Отзывы о бонвива

Лекції, огляди / Lectures, Reviews

ьоль,

СУСТАВЫ.

ПОЗВОНОЧНИК

ЕРШОВА О.Б., БЕЛОВА К.Ю., НАЗАРОВА А.В.

Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль, Россия

ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА БОНВИВА® ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА: НОВЫЕ ДАННЫЕ

Резюме. Остеопороз является заболеванием, имеющим большое социальное значение. Его лечение представляет собой сложную задачу и сопряжено с проблемой низкой приверженности пациентов к приему препаратов и риском побочных эффектов. Ибандронат относится к группе бисфосфонатов. Проведенные исследования доказали эффективность двух его лекарственных форм (1 таблетка 1 раз в месяц и внутривенная инъекция 1 раз в 3 месяца) в отношении снижения риска переломов костей. В настоящее время получены данные исследований длительной терапии этим препаратом, которые демонстрируют его благоприятное влияние на минеральную плотность костной ткани и маркеры костного метаболизма. Кроме того, показана высокая безопасность препарата при длительном использовании.

Ключевые слова: остеопороз, бисфосфонаты, ибандронат, риск переломов.

Значение проблемы остеопороза (ОП) в первую очередь определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный рост заболеваемости, инвалидности и смертности у таких пациентов.

Основная цель лечения ОП — предотвращение переломов костей. Согласно данным национальных клинических рекомендаций по лечению ОП, в том числе российских , нитросодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для профилактики и лечения ОП. Они являются препаратами выбора, так как обладают доказанной эффективностью в отношении снижения риска переломов и приемлемым профилем безопасности.

Ибандронат (ибандроновая кислота, Bonviva®) — азотсодержащий бисфосфонат, который используется для лечения постменопаузального ОП более чем в 60 странах мира, в том числе в странах Европейского сообщества и США. В России применяются две его формы: таблетки по 150 мг для приема 1 раз в месяц и внутривенные инфузии в дозе 3 мг для введения 1 раз в 3 мес.

Известно, что приверженность к терапии при ОП невысока. Во-первых, потому что необходим длительный (не менее 3—5 лет) прием препаратов; во-вторых, у большинства пациентов ОП не сопровождается какими-либо постоянными симптомами. Хронический болевой синдром в спине наблюдается у небольшого числа больных, страдающих множественными переломами тел позвонков, при других вариантах заболевания мотивация пациентов к регулярной терапии не столь высока. Низкая приверженность к терапии отмечена и для группы бисфосфонатов в целом . Некоторые из этих препаратов нужно принимать ежедневно или еженедельно. Это послужило причиной создания лекарственных форм с более удобным режимом приема с увеличением интервала между дозами. Преимущество данного режима было продемонстрировано в исследованиях BALTO I и II , в которые были

включены 692 женщины: по 3 мес. пациентки принимали ибандронат 1 раз в месяц в дозе 150 мг или алендронат

1 раз в неделю в дозе 70 мг. В обоих исследованиях пациентки предпочли прием ибандроната (71 % женщин), при этом 77 % женщин считали его более удобным для терапии. В другом 6-месячном исследовании PERSIST, проведенном в Великобритании, показано, что применение ибандроната 1 раз в месяц на 47 % увеличивает количество пациентов, постоянно принимающих препарат .

По сравнению с препаратами, которые нужно применять более часто, таблетки для приема 1 раз в месяц повышают приверженность к лечению, что приводит к лучшим клиническим результатам. Преимущества внутривенного введения ибандроната — увеличение интервала между введениями до 3 мес., независимость от приема пиши и положения тела после приема препарата, возможность безопасного использования у пациентов с патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Таким образом, форма для внутривенного введения особенно предпочтительна у пациентов с низкой приверженностью к лечению и у тех, кто не может соблюдать требования к приему таблетированных форм, в том числе из-за развития побочных эффектов. Препарат вводится в виде короткой (15—30 с) болюсной инъекции. Внутривенный ибан-дронат имеет большую биодоступность, чем пероральная форма (100 % против 0,6), и может назначаться реже для обеспечения такой же или большей общей годовой кумулятивной дозы (ACE — annual cumulative exposure) .

В основе действия ибандроната, как и других бисфосфонатов, лежит снижение резорбции, обусловленной избыточной активностью остеокластов. Ибандронат связывается с кристаллами гидроксиапатита в костном матрик-

се, после чего захватывается остеокластами. Блокада внутриклеточного мевалонатного пути (на уровне фар-незилпирофосфат-синтетазного фермента ) приводит к инактивации и/или апоптозу клеток.

Влияние на риск переломов. Проведен ряд рандомизированных клинических исследований эффективности ибандроната при профилактике или лечении ОП. При постменопаузальном ОП изучалась эффективность табле-тированных (2,5 мг и 150 мг ) и внутривенной (3 мг 1 раз в квартал ) форм. Во всех исследованиях наряду с ибандронатом пациенты ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамин D (400 МЕ).

Одним из первых было РКИ BONE: по сравнению с плацебо 3-летний прием препарата в дозе 2,5 мг ежедневно снижал риск новых переломов позвонков по данным мор-фометрии на 62 % и новых клинических переломов позвонков — на 49 %. В субпопуляции пациенток с высоким риском внепозвонковых переломов было показано достоверное снижение их частоты: на 60 % — у женщин с Т-крите-рием в позвоночнике ниже —2,5 SD и предшествующими переломами в предыдущие 5 лет и на 69 % — у пациенток с Т-критерием в шейке бедра менее —3,0 SD .

Влияние препарата на риск возникновения переломов при приеме в интермиттирующем режиме (150 мг 1 раз в месяц в таблетках или 3 мг 1 раз в квартал внутривенно) в проспективных исследованиях отдельно не оценивалось. Были проведены 2-годичные исследования MOBILE и DIVA, в которых данные формы сравнивали с дозой 2,5 мг ежедневно. При обоих вариантах прерывистого введения препарата отмечено большее положительное влияние на минеральную плотность кости (МПК), чем при ежедневном приеме препарата; прирост МПК сохранялся и через 3 года наблюдения.

Длительная терапия ибандронатом. Не существует общепринятых рекомендаций относительно оптимальной длительности терапии ОП бисфосфонатами. Предполагается, что врач должен руководствоваться оценкой риска переломов у пациента, показателями эффективности и безопасности препарата при длительном приеме . Эффективность при длительном использовании бис-фосфонатов оценивалась в различных исследованиях: при 10-летнем применении алендроната , 7-летнем использовании ризедроната и 6-летнем внутривенном введении золедроната . С целью оценки эффективности и безопасности длительного применения ибандроната также проведен ряд исследований.

Исследование MOBILE — международное исследование III фазы, сравнение эффективности и безопасности ежемесячного и ежедневного приема ибандроната. Использованы следующие варианты приема препарата: по 50 мг 2 последовательных дня или однократно 100 или 150 мг. Основное 2-годичное исследование показало, что данный способ приема имеет как минимум такую же эффективность и так же хорошо переносится, как ежедневный прием . Через 2 года лечения МПК в позвоночнике и общем показателе бедренной кости повышалась достоверно больше в группе, принимавшей 150 мг ибандроната 1 раз в месяц (р < 0,05). Снижение уровня маркеров костной резорбции (С-концевых телопепти-дов — СТХ) также было более выражено в данной группе

через 3 мес. приема препарата и сохранялось на протяжении всего времени лечения .

Для оценки эффективности и безопасности длительного приема ибандроната в дозе 150 мг 1 раз в месяц основное исследование MOBILE было продлено на 3 года (MOBILE LTE — long-term extension), в него вошли 719 женщин (358 получали препарат в дозе 100 мг в месяц, 361 — 150 мг в месяц). В результате анализа изменения МПК на фоне лечения были получены следующие данные . Через 60 мес. терапии выявлено достоверное повышение массы кости в поясничных позвонках: при использовании дозы 100 мг — на 8,2 % (95% ДИ 7,2; 9,2), 150 мг — на 8,4 % (95% ДИ 7,5; 9,4). Повышение МПК в общем показателе бедренной кости отмечено через 12, 24 и 36 мес., после чего достигнуто плато и показатели устойчиво сохранялись до 5-го года наблюдения. Через 60 мес. повышение МПК составило соответственно 3,0 % (95% ДИ 2,3; 3,7) и 3,5 % (95% ДИ 2,8; 4,1). В обеих лечебных группах динамика МПК в шейке бедра и большом вертеле имела те же тенденции, что и в общем показателе бедренной кости.

Изучены также маркеры костного метаболизма. Так, средний уровень CTX быстро снизился уже в первые 3 мес. использования ибандроната: на 50 % (95% ДИ —57; —45) при приеме дозы 100 мг в месяц и на 66 % (95% ДИ —70; —60) при использовании дозы 150 мг. Средние показатели данного маркера продолжали снижаться и достигли стабильного состояния на фоне приема ибандроната к 24-му месяцу, после чего супрессия сохранялась до 5-го года наблюдения. Сходные данные получены при изучении влияния препарата на содержание аминотерминального пропептида коллагена I типа (PINP), являющегося маркером костного образования. Снижение его концентрации отмечено к 12-му месяцу на 69 % (95% ДИ —74; —65) и 72 % (95% ДИ —79; —69) соответственно. Уровень маркера оставался прежним на протяжении 5 лет.

Безопасность. К наиболее частым (частота не менее 10 % в обеих группах лечения) нежелательным явлениям (НЯ) относились назофарингит, боль в спине, артралгии и артериальная гипертензия. Гриппоподобный синдром отмечен у 5,1 % пациенток в группе, принимавшей 100 мг ибандроната, и у 2,8 % при использовании 150 мг препарата. Наиболее общими НЯ, которые хотя бы отдаленно могли быть связаны с приемом препарата, были гастроинтестинальные НЯ в виде диспепсии (7,4 % в обеих группах), боли в эпигастрии (2,8 и 4,0 % соответственно), тошноты (3,4 %), диареи (2,3 и 1,7 %) и гастрита (1,7 и 2,3 %). Артралгии отмечены у 4,0 % женщин только при приеме дозы 150 мг. Серьезные НЯ выявлены в 24,4 % случаев при приеме дозы 100 мг и в 29,5 % случаев при использовании дозы 150 мг, однако большинство из них возникло только у 1 пациентки за все время наблюдения. НЯ, которые повторялись у нескольких пациенток, были связаны в основном с ухудшением течения уже имевшихся заболеваний, а не с проводимым лечением. За 5 лет наблюдения не отмечено изменений гематологических или биохимических показателей. Не выявлено влияния препарата на функцию почек. Не получено данных о возникновении остеонекроза верхней челюсти .

Исследование DIVA — 2-годичное испытание, в котором показано, что внутривенное введение ибандроната

является эффективным, хорошо переносится и представляет собой альтернативу пероральной форме . Использовали два режима дозирования: 2 мг каждые 2 мес. и 3 мг каждые 3 мес. (АСЕ — 12 мг). При этом в обоих случаях после 2 лет лечения, по данным рентгеновской осте-оденситометрии, получен больший прирост (р < 0,001) МПК в позвоночнике, чем при ежедневном приеме 2,5 мг препарата в таблетках (ACE — 5,5 мг, прирост соответственно — 6,4 %; 6,3 против 4,8 %) . Базируясь на результатах исследования DIVA, ибандронат внутривенно в дозе 3 мг ежеквартально был выбран для лечения постменопаузального ОП в США и Европе.

Исследование DIVA было также продлено на 3 года (DIVA LTE — long-term extension) для оценки изменения МПК, маркеров костного метаболизма и безопасности при длительном использовании внутривенной формы ибан-дроната у пациенток с постменопаузальным ОП .

DIVA LTE является открытой фазой 2-годичного рандомизированного двойного слепого исследования III фазы. В него включали пациенток в постменопаузе, завершивших участие в исследовании сравнительной эффективности ежедневного приема таблетированной формы и внутривенного введения ибандроната (> 75 % приверженности к терапии внутривенным ибандронатом за первые 2 года). Пациентки, принимавшие 2 мг препарата каждые

2 мес. или 3 мг каждые 3 мес., продолжили лечение в том же режиме; пациентки, принимавшие 2,5 мг ибандрона-та ежедневно или плацебо, были переведены на внутривенную форму.

В объединенный 5-летний анализ включены 497 пациенток. Выявлено продолжающееся увеличение показателей МПК позвоночника при использовании обеих доз ибандроната. К концу исследования отмечено увеличение МПК данной локализации на 8,4 % (95% ДИ 7,5; 9,3) и 8,1 % (95% ДИ 7,2; 8,9) в группах женщин, получавших препарат в дозах 2 и 3 мг соответственно. При сравнении с исходным уровнем в начале открытой фазы DIVA LTE через 60 мес. при использовании дозы 2 мг и через 48 и 60 мес. при применении дозы 3 мг отмечено незначительное и клинически незначимое снижение МПК в общем показателе бедренной кости. Однако по сравнению с исходным уровнем исследования DIVA увеличение показателя МПК данной локализации составило 3,0 % (95% ДИ 2,4; 3,5) и 2,8 % (95% ДИ 2,1; 3,5). При этом небольшой прирост МПК в шейке бедра и области большого вертела наблюдался на протяжении всего исследования, в том числе и на 60-м месяце.

Список литературы

1. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. — М., 2008. — 176 с.

Изучение маркеров костного метаболизма показало, что средний уровень CTX быстро снижался (более чем на 50 %) в первые 6 мес. лечения ибандронатом. В целом в последующие годы терапии уровень данного маркера оставался ниже исходного примерно на 40 %, и эта закономерность сохранялась до 60-го месяца терапии. Уровень PINP быстро и отчетливо снижался в течение первого года терапии (на 74 и 63 % при внутривенном введении ибандрона-та в дозах 2 и 3 мг соответственно). Значения обоих маркеров костного метаболизма на протяжении лечения соответствовали пременопаузальному уровню . Средние значения маркеров также несколько повысились через 3 года терапии в продленной фазе исследования.

Безопасность. Оценка безопасности проводилась у 518 пациенток. Основной спектр НЯ был сходным с таковым в исследовании MOBILE. К наиболее частым НЯ относились назофарингит, гриппоподобный синдром, боль в спине, артралгии и артериальная гипертензия. Гриппоподобный синдром отмечен у 8,3 % пациенток, принимавших 2 мг ибандроната, и у 4,5 % женщин, использовавших

3 мг. Кроме того, отмечались гастроинтестинальные явления: 20 и 14 % в группах лечения соответственно в виде боли в эпигастрии, диспепсии, запора, тошноты, гастрита. В целом при анализе НЯ отмечено, что по сравнению с основным исследованием DIVA их частота не нарастала, не было выявлено значимых различий между группами лечения и новых НЯ. Частота серьезных НЯ, включая переломы, нарушения мышечной и соединительной ткани, инфаркт миокарда, пневмонию, не превосходила таковую в популяции пожилых людей. За 5 лет лечения не наблюдалось изменения гематологических или биохимических показателей. Не получено данных о влиянии препарата на функцию почек (снижение клиренса креатинина составило 1,5 мл/мин в год в обеих лечебных группах), не было случаев возникновении остеонекроза верхней челюсти.

Таким образом, в настоящее время получены новые данные продленных фаз крупных рандомизированных клинических исследований MOBILE и DIVA, целью которых было изучение эффективности и безопасности ибандроната у женщин в постменопаузе при длительной (5 лет) терапии ОП. В результате этого подтверждена эффективность двух лекарственных форм (1 таблетка ежемесячно и 1 внутривенная инъекция ежеквартально) препарата в виде продолжающегося прироста МПК и сохраняющегося низкого уровня маркеров костного метаболизма. Терапия ибандронатом безопасна и удобна для пациентов, что повышает их приверженность к лечению.

8. Dando T.M., Noble S. Once-monthly ibandronate // Treat. Endocrin. — 2005. — 4 (6). — 381-7.

9. Croom K.F., Scott L.J. Intravenous ibandronate: in the treatment of osteoporosis // Drugs. — 2006. — 66 (12). — 1593-601.

Єршова О.Б., Бєлова К.Ю., Назарова А.В.

Ярославська державна медична академія, м. Ярославль, Росія

Тривале використання препарату Бонвіва® для лікування постменопаузального остеопорозу: нові дані

Резюме. Остеопороз є захворюванням, що має велике соціальне значення. Його лікування є складним завданням й пов’язане з проблемою низької прихильності пацієнтів до прийому препаратів і ризиком побічних ефектів. Ібан-дронат належить до групи бісфосфонатів. Проведені дослідження довели ефективність двох його лікарських форм (1 таблетка 1 раз щомісяця й внутрішньовенна ин’єкція 1 раз на 3 місяці) щодо зниження ризику переломів кісток. На сьогодні отримані дані досліджень тривалої терапії цим препаратом, що демонструють його сприятливий вплив на мінеральну щільність кісткової тканини й маркери кісткового метаболізму. Ирм того, показана висока безпечність препарату при тривалому використанні.

Ключові слова: остеопороз, бісфосфонати, ібандронат, ризик переломів.

2007 Annual European Congress of Rheumatology. — 2007 Jun 13—16, Barcelona.

Получено 23.01.13

Yershova O.B., Belova K.Yu., Nazarova A.V.

Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl, Russia

Long-Term Use of Bonviva® for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis: New Evidence