов ретиноидов являются именно депрессии, что отражено в инструкциях к препаратам, но на данном примере мы наглядно показываем обратный эффект, т.е. наличие депрессивных состояний у больных с акне и спровоцированных этим заболеванием не является противопоказанием для терапии изотретиноином. При грамотном информировании о сроках положительных изменений при лечении ретиноидами акнеиндуцированные депрессивные состояния часто не нуждаются в других видах фармакокоррекции.
Интересным может быть опыт назначения препарата при таких метаболических изменениях, как гиперхолестеринемия и гипербилирубинемия. Лечение 16–летней девушки нормостенического телосложения, уровень холестерина у которой в 1,5 раза превышал возрастную норму без видимой органической причины (весь период исследования он колебался на уровне 9,2–9,4 ммоль/л), Акнекутаном в суточной дозе 50% от максимальной не оказывало влияния на этот показатель. Гипербилирубинемия, особенно не превышающая 26 мкмоль/л (30% уровня от верхнего порога нормы), не такая уж редкая диагностическая находка при обследовании подростков в КВД, но собственно диагноз доброкачественной гипербилирубинемии с уровнем билирубина около 40–50 мкмоль/л мы наблюдали у двух больных с акне III и IV степени тяжести. Результаты наблюдения за уровнем билирубина на фоне терапии Акнекутаном можно признать парадоксальными – он снижается, причем заметно. Даже при нормальном изначальном уровне билирубина на фоне терапии он снижается на 2–3 пункта, а у упомянутых больных он опустился до нормальных значений к концу 5-го мес. терапии, родители подростков констатировали, что такого снижения им не удавалось достичь ранее проводимыми диетами и медикаментозными средствами. Механизм развития этого эффекта непонятен, т.к. при этом нередко выявленное снижение билирубина сопровождается повышением АЛТ, АСТ и ГГТП (чаще в пределах нормальных значений); такое разнонаправленное движение биохимических показателей печеночного профиля требует дальнейшего изучения. Этот эффект не выражен у оригинального препарата, и мы полагаем, что так влияет сочетание действующего вещества с матрицей LIDOSE, лежащей в основе технологии «твердого раствора» Акнекутана, повышающего его биодоступность.
В заключение хочется отметить, что для изотретиноина в общем и для Акнекутана в частности в той или иной степени характерно, как и для всех системных ретиноидов, положительное влияние на течение различных акнеформных дерматозов, дерматозов, сопровождающихся себорейным фоном, и дерматозов с гиперкератозами и пролиферативными дискератозами. Положительное влияние ожидаемо не только для перечисленных выше заболеваний, но и при хронических фолликулитах, ладонно-подошвенных кератодермиях, тилотических формах экземы. Системные ретиноиды – один из наиболее перспективных классов препаратов для дерматологии, развитие которого дает надежду на преодоление терапевтической резистентности многих хронически протекающих заболеваний кожи. Очень важно при этом, чтобы такое лечение хронических дерматозов было доступно широким слоям населения нашей страны, поэтому надо приветствовать появление высококачественных дженериков на нашем фармацевтическом рынке.
Литература
1. Акне / Под ред. А.А. Кубановой. – М.: ДЭКС-Пресс, 2010. 28 с.
2. Волкова Е.Н., Есимбиева М.Л., Ландышева К.А. и др. Инновация ведения больных с акне: предварительные результаты лечения // Клин. дерматол. и венерол. 2011. № 1. С. 59–63.
3. Рёкен М., Шаллер М., Заттлер Э. и др. Атлас по дерматологии. М.: «МЕДпресс-информ», 2012.
4. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы. М.: ООО «Ютком», 2009.
5. Самцов А.В., Стаценко А.В., Волкова С.В. и др. Вопросы эффективности и безопасности применения акнекутана в терапии акне // Вестник дерматол. и венерол. 2011. № 2.
6. Светлова Е.С., Монахов К.Н. Психодерматологический подход к обследованию и лечению пациентов с акне. С.-Пб: СПб МАПО. Сборник статей, вып. 9.
7. Germain P., Chambon P., Eichele G. et al. International Union of Pharmacology. LX. Retinoic Acid Receptors. Pharmacological. 2006. Vol. 58, № 4. С. 712–725.
8. Schmitt-Hofmann A.H., Roos B., Sauer J. et al. Pharmacokinetiks, efficacy and safety of alitretinoin in moderate or severe chronic hand eczema // Clin. and Experim. Dermatol. 2011. British Association of Dermatologists. Vol. 36 (Suppl. 2). P. 29–34.
9. Alexander R. Moise. Pharmacology of Retinoid Receptors // Tocris Bioscience Scientific Review Series. 2011. № 36.
10. Thieme Case Report. 2010. Vol. 2 (2). P. 1–16. Alitretinoin – Case reports from clinical practice.
11. http://www.retinoidsguide.net

Действующее вещество

Изотретиноин* (Isotretinoin*)

Аналоги по АТХ

D10BA01 Изотретиноин

Фармакологическая группа

  • Средство лечения угревой сыпи

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

Состав

Капсулы 1 капс.
активные вещества:
изотретиноин 8/16 мг
вспомогательные вещества: Гелюцир® 50/13 (смесь эфиров стеариновой кислоты полиэтиленоксида и глицерина) — 96/192 мг; очищенное соевое масло — 52/104 мг; Спан 80® (сорбитан олеат — смешанные эфиры олеиновой кислоты и сорбита) — 8/16 мг
капсула, 8 мг: корпус и крышечка — желатин, краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171)
капсула, 16 мг: корпус — желатин, титана диоксид (Е171); крышечка — желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132)

Описание лекарственной формы

Капсулы, 8 мг: твердые, желатиновые, размер №3, коричневого цвета.

Капсулы, 16 мг: твердые, желатиновые, размер №1, корпус белого цвета, крышечка — зеленого.

Содержимое капсул — воскообразная паста желто-оранжевого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противосеборейное, противовоспалительное.

Фармакодинамика

Изотретиноин — стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия изотретиноина еще не выявлен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кожное сало — основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Акнекутан® подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток, стимулирует регенерационные процессы.

Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Фармакокинетика

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрацию в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после однократного приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС.

Высокая биодоступность препарата Акнекутан® обусловлена большой долей растворенного изотретиноина в препарате и может увеличиваться при условии приема препарата с пищей.

У больных с акне после приема 80 мг изотретиноина натощак Cmax в плазме в равновесном состоянии составляла 310 нг/мл (диапазон 188–473 нг/мл), Tmax — 2–4 ч. Концентрация изотретиноина в плазме в 1,7 раза выше, чем в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) — 99,9%.

Css изотретиноина в крови у больных с тяжелыми формами акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл. Концентрации 4-оксо-изотретиноина (основной метаболит) у этих больных в 2,5 раза превышали концентрации изотретиноина.

Концентрация изотретиноина в эпидермисе в 2 разе ниже, чем в сыворотке.

Метаболизируется с образованием 3 основных биологически активных метаболитов — 4-оксо-изотретиноина (главный), третиноина (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноина, а также менее значимых метаболитов, включающих также глюкурониды. Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20–30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть кишечно-печеночная рециркуляция.

Исследования in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько изоферментов цитохрома P450, при этом ни одна из изоформ, по всей видимости, не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность изоферментов цитохрома P450.

T1/2 терминальной фазы для изотретиноина — в среднем 19 ч; для 4-оксо-изотретиноина — в среднем 29 ч.

Изотретиноин выводится почками и с желчью примерно в равных количествах.

Относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 нед после окончания приема препарата.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. Поскольку данные о фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени ограничены, изотретиноин противопоказан к применению у этой группы больных.

Нарушения функции почек. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Показания препарата Акнекутан®

тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные, с риском образования рубцов);

акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату или его компонентам;

печеночная недостаточность;

гипервитаминоз А;

выраженная гиперлипидемия;

сопутствующая терапия тетрациклинами;

беременность, установленная и планируемая (возможно тератогенное и эмбриотоксическое действие);

период кормления грудью;

детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: сахарный диабет; депрессии в анамнезе; ожирение; нарушение липидного обмена; алкоголизм.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность — абсолютное противопоказание для терапии препаратом Акнекутан®.

Если беременность наступает (несмотря на меры предосторожности) во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большой риск рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.

Изотретиноин — препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность наступает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития. Акнекутан® противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:

— у пациентки должна быть тяжелая форма акне, устойчивая к обычным методам лечения;

— пациентка должна точно понимать и выполнять указания врача;

— пациентка должна быть проинформирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения препаратом Акнекутан®, в течение 1 мес после него и необходимости срочной консультации при подозрении на наступление беременности;

— пациентка должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;

— пациентка должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;

— пациентка должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение 1 мес до лечения препаратом Акнекутан®, во время лечения и в течение 1 мес после его окончания (см. «Взаимодействие»); желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный;

— у пациентки должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 нед после окончания терапии;

— пациентка должна начинать лечение препаратом Акнекутан® только на 2–3-й день следующего нормального менструального цикла;

— пациентка должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

— при лечении по поводу рецидива заболевания пациентка должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение 1 мес до начала лечения препаратом Акнекутан®, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а также проходить тот же достоверный тест на беременность;

— пациентка должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные средства контрацепции, которые рекомендовал ей врач.

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

— пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные или с риском образования рубцов) или акне не поддаются другим видам терапии;

— получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, в ходе терапии и через 5 нед после окончания терапии (даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать);

— пациентка использует не менее одного, предпочтительно двух, эффективных методов контрацепции, включая барьерный, в течение 1 мес до начала лечения препаратом Акнекутан®, в ходе лечения и в течение месяца после его окончания;

— пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;

— пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.

Тест на беременность

В соответствии с существующей практикой тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла.

До начала терапии:

— для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 нед после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции;

— тест на беременность проводят в день назначения препарата Акнекутан® или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию в течение не менее 1 мес до начала терапии препаратом Акнекутан®.

Во время терапии:

— пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствии с местной практикой и учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за 3 дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Окончание терапии:

— через 5 нед после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Акнекутан® женщине, способной к деторождению, может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата рекомендуется проводить в один и тот же день.

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения препаратом Акнекутан® или в течение месяца после его окончания беременность все же наступила, существует очень высокий риск возникновения тяжелых пороков развития плода.

При возникновении беременности терапию препаратом Акнекутан® прекращают. Следует обсудить целесообразность сохранения беременности с врачом, специализирующимся в области тератологии.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадет в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Акнекутан® нельзя назначать кормящим матерям.

Пациенты мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, которые принимают Акнекутан®, недостаточна для проявления тератогенных эффектов препарата Акнекутан®.

Мужчинам следует исключить возможность приема препарата другими лицами, особенно женщинами.

Побочные действия

Большинство побочных эффектов зависят от дозы. Обычно побочные эффекты носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Симптомы, связанные с гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортани и глотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Со стороны кожи и ее придатков: шелушение кожи ладоней и подошв, сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся в течение нескольких недель.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, тендиниты.

Со стороны ЦНС и психической сферы: чрезмерная утомляемость, головная боль, повышение ВЧД (псевдоопухоль головного мозга: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки, редко — депрессия, психоз, суицидальные мысли.

Со стороны органов чувств: ксерофтальмия, отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения); редко — нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, неврит зрительного нерва, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах, затруднения при ношении контактных линз.

Со стороны ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, воспаление десен, тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения, панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии — выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с летальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Акнекутан®.

Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны системы крови: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня ЛПВП; редко — гипергликемия. В ходе приема препарата Акнекутан® были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно имеющих интенсивную физическую нагрузку, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны иммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочие: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Тератогенный и эмбриотоксический эффекты: врожденные уродства — гидро- и микроцефалия, недоразвитие черепно-мозговых нервов, микрофтальмия, пороки развития ССС, паращитовидных желез, нарушение формирования скелета — недоразвитие пальцевых фаланг, черепа, шейных позвонков, бедренных костей, лодыжек, костей предплечья, лицевой части черепа, волчья пасть, низкое расположение ушных раковин, недоразвитие ушных раковин, недоразвитие или полное отсутствие наружного слухового прохода, грыжа головного и спинного мозга, костные сращения, сращение пальцев на руках и ногах, нарушения развития вилочковой железы; гибель плода в перинатальный период, преждевременные роды, выкидыши; преждевременное закрытие эпифизарных зон роста; в эксперименте на животных — феохромоцитома.

Взаимодействие

Антибиотики тетрациклинового ряда, ГКС снижают эффективность.

Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамиды, тетрациклины, тиазидные диуретики), увеличивает риск возникновения солнечных ожогов.

Одновременное применение с другими ретиноидами (в т.ч. ацитретин, третионин, ретинол, тазаротен, адапален) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с кератолитическими препаратами для местного применения для лечения акне не рекомендуется из-за возможного усиления местного раздражения.

Поскольку тетрациклины увеличивают риск повышения ВЧД, одновременное применение с изотретиноином противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь, желательно во время еды, 1–2 раза в сутки.

Терапевтическая эффективность препарата Акнекутан® и его побочные эффекты зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это делает необходимым индивидуальный подбор дозы в ходе лечения.

Начальная доза препарата Акнекутан® — 0,4 мг/кг/сут, в некоторых случаях — до 0,8 мг/кг/сут. При тяжелых формах заболевания или больным с акне туловища может потребоваться доза до 2 мг/кг/сут.

Оптимальная курсовая кумулятивная доза — 100–120 мг/кг. Полная ремиссия достигается обычно за 16–24 нед. При плохой переносимости рекомендованной дозы лечение можно продолжить меньшей дозой, но более длительно.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения.

При рецидиве возможно проведение повторного курса лечения в той же суточной и кумулятивной дозах. Повторный курс назначают не ранее 8 нед после первого, т.к. улучшение может носить отсроченный характер.

При тяжелой хронической почечной недостаточности начальная доза должна быть уменьшена до 8 мг/сут.

Передозировка

Симптомы: возможно развитие гипервитаминоза А.

Лечение: в первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.

Особые указания

Рекомендуется контролировать функцию печени и уровень печеночных ферментов до лечения, через 1 мес после его начала, а затем каждые 3 мес или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его. Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 мес после начала, а затем каждые 3 мес или по показаниям. Обычно концентрация липидов нормализуется после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно, с летальным исходом.

При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Акнекутан® следует отменить.

В редких случаях у больных, получавших Акнекутан®, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко — суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако отмена препарата Акнекутан® может не приводить к исчезновению симптомов, и могут потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

При назначении препарата любому больному следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

Пациентам, получающим Акнекутан®, рекомендуется использовать увлажняющую мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи в начале терапии.

На фоне приема препарата Акнекутан® возможны боли в мышцах и суставах, повышение уровня КФК в сыворотке крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером больных во время терапии препаратом Акнекутан®, а также в течение 5–6 мес после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения препаратом Акнекутан® и в течение 6 мес после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать. Сухость конъюнктивы глаз, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата искусственной слезы. Необходимо наблюдать за больными с сухостью конъюнктивы, чтобы предотвратить возможное развитие кератита. Больных, жалующихся на зрение, следует направить к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата Акнекутан®. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничить воздействие солнечной инсоляции и УФ-терапии. При необходимости — использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора (не менее 15 SPF).

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (псевдоопухоль головного мозга), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Акнекутан®.

При терапии препаратом Акнекутан® возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Акнекутан®.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении препаратом Акнекутан® может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов. При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение уровня гликемии.

Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить более частый контроль содержания глюкозы в крови.

В период лечения и в течение 30 дней после его окончания необходимо полностью исключить забор крови у потенциальных доноров для полного исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам (высокий риск развития тератогенного и эмбриотоксического действия).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (при приеме первой дозы).

Форма выпуска

Производитель

«СМБ ТЕХНОЛОДЖИ С.А.». Рю ду Парк Индустриель 396900 Марш-эн-Фаменн, Бельгия.

Владелец регистрационного удостоверения: ЯДРАН-ГАЛЕНСКИ ЛАБОРАТОРИЙ а.о., Свилно 20, 51000 Риека, Хорватия.

Претензии к качеству препарата следует направлять по адресу представительства ЯДРАН-ГАЛЕНСКИ ЛАБОРАТОРИЙ а.о. в России: 119330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, оф. 30.

Тел./факс: (495) 970-18-82; (495) 970-18-83.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Акнекутан®

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Акнекутан®

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационные удостоверения Акнекутан®

РУ № Владелец РУ Лек. форма
ЛСР-004782/09 Ядран Галенский Лабораторий капс.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *