Доктор Моррис

Передозировка варфарином

Побочные действия варфарина развиваются не так часто; они все указаны в инструкции по применению варфарина и не зависят от цены препарата. Большинство из них связано с повышенной кровоточивостью. Чтобы снизить риск развития кровотечений, значения МНО должны оставаться в индивидуально определенных пределах. Небольшие кровотечения могут появляться, даже если ваш уровень МНО не выходит за рекомендованные значения.

Например, вы можете заметить небольшие синяки или повышенную кровоточивость десен. Некоторые люди наблюдают сухость кожи или проблемы с волосами, но это бывает очень редко и проходит со временем. Если вы обнаружили симптомы, которые на ваш взгляд могут быть связаны с приемом варфарина, пожалуйста, сообщите об этом вашему лечащему врачу.

Легкие кровотечения (могут появляться время от времени):

  • кровоточивость десен при чистке зубов;
  • беспричинные носовые кровотечения;
  • беспричинное появление небольших синяков;
  • кровотечение после небольшого ранения, которое не останавливается несколько минут;
  • менструальные кровотечения, которые чуть обильнее, чем обычно.

Любая серьезная травма может быть опасна для вас длительным кровотечением! Обратитесь за помощью! При возникновении сильных кровотечений позвоните вашему врачу или вызовите скорую помощь!

Обратите внимание на следующие симптомы:

  • черный (дегтеобразный) цвет стула;
  • розовый или красный цвет мочи;
  • обильные кровотечения из носа или десен (в том числе при чистке зубов);
  • необычно обильные или продолжительные выделения при менструации;
  • большие синяки или припухлости на теле, возникающие без видимой причины;
  • любые значительные изменения в самочувствии;
  • появление темных пятен на бедрах, брюшной стенке, молочных железах;
  • длительные (более 10 минут) кровотечения из мелких ран и порезов;
  • появление одышки, сердцебиения, боли в груди;
  • головокружение, затруднение речи;
  • нарушение зрения;
  • онемение или нарушение движений одной либо нескольких конечностей;
  • боль в конечностях;
  • сильная боль в животе или сильная головная боль;
  • резкое нарастание массы тела;
  • отеки нижних конечностей.

Нельзя самостоятельно резко прерывать лечение варфарином! Любые вопросы об отмене препарата решайте совместно с Вашим врачом! Всегда сообщайте любому медицинскому работнику, к которому Вы обратились, о том, что Вы принимаете варфарин!

ЭхоКГ30.03: аорта 3,6 см, аортальный клапан трехстворчатый, створки подвижны. Левое предсердие расширено, дополнительных образований не выявлено. Митральный клапан створки дискордантны, регурги-тация 1 степени. Левый желудочек КДР 5,6 см; КСР 3,8 см. Акинез переднеперегородочных сегментов. В области верхушки визуализируется гиперэхогенное образование 2,4х1,5 см — тромб.

У больного с нестабильной стенокардией во время проведения чрескожного вмешательства и имплантации стентов в ПНА и 1ДВ развился острый тромбоз стентов, который сопровождался ангинозными болями, подъемом сегмента ST с реципрокными изменениями во время процедуры. Дальнейшая динамика ЭКГ и повышение МВ КФК с последующим снижением свидетельствуют о развитии инфаркта миокарда с зубцом Q переднеперегородочной области,

который осложнился тромбозом левого желудочка.

Обращает на себя внимание динамика количества тромбоцитов, уровень которых был нормальным при поступлении, с быстрым и выраженным снижением их до 7х109/л. Причиной тромбоцитопении в данном случае можно считать применение гепарина, особенностью является раннее развитие ГИТ, что может наблюдаться у больных с применением гепарина в анамнезе . Анамнестические данные нашего больного свидетельствуют о лечении гепарином 3 месяца назад.

ГИТ осложняется развитием тромбозов, чаще венозных, реже артериальных. Осложнением ГИТ у нашего больного стал острый стент-тромбоз. Доказательством связи тромбоцитопении с применением гепарина является постепенное увеличение их количества после отмены гепарина. У больного не было геморрагического синдрома, в связи с этим трансфузии тромбоцитов не проводились, что соответствует Рекомендациям по лечению и профилактике ГИТ .

Диагностика ГИТ очень важна, так как диагноз определяет противопоказания для применения гепарина в последующем. Назначение варфарина у нашего больного связано с выявлением тромба в области верхушки и показано для профилактики тромбоэмболических осложнений, необходим подбор дозы до достижения целевого уровня МНО 2,0-3,0. Длительность применения варфарина составляет 3 месяца, так как этот период является наиболее опасным для развития тромбоэмболических осложнений. Стремление сократить сроки применения варфарина до 3 месяцев обусловлено необходимостью комбинации варфарина с двойной антитромбоцитарной терапией .

ЛИТЕРАТУРА

3. Martel N., Lee J., Wells P.S. Risk for heparin-induced

5. Warkentin T.E., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced-thrombocytopenia // Am.J.Med. — 1996. — Vol.101. №5. — P.502-507.

Информация об авторах: Енисеева Елена Сергеевна — доцент кафедры, к.м.н.,

664003, Иркутск, Красного Восстания, 1, Иркутский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии, тел. (3952) 407926, e-mail: eniseeva-irk@yandex.ru. Власюк Татьяна Петровна — врач кардиотерапевтического отделения Иркутской областной клинической больницы.

© ЗОБНИН Ю.В., КУТАТЕЛАДЗЕ Р.Г., МАЛЫХ А.Ф., ПАЗЮКОВ Е.А., ПРОВАДО И.П., ТЕТЕРИНА И.П. — 2013 УДК: 614.842/.847

ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ ПО ДАННЫМ ИРКУТСКОГО ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

Юрий Васильевич Зобнин1, Реваз Гивиевич Кутателадзе2, Алексей Федорович Малых2,

2Медсанчасть ИаПО г. Иркутска, гл. врач — Е.Л. Выговский)

Резюме. По данным Иркутского токсикологического центра за период с 1999 г. по I квартал 2013 гг. суицидальные отравления антикоагулянтами (Т45.5) составили 0,02%, а отравления родентицидами (Т60.4) — 0,08% от общего числа больных. Принятая доза токсического вещества составляла до 1,25 г (лекарственного препарата) и до 0,5 г (средства для борьбы с грызунами). Время до обращения за медицинской помощью от 1 часа до 2 суток. Основным клиническим проявлением был геморрагический синдром. Обнаруживалось удлинение времени кровотечения, активированного частичного тромбопластического времени и международного нормализованного отношения, снижение протромбинового индекса. В лечении применялся викасол (menadione) и трансфузии свежезамороженной плазмы. Среднее время пребывания в стационаре 3,9±0,9 сут.

Ключевые слова: варфарины, острое отравление, распространенность, клинические проявления.

ACUTE POISONINGS WITH ANTICOAGULANTS ACCORDING TO THE DATA OF THE IRKUTSK TOXICOLOGICAL CENTER

Key words: warfarins, acute poisoning, prevalence, clinical manifestations.

Острые отравления антикоагулянтами короткого действия (Warfarin, Prolin) и родентицидами-антикоагулянта-ми длительного действия (варфарин и его производные на основе 4-гидроксикумарина — Brodifacoum, Difenacoum, Warfacide, а также производные индандионов — Pindone, Pivalyn, Diphacinone, Chlorophacinone, Valone и др.) нередко встречаются в практике клинических токсикологов. Так, по данным Американской ассоциации токсикологических центров, в 2000 г. Варфарин был 21-м из наиболее часто назначаемых препаратов в США, а ежегодное число случаев отравления варфарином удвоилось в течение последнего десятилетия, в том числе зарегистрировано 12 смертельных интоксикаций этим препаратом .

История открытия 3,3’-метиленбис-(4-гидрокси-кумарин), позднее названного дикумаролом, его выделения из гнилого сена донника (Melilotus alba и Melilotus officinalis), кристаллизации, идентификации и синтеза хорошо известна . Дикумарол — этот, по выражению Карла Пауля Линка, Двуликий Янус, стал новым ядом для грызунов и первым лекарственным препаратом из класса антикоагулянтов, запатентованным в 1941 г. в качестве фармакологического средства .

В 1948 г. был синтезирован варфарин, названный от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation), и затем зарегистрированный в США как яд для грызунов, а в 1954 г. одобренный для медицинского использования у людей. Варфарин — антикоагулянт непрямого действия, ингибирует фермент витамин К1-2,3-эпоксид-редуктазу, в частности VKORC1 субъединицу, блокируя в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X). Время проявления антикоагулянтного эффекта зависит от скорости полувыведения этих факторов из организма, которая составляет от 4-6 часов для фактора II до 3-5 дней для фактора VII. Разнообразие этих антикоагулянтов привело к их все более частому применению во многих областях медицины. В последующем были синтезированы другие, применяемые в качестве родентицидов, производные 4-гидроксикумарина, называемые «супер-варфаринами», и обладающие более продолжительным, чем варфарин действием .

Первое зарегистрированное отравление варфари-ном произошло в апреле 1951 г. Военнослужащий Армии США был госпитализирован в Военно-морской госпиталь с полностью развившимися признаками геморрагической «болезни сладкого клевера», вследствие приема в течение пяти дней 27 упаковок средства для борьбы с грызунами, содержащими 567 мг концентрированного варфарина в кукурузном крахмале. После проведенного лечения прямыми переливаниями крови и большими дозами витамина К достигнуто выздоровление без осложнений .

Указывается, что отравления варфаринами возможны при случайном приеме, побочном действии комбинированной фармакотерапии, суицидальных и криминальных действиях. Однократный случайный прием содержащих варфарин родентицидов (25 мг варфарина на 100 г средства) не опасен и не требует лечения, а преднамеренный прием больших доз препарата вызывает ко-агулопатию и кровоточивость. При этом риск тяжелого

кровотечения в ближайшие четыре года составляет от 3 до 53% (в зависимости от наличия факторов риска). Многократные дозы, принимаемые на протяжении нескольких дней или недель могут привести к серьезному отравлению и даже смерти. Большинство случаев воздействия на детей варфариновых родентицитдов бывает бессимптомным. В то же время, сообщалось о смерти 177 младенцев, в следствие чрескожного проникновения кумарина в организм из засоренного им детского талька (Сайгон, Вьетнам, 1981 г.) . В сообщениях о случаях отравления суперварфариновыми родентицидными кума-риновыми антикоагулянтами отмечаются длительность заболевания и необходимость продолжительной (агрессивной) антидотной терапии. Даже одна доза этих веществ может вызвать признаки отравления с тяжелыми и долгое время сохраняющимися последствиями .

Указанные особенности обуславливаются различными токсикокинетическими показателями антикоагулянтов различных групп. Так, биодоступность варфа-рина около 100%, время достижения пикового уровня

1 час, объем распределения 0,126 л/кг, связывание с белками плазмы 98-99%, период полувыведения 40-42 часа (фенпрокумона 120-160 часов). Варфарин метаболизи-руется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер мета-болизируется быстрее. Выводится почками. Время по-лувыведения дифенакума, бродифакума и хлорофаци-нона может достигать 120 суток. Высокая жирорастворимость и способность селективного накапливания в гепатоцитах определяет фармако- и токсикокинетиче-ские параметры этих соединений. . Так, А.Ршои и Р.Мига (1998) у молодого человека, поступившего в клинику с явлениями геморрагического синдрома, обнаруживали методом жидкостной хроматографии высокого разрешения наличие хлорофацинона в сыворотке крови с момента поступления до 102 дня в концентрации 15,2 мкг/мл и 13,3 мкг/мл, соответственно .

В.Э. Вальтер и соавт. (2008) опубликовали описание клинического случая острого отравления препаратом «Крысиная смерть №1», содержащим в качестве действующего вещества 0,005% бродифакума, производного кумарина, относящегося к родентицидам 11-го поколения. Мужчина 29 лет принял 120 г крысиного яда. В течение 4-х дней за медицинской помощью не обращался. Поступил с выраженным геморрагическим синдромом, резким снижением протромбинового индекса. Длительность пребывания в стационаре 1,5 месяца .

Целью работы явилось изучение распространенности и клинических проявлений острого отравления варфарином и его аналогами, кодируемого рубриками МКБ 10 — Т45.5 Отравление антикоагулянтами и Т60.4 Токсическое действие родентицидов, по данным Иркутского токсикологического центра (отделения острых отравлений МАУЗ г. Иркутска «МСЧ ИАПО».

Материалы и методы

Ретроспективное исследование распространенности и клинических симптомов отравления варфарином

и его аналогами у больных, госпитализированных в отделение острых отравлений МАУЗ г. Иркутска «МСЧ ИАПО» за период с 1999 г. по I квартал 2013 гг.

Результаты и обсуждение

По данным годовых отчетов отделения за анализируемый период госпитализировано 19 больных (возраст от 17 до 57 лет, мужчин 9, женщин 10), в том числе с отравлением антикоагулянтами (Т45.5) 3 чел., с отравлением родентицидами (Т60.4) — 16 чел., что составило соответственно 0,02% и 0,08% от общего числа больных, леченных в Иркутском токсикологическом центре. Во всех случаях причиной отравления были суицидальные действия. Принятая доза токсического вещества составляла до 1,25 г (лекарственного препарата) и до 0,5 г (средства для борьбы с грызунами). Время от момента отравления до обращения за медицинской помощью от

1 часа до 2 суток.

Клинические проявления геморрагического синдрома были мало выраженными, а также значительно выраженными. Наиболее информативными лабораторными показателями были: удлинение времени кровотечения, активированного частичного тромбопластического времени и международного нормализованного отношения, снижение протромбинового индекса. Отмечалось появление лейкоцитоза, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз. В лечении применялся викасол и трансфузии свежезамороженной плазмы. Среднее время пребывания в стационаре 3,9±0,9 сут.

В качестве иллюстрации острого отравления роден-тицидами антикоагулянтного действия, приводим следующее клиническое наблюдение:

К., 18 лет, доставлен машиной СМП в приемное отделение МСЧ ИАПО в сопровождении сестры и друга, со слов которых выяснено, что после межличностного конфликта выпил два стакана алкогольсодержащего коктейля, а затем (за 1,5 часа до обращения за медицинской помощью) с суицидальной целью принял три столовых ложки гранул средства «Ратобор» для борьбы с грызунами (содержит 0,005% бромадиолона — роден-тицида второго поколения производных 4-гидроксику-марина, часто называемого «супер-варфарином»). На догоспитальном этапе произведено беззондовое промывание желудка, в промывных водах полурастворившиеся гранулы.

При поступлении: состояние ближе к удовлетворительному. Сознание сохранено, сомнолентность. Кожа и видимые слизистые чистые. АД 100/60 мм рт.ст., ЧСС 58 в мин.

2 мм/час. Сахар 5,8 ммоль/л, холестерин 4,0, билирубин 8,6 мкмоль/л, диастаза 44, мочевина 4,2 ммоль/л, общий

Начато лечение: УказоИ — 1% р-ра — 2,0х3 р./сут.

Через сутки с момента отравления: на десне появилось одно петехиальное образование, ПТИ 90%. Время свертывания крови: начало 3 мин 55 с, конец 5 мин 18 с. На пятые сутки: ПТИ 92%. Время свертывания крови: начало 3 мин 50 с, конец 4 мин 50 с. Выписан в удовлетворительном состоянии.

Особенностью данного случая является сравнительно раннее начало действия антикоагулянта, проявившееся преимущественным непродолжительным воздействием на процесс свертывания крови при минимальных проявлениях геморрагического синдрома и изменениях протромбинового времени.

Приводим клиническое наблюдение острого отравления лекарственным препаратом — антикоагулянтом непрямого действия:

Б., 55 лет, доставлена бригадой скорой медицинской помощи из дома с жалобами на носовое кровотечение, образование подкожных гематом при незначительном физическом воздействии, боли в горле, во рту, слабость.

Из анамнеза выяснено, что за двое суток до поступления приняла с суицидальной целью 50 таблеток варфари-на. На следующее утро отметила осиплость голоса, отек слизистой оболочки полости рта (языка, десен, верхнего неба, щек и подъязычной ямки) и обнаружила гематому в области локтевого сгиба. Через сутки к выше описанным проявлениям добавились обильное носовое кровотечение, слабость, головокружение, тошнота. Из анамнеза жизни выяснено, что с детства страдает ревматической болезнью сердца. Весной 2010 г. перенесла операцию протезирования митрального клапана, после которой ежедневно принимала по 2 таблетки варфарина. В течение длительного времени злоупотребляла алкоголем.

При осмотре: Состояние средней тяжести. Кожа бледная, умеренно влажная. Гематома в области локтевого сгиба слева. Капиллярное кровотечение из носа. Слизистая рта, задней стенки глотки темно-бордового цвета, за счет кровоизлияния в слизистую, резко отечная. Голос «гнусавый». Дыхание свободное. В легких дыхание везикулярное, хрипов не выслушивается. ЧДД 18 в мин. ЧСС 96 в мин. АД 140/100 мм рт.ст. Живот участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не пальпируются. Стул оформленный, обычного цвета. Диурез сохранен.

На следующие сутки продолжалось носовое кровотечение. На передней поверхности шеи появилась подкожная гематома (рис.1), гематомы в области коленей и в местах инъекций. Сохранялись боли в горле и в полости рта. В течение этих суток отмечалось увеличение площади и интенсивности окраски гематомы в области передней поверхности шеи (рис. 2).

Через двое суток с момента поступления появления новых внутри-кожных гематом не отмечено. Сохраняются носовые и десневые кровотечения, участки кровоизлияний в полости рта. Появилась субфебрильная температура (до 37,2оС). Пальпируются множественные, мягко-эластичные, не спаянные с подлежащими тканями подчелюстные и шейные лимфоузлы размером до 1 см. Выявляется умеренная болезненность при пальпации в правом подреберье.

По данным ультразвукового исследования: Умеренная гепатомегалия, жировой гепатоз, хронический каль-кулезный холецистит. Диффузные изменения поджелудочной железы. Се-

Рис. 2. Внутрикожная гематоРис. 1. Внутрикожная гематома в области шеи у ма в области шеи у пациентки Б. пациентки Б. на третьи сутки с момента отравления на четвертые сутки с момента от-варфарином. равления варфарином.

лезенка — 103×38 мм, не увеличена, структура однородная. Подчелюстные и шейные лимфоузлы с обеих сторон до 7×14 мм, обычного строения, дифференцировка и структура мягких тканей данной области сохранена.

На пятые сутки с момента отравления состояние ближе к удовлетворительному. Увеличения площади внутрикожных кровоизлияний не отмечается. Сохраняется глухость голоса. Температура тела нормальная.

При эндоскопическом исследовании выявлена подсли-зистая гематома в области надгортанника и голосовых связок.

Основные показатели свертывания крови представлены в таблице 1.

Основными средствами лечения был викасол (menadione) и трансфузии свежезамороженной плазмы. Выписана из отделения на восьмые сутки со дня госпитализации.

Особенностью приведенного случая отравления варфарином явилось развитие вследствие гипокоагуляции нарастающих внутрикожных и подслизистых кровоизлияний, из которых наибольшую опасность представляли гематомы в области шеи и гортани, создающие опасность сдавливания дыхательных путей и развития асфиксии. Внутрикожные кровоизлияния в области груди, рук, бедер чреваты развитием синдрома «пурпурного пальца» и выраженного тканевого некроза, наиболее часто развивающегося у женщин в возрасте около 50 лет, страдающих ожирением. Вероятно, раз-

Таблица 1

Показатели коагулограммы пациентки Б. за время наблюдения

Показатель и его референтные значения День наблюдения с момента отравления

1 2 3 4 5 6 7

Фибриноген (2-4 г/л) 6,2 5,4 5,8 7,0 6,7 6,5 6,4

ПТИ (80-120%) 22 45 57 76 70 65 66

АЧТВ (25- 39 сек) 37,7 41,5 25,0 26,5 26,2 26,0 26,2

МНО (0,85-1,35 сек) 5,92 2,68 1,94 1,37 1,51 1,63 1,62

витие массивных внутрикожных кровоизлияний привело к развитию региональной лимфопатии.

Выявленные изменения протромбинового индекса, активированного частичного тромбопластинового времени и международного нормализованного отношения типичны для коагулопатии, развивающейся при передозировке непрямых коагулянтов группы варфаринов. Особую сложность представляло наличие искусственного клапана сердца, требующего длительного контроля свертывающей и противосвертыва-ющей систем крови.

Таким образом, острые отравления антикоагулянтами — лекарственными веществами и родентицидами являются относительно редкими в практике клинических токсикологов и сравнительно благоприятными, хотя приводят к значительным изменениям в системе свертывания крови, создающими опасность серьезных кровотечений. Основным методом лечения является своевременное возмещение плазменных факторов свертывания и ликвидация дефицита витамина К.

ЛИТЕРАТУРА

1. Афанасьев В.В. Неотложная токсикология. — М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2009. — С.231-234.

3. Линг Л.Дж., Кларк РФ., Эриксон Т.Б., Трестрейл III Дж.Х. Секреты токсикологии. — М. — СПб.: БИНОМ, Диалект, 2006. — С.82-87, 249-254.

4. Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —

С.636-637.

6. Bismuth Ch. Toxicologie Clinique 5ème éd. // Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 2000. — P.284-293.

8. Campbell H.A., Roberts W.L., Smith W.K., Link K.P. Studies ofthe

hemorrhagic sweet clover disease: I. The preparation of hemorrhagic concentrates. // J. Biol. Chem. — 1940. V.136. — P.47-55.

10. Kellum J.M. Warfarin for suicide // J. Am. Med. Assoc. — 1952. — V. 148 — N.16. — P.1443-1443.

11. Link K.P. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels // Circulation. — 1959. — N.19. — Р97-107.

Информация об авторах: Зобнин Юрий Васильевич — доцент кафедры, к.м.н., 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, e-mail: zobnine@mail.ru; Кутателадзе Реваз Гивиевич — врач-эндоскопист, Малых Алексей Федорович — врач-токсиколог, Пазюков Евгений Александрович — врач анестезиолог-реаниматолог, Провадо Иван Прокопьевич — зав. отделением острых отравлений, Тетерина Ирина Павловна — к.м.н.,

зав. отделением анестезиологии и реанимации.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Средства, уменьшающие эффект варфарина

Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.

Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.

Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9.

Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина.

Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина.

Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина.

Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина.

Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен.

Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина.

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина.

Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.

Глутетимид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.

Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина.

Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.

Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.

Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.

Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин.

Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов.

Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.

Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.

Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Средства, усиливающие эффект варфарина

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения.

Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.

Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона.

Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками.

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4.

Пропафенон: снижение метаболизма варфарина.

Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови.

Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.

Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта.

Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта.

Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО.

Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий).

Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450.

Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.

Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками.

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.

Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина.

Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина.

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина.

Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.

Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы.

Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.

Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина.

НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9.

Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут).

Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать.

Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина.

Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4.

Антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении).

Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен.

Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин.

Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9.

Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.

Ифосфамид: подавление CYP3A4.

Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.

Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени.

Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.

Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина.

Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина.

Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.

Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.

Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.

Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.

Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.

Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов.

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина

Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина.

Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К.

Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина.

Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины).

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Варфарин является антикоагулянтом — препаратом, снижающим свертываемость крови. Обычно этот препарат назначают для профилактики тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии, пороках сердца, внутрисердечном тромбозе, искусственных клапанах сердца, после перенесенного тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, при врожденной склонности к тромбозам.

Варфарин надо принимать один раз в день, в одно и тоже время, лучше вечером.

Доза варфарина подбирается индивидуально под контролем лабораторного показателя — МНО (Международное Нормализованное Отношение). У людей, не принимающих варфарин, значение МНО составляет 1,0-1,15. В большинстве случаев приема варфарина (мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) безопасный диапазон МНО составляет 2,0-3,0. Если пациенту установлены искусственные клапаны сердца, в большинстве случаев МНО должно поддерживаться на уровне 2,5-3,5. Доза варфарина на протяжении терапии может изменяться, в зависимости от показателя МНО и других факторов (сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия и др).

Продолжительность терапии варфарином определяет врач.

Наиболее частыми побочным действием варфарина является кровотечение любой локализации. Очень редко встречаются аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.

Если у Вас возникло кровотечение срочно свяжитесь с врачом.

Если у Вас имеются признаки незначительной кровоточивости (десневая кровоточивость, носовое кровотечение, синяки, потемнение цвета мочи, появление незначительного количества крови в кале при дефекации) необходимо проинформировать врача и пропустить прием варфарина.

Опасности большого кровотечения, обусловленного менструацией, в большинстве случаев, нет. Вы можете пропустить прием варфарина в течение первого-второго дня менструального кровотечения.

Существует лекарственные вещества, пищевые продукты, вещества растительного происхождения, взаимодействующие с варфарином.

Препараты с высоким содержанием витамина К (зеленые бобы, авокадо, листья зеленого салата, шпинат, брокколи) могут снизить эффект варфарина. Не меняйте характер Вашего питания резко. Не используйте витамины и пищевые добавки без консультации с врачом.

Усиливают действие варфарина следующие препараты: антибиотики (пенициллины, цефалоспорины эритромицин, тетрациклин, метронидазол), кардиологические препараты (амиодарон, хинидин, пропафенон, дизапирамид), аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ибобруфен, диклофенак), циметидин, омепразол, изониазид, анаболические стероиды, аллопуринол, а также такие растительные вещества как Гинко Билоба, чеснок, дягиль.

Уменьшают действие варфарина следующие препараты: барбитураты, карбамезепин, цитостатики (азатиоприн, циклоспорин), антациды, сукральфат, рифампицин.

Обязательно проинформируйте врача о том, что Вы принимаете варфарин, чтобы врач смог выбрать безопасное для Вас лечение. В случае если Вам назначен препарат, влияющий на метаболизм варфарина, необходимо проконтролировать МНО через 3-4 дня от начала приема.

Риск кровотечений возрастает при проведении любых инвазивных вмешательств – стоматологические (удаление зубы, протезирование), офтальмологические, урологические процедуры, фиброскопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции. Заранее предупредите врача о том, что Вы принимает варфарин. Если Вам предстоит инвазивное вмешательство, пропустите прием варфарина за 2-3дня до предполагаемой процедуры. Возобновить прием варфарина можно на следующий день (в том случае если Ваш врач не дал Вам других рекомендаций).

Если у Вас возникло носовое кровотечение, в первую очередь измерьте артериальное давление. Если артериальное давление повышено, примите Ваши гипотензивные лекарства, и тогда, на фоне снижения давления возможна самостоятельная остановка кровотечения. Не запрокидывайте голову назад, поставьте ватные или марлевые тампоны в нос, и подождите 40-50 минут. Если кровотечение не остановилось, обратитесь к врачу.

Если у Вас язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, обратитесь в врачу, чтобы он назначал Вам профилактическое лечение дважды в год. В тех случаях, когда у Вас появились боли в животе, жидкий черный стул, черная рвота, — обращайтесь к врачу немедленно.

Следует избегать внутримышечных инъекций, поскольку на фоне действия варфарина они часто осложняются большими и долго заживающими гематомами. В то же время внутривенное и подкожное введение лекарств (в т.ч. при инсулинотерапии) — безопасны.

Следует воздерживаться от употребления алкоголя из-за его влияния на безопасность лечения варфарином.

Лихорадка при простудных и инфекционных заболеваниях может усиливать действие варфарина. Поэтому если у Вас высокая температура и Вам надо принять жаропонижающее средство с аспирином, пропустите прием варфарина в течение одного-двух дней.

Беременность в период лечения варфарином нежелательна, поэтому важно использовать эффективные методы контрацепции. Варфарин может вызывать уродства у плода, особенно в ранние сроки развития. Если все же Вы планируете беременность на фоне приема варфарина, обсудите в Вашим врачом возможность замены варфарина на гепарин.

Работая с машинами и движущимися механизмами, особенно тщательно остерегайтесь травм. Если ранение все же произошло и у Вас развилось кровотечение, срочно обратитесь к врачу за хирургической помощью. При этом обязательно сообщите ему, что Вы принимаете варфарин.

Информация, представленная на данном сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации врача

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *