Нифедипин при беременности для чего?

Артериальная гипертония (AГ) встречается у 5-15% беременных и существенно осложняет ее прогноз; она является основной причиной материнской смертности, преждевременных родов, перинатальных потерь и сердечно-сосудистых заболеваний. Выделяют два принципиально разных по патогенезу варианта АГ: хроническую и гестационную. Первый вариант включает АГ любой этиологии, которая наблюдалась у женщины до беременности либо была диагностирована до 20-й недели ее развития. Гестационная АГ индуцируется беременностью, развивается во второй половине (после 20-й недели гестации), характеризуется нарушением полиорганной перфузии и при прогрессировании может трансформироваться в наиболее тяжелые осложнения беременности – преэклампсию (гестационная АГ и протеинурия) и эклампсию, выражающуюся присоединением судорог. У беременных с АГ примерно в 30% случаев диагностируется хроническая АГ, а гестационная АГ, преэклампсия и эклампсия – в 70% . Хроническая АГ наблюдалась у 72% женщин с повышенным артериальным давлением (АД) после 20-й недели беременности; у 75% из них развилась преэклампсия . Предшествующая, даже мягкая, хроническая АГ увеличивает риск развития преэклампсии в 2 раза, тем самым значительно ухудшая прогноз беременности и родов .
Тактика ведения беременных и родовспоможения при различных формах АГ существенно отличается. Благоприятное для матери снижение АД может быть сопряжено с ухудшением маточно-плацентарного кровотока, гемодинамики плода и задержкой его внутриутробного развития . Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ у беременных при неосложненном течении мягкой и умеренной АГ, можно ограничиться рядом немедикаментозных мероприятий, прежде всего организацией лечебно-охранительного режима. Фармакотерапия АГ антигипертензивными препаратами (АГП) рекомендована при АД ≥ 150/95 мм рт. ст. При наличии хронической АГ и поражения органов-мишеней или тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогноз, а также при преэклампсии либо при раннем (до 28-й недели) развитии гестационной АГ АГП назначают при АД ≥ 140/90 мм рт. ст. . Осложнение беременности с развитием гестационной АГ и преэклампсии требует госпитализации. Проведение комплекса лечебных мероприятий способствует улучшению прогноза. Родоразрешение в такой ситуации является наиболее патогенетически обоснованным и радикальным. Гестационная АГ и преэклампсия наиболее часто наблюдаются непосредственно перед родами. Развитие этих состояний в последние недели беременности и в родах, как правило, имеет минимальный риск возникновения осложнений у матери и новорожденного. Напротив, появление гестационной АГ и/или преэклампсии до 35-й недели беременности приводит к развитию тяжелых материнских и перинатальных осложнений и потерь. Решение вопроса немедленного родоразрешения или пролонгации беременности зависит от срока беременности, зрелости плода и тяжести состояния матери . Подготовка к родам и проведение последних целесообразны при достаточной зрелости плода. До 34-й недели беременности при нетяжелой гестационной АГ используют антигипертензивную терапию, позволяющую пролонгировать беременность и улучшить функциональное состояние плода . Существуют данные о том, что на исход беременности и родов при преэклампсии влияет, прежде всего, уровень повышенного АД, в меньшей степени прогноз зависит от тяжести протеинурии. Назначение АГП является основным компонентом лекарственной терапии преэклампсии, позволяющей избежать осложнения у матери и плода . Возможности применения современных АГП при АГ у беременных ограничиваются рядом обстоятельств, среди которых основными являются отсутствие по этическим соображениям достаточного количества рандомизированных контролируемых плацебо исследований у этой категории пациенток. Существующие в настоящее время зарубежные и отечественные рекомендации по ведению больных с АГ (Седьмой доклад Объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению АГ, США 2003; Рекомендации Европейского Общества Гипертонии и Европейского Общество Кардиологов, 2003; а также ВНОК, 2003) и рекомендации Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (2003) основаны на многолетних и значительных наблюдениях по использованию ряда АГП, эффективность и безопасность которых для матери и плода подтверждена клиническими исследованиями. Из имеющегося многообразия групп АГП для лечения АГ у беременных названы метилдопа, β-адреноблокаторы (β-АБ), α-β-АБ (лабеталол), антагонисты кальция (АК) и некоторые вазодилататоры миотропного действия . Нифедипин, как наиболее изученный препарат группы АК, занимает одно из лидирующих положений в списке АГП, используемых для лечения АГ в период гестации. Анализ накопленного к настоящему времени отечественного и зарубежного опыта по применению нифедипина в акушерской практике позволяет клиницистам выделить наиболее существенные положительные лечебные эффекты, обозначить возможные ограничения для применения, отметить и, возможно, развеять существенные предостережения в использовании нифедипина при АГ у беременных.
История использования нифедипина в акушерской практике началась с применения в качестве снижающего родовую деятельность токолитического средства при угрозе прерывания беременности. В исследованиях, посвященных изучению токолитических свойств нифедипина, отмечалась его эффективность и безопасность . Угроза прерывания беременности существует у каждой четвертой женщины с АГ , поэтому сочетание антигипертензивного и токолитического действий нифедипина в таких случаях повышало его эффективность.
Нифедипин как токолитик имеет ряд дополнительных преимуществ перед другими препаратами, использующимися в аналогичных ситуациях. Проведенный метаанализ продемонстрировал его большую по сравнению с β-миметиками эффективность при наличии опасности развития преждевременных родов, что в дальнейшем сопровождалось значительным снижением частоты и объема использования интенсивной терапии у новорожденных, а также уменьшением риска развития респираторного дистресс-синдрома . Однако существуют отдельные сообщения, ставящие под сомнение токолитический эффект нифедипина. При применении препарата в дозе 20 мг per os каждые 4-6 часов у женщин на 24-33-й неделе беременности с целью ее продления не было обнаружено достоверного увеличения срока по сравнению с контрольной группой, не использовавшей токолитические средства . Нифедипин по токолитическому эффекту незначительно уступает антагонисту окситоцина – атосибану .
Основные механизмы действия нифедипина
АК применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют подтвержденные в ряде крупных клинических исследований высокие антигипертензивная и антиангинальная эффективности, хорошая переносимость и отсутствие неблагоприятных метаболических влияний. Механизм действия нифедипина заключается в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании транспорта ионов Са2+ через мембрану гладкомышечных клеток сосудов без влияния на его концентрацию в плазме крови, но с уменьшением накопления внутри клеток. Это вызывает расширение артерий и артериол, что уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и, следовательно, снижает АД и нагрузку на сердце. Нифедипин пролонгированного действия (SR), обладая прямым коронаролитическим эффектом, улучшают снабжение миокарда кислородом и уменьшают потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, являющегося мощным природным вазодилататором. Оксид азота высвобождается также из тромбоцитов, что содействует антигипертензивному и антитромботическому эффектам. Нифедипин усиливает синтез другого вазодилататора – брадикинина . Сосудистый спазм любой локализации, включая вазоспастическую стенокардию, служит показанием к назначению нифедипина. Последний оказывает дополнительные антиокислительное и антиатерогенное действия – стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в сосудистой стенке, что позволяет назначать его при стабильных формах стенокардии. У пациентов со стенокардией в сочетании с АГ не рекомендуется широкое использование дигидропиридинов короткого действия из-за возможных ишемических осложнений при быстром падении АД и развитии рефлекторной тахикардии, уменьшающих коронарную перфузию и увеличивающих потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании нифедипина короткого действия в больших дозах (> 60 мг/сут) повышается смертность больных после инфаркта миокарда (ИМ). При недостаточности кровообращения, нестабильной стенокардии и остром ИМ назначение нифедипина короткого действия противопоказано. Однако его применение у других категорий больных не вызывает опасений . Позднее проведенные многочисленные рандомизированные клинические исследования с использованием дигидропиридиновых АК SR не обнаружили каких-либо оснований, позволяющих сомневаться в их безопасности .
Побочные эффекты нифедипина невелики, обусловлены вазодилатацией и ограничиваются появлением головной боли, покраснением лица, отеком лодыжек. Редко возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность, головокружение и слабость.
Лечение АГ у всех пациентов, включая беременных, предусматривает оптимальный контроль за уровнем АД в течение суток, поэтому одним из принципов современной фармакотерапии данной патологии является использование препаратов длительного действия. Нифедипин SR способен обеспечить плавное и устойчивое снижение АД, не вызывает значительных колебаний в его суточном профиле, уменьшает проявление неблагоприятных эффектов дигидропиридинов. Длительное лечение АГ исключает применение нифедипина короткого действия, который может быть рекомендован только для купирования нетяжелых гипертонических кризов при условии индивидуального выбора лечения с учетом возможных противопоказаний и взаимодействия с другими препаратами.
Дигидропиридиновые АК способствуют предупреждению прогрессирования поражения органов-мишеней при АГ. Длительное использование (в течение ≥ 1 года) нифедипина вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, способствует снижению риска инсульта. В Европейских рекомендациях по ведению больных с АГ (2003) дигидропиридиновые АК показаны как препараты выбора у пациентов пожилого возраста, с изолированной систолической АГ, стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, атеросклерозе сонных артерий, а также при беременности .
Эффективность применения нифедипина
АГ при беременности, прежде всего гестационная и преэклампсия, характеризуется прогрессированием и в некоторых случаях (эклампсия) катастрофически быстрым развитием осложнений. Нифедипин, являясь активным вазодилататором, уменьшающим ОПСС, сохраняет при беременности высокую антигипертензивную эффективность, о чем свидетельствует ряд отечественных и зарубежных исследований. Нифедипин при однократном приеме является эффективным препаратом у беременных с кризовым течением АГ, быстро и безопасно снижая повышенное АД . При длительном, регулярном применении с контролем АД нифедипин препятствует его резкому повышению .
Были описаны особенности антигипертензивного действия препарата при различных вариантах течения АГ у беременных . При этом использовали метод
24-часового суточного мониторирования АД для оценки антигипертензивной активности препарата при 7-14-дневном применении у пациенток с хронической АГ, а также у женщин с развившейся преэклампсией. В обеих группах наблюдался достоверный антигипертензивный эффект, но были выявлены различия в изменениях суточного ритма АД. В группе пациенток с преэклампсией более значительное снижение АД регистрировалось преимущественно в вечерние и ночные часы. При хронической АГ наблюдалось равномерное снижение АД в течение суток.
По данным отдельных авторов, нифедипин по своему антигипертензивному действию не уступает, а в некоторых случаях имеет преимущества перед другими АГП, рекомендованными для быстрого при кризах и длительного снижения и контроля АД у беременных . Рандомизированное двойное слепое исследование эффектов нифедипина и лабеталола при неотложных гипертензивных состояниях в период беременности продемонстрировало, что при пероральном применении нифедипина желаемый эффект достигался быстрее, чем при внутривенном введении лабеталола . Имеются литературные данные о том, что антигипертензивный эффект нифедипина был сопоставим с эффектами метилдопы, β-АБ и их комбинаций у пациенток с преэклампсией .
При исследовании трех вариантов лечения (внутривенном введение гидралазина, лабеталола и использование нифедипина per os) не было обнаружено преимуществ ни одного из препаратов. Их антигипертензивная эффективность у первородящих беременных с АГ была одинаковой, но в группе повторнородящих лабеталол оказался более эффективным . Сравнительное изучение нифедипина и гидралазина при тяжелой преэклампсии в рамках проспективного рандомизированного клинического исследования выявило одинаковый антигипертензивный эффект препаратов при менее выраженном неблагоприятном влиянии нифедипина на плод. В группе нифедипина оценка новорожденных по шкале Апгар была достоверно выше . Сообщается о том, что новорожденные дети, матери которых получали нифедипин с целью контроля уровня АД, имели достоверно больший вес при рождении по сравнению с группой, в которой использовался гидралазин. Исследователи обращают внимание на удобство, безопасность и предсказуемость в использовании нифедипина по сравнению с гидралазином при одинаковом антигипертензивном эффекте препаратов .
В ходе другого рандомизированного исследования получены данные о том, что у беременных с преэклампсией при назначении нифедипина необходимость повторного приема препарата возникала реже и по сравнению с гидралазином удлинялся период до последующего повышения АД. У повторнородящих пациенток нифедипин быстрее снижал уровень АД. При длительном применении в условиях тяжелой преэклампсии нифедипин по сравнению с гидралазином проявлял более выраженный антигипертензивный эффект. Выявленные определенные преимущества нифедипина перед гидралазином позволили рекомендовать его к использованию в качестве препарата первой линии при АГ у беременных .
Опыт применения АК при АГ у беременных пока уступает более длительному использованию метилдопы и β-АБ. Основываясь на имеющихся данных многочисленных исследований, Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (2003) рекомендует использовать АК дигидропиридиновой группы при остром и хроническом повышении АД у беременных в случаях, когда оно рефрактерно к терапии метилдопой или β-АБ либо существуют противопоказания для назначения указанных лекарственных средств .
Нифедипин при использовании в качестве препарата второй линии на фоне недостаточной эффективности метилдопы у женщин с гестационной АГ или преэклампсией оказался более эффективным и безопасным лекарственным средством по сравнению с празозином, ассоциирующимся с повышенной частотой антенатальной гибели плода .
Для купирования острого повышения АД во время беременности можно использовать нифедипин короткого действия (коринфар®, AWD, Германия, подразделение PLIVA). Препарат назначается в дозе 10 мг/сут per os однократно. При необходимости прием можно повторить. Средняя суточная доза составляет 40 мг (4 таблетки по 10 мг). При хроническом повышении АД предпочтительней использовать ретардную форму нифедипина (коринфар® ретард), содержащий 20 мг активного вещества. Суточная доза также составляет 40 мг, кратность приема – 2 раза в день.
Особенности и преимущества эффектов нифедипина
Гемодинамические эффекты нифедипина при гестационной АГ являются благоприятными. Препарат уменьшает ОПСС, увеличивает сердечный индекс, при этом не изменяет частоту сердечных сокращений плода .
Использование нифедипина при АГ у беременных обосновано с точки зрения патогенеза. В настоящее время существуют многочисленные данные о механизмах возникновения гестационной АГ и преэклампсии, среди которых наиболее значимыми признаны патологические изменения в области спиральных артерий плаценты при неполноценной инвазии трофобласта. Происходит ремоделирование спиральных маточных артерий и высвобождение малоизученных до настоящего времени факторов, механизм действия которых сводится к нарушению функции эндотелия . Генерализованная эндотелиальная дисфункция ведет к спазму сосудов и нарушению тканевой перфузии, а также к активации свертывающей системы с возникновением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови . Нифедипин не только эффективно снижал АД, но и увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией . Использование корригирующей эндотелиальную дисфункцию способности нифедипина у беременных с преэклампсией является патогенетически обоснованным.
Одним из дополнительных гемодинамических проявлений действия препарата является его способность улучшать мозговой кровоток. Проведенное исследование среди беременных, которые требовали неотложной или длительной антигипертензивной терапии, с ультразвуковым определением кровотока в средней мозговой артерии при применении нифедипина и метилдопы выявило снижение АД и скоростных показателей в средней мозговой артерии в обеих группах с преимуществом для нифедипина, влияние которого оказалось более значимым и продолжительным. Изменение скорости кровотока в мозговой артерии происходило независимо от изменений АД или частоты сердечных сокращений. Снижение мозгового кровотока при использовании нифедипина или метилдопы подтверждает существование вазоспазма церебральных артерий у женщин с преэклампсией и прямого вазодилатирующего эффекта используемых АГП .
В отдельных работах приводятся сведения о других положительных эффектах при назначении нифедипина при АГ у беременных. Был обнаружен дополнительный диуретический эффект: нифедипин достоверно увеличивает мочеотделение на протяжении суток у беременных с гестационной АГ . Отмечено снижение протеинурии у беременных с сахарным диабетом на фоне приема препарата . Имеются сообщения о его способности снижать выработку тромбоцитами тромбоксана А2, что способствует улучшению микроциркуляции при АГ .
Безопасность нифедипина при беременности
Дигидропиридиновые АК (нифедипин, нифедипин SR), согласно существующей классификации Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, относятся к классу С, то есть к препаратам, в экспериментальных исследованиях которых выявлен риск для плода (тератогенное, эмбриотоксическое действие), поэтому у беременных лекарственные средства могут назначаться в случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода .
Нарушение эмбриогенеза при применении некоторых АК было установлено в эксперименте на лягушках, однако в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты врожденных аномалий под влиянием АК . Данные небольшого ретроспективного исследования показали, что нифедипин и верапамил не повышали частоту врожденных аномалий у детей, матери которых принимали препарат в I триместре гестации . Высказанные ранее опасения о тератогенных эффектах дигидропиридинов не нашли своего подтверждения при обследовании беременных, лечившихся нифедипином в I триместре . В настоящее время наибольший клинический опыт имеется по использованию дигидропиридиновых АК у беременных во II и III триместрах. В работах, посвященных изучению токолитического и антигипертензивного эффектов нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в том числе при длительном (18 месяцев) наблюдении за детьми, матери которых применяли нифедипин во время беременности .
Исследование маточно-плацентарного кровотока, а также кровотока в пупочной артерии, аорте, внутренней сонной артерии плода в условиях длительного использования нифедипина per os в дозе 40-80 мг/сут у женщин с преэклампсией на 26-35-й неделе беременности не обнаружило достоверного его нарушения при снижении у матери систолического и диастолического АД . Сходные результаты приводятся в работах других исследователей.
По данным ультразвукового исследования внутрисердечной гемодинамики и кровотока в среднемозговых артериях у плода, а также маточно-плацентарного кровообращения при неотложном назначении нифедипина в качестве токолитического препарата у соматически здоровых женщин перед родами регистрировали стабильность кровотока . Продолжение исследования тех же авторов по изучению маточного и пупочного кровотока, а также кровотока в среднемозговых артериях плода и его внутрисердечной гемодинамики при более длительном применении (48 часов наблюдения) нифедипина в качестве токолитического препарата в целом подтвердило ранее выявленные изменения. На фоне достоверного снижения АД у матери была обнаружена стабильная внутрисердечная гемодинамика плода, неизмененный кровоток в пупочной артерии и некоторое снижение церебрального кровотока плода .
Сублингвальное применение нифедипина не рекомендовано при беременности, поскольку существует опасность резкого неконтролируемого падения АД. Индуцированная гипотония, безусловно, отрицательно сказывается на плацентарном кровотоке и церебральной гемодинамике матери . Нифедипин короткого действия нежелательно использовать при длительном лечении АГ у беременных, поскольку, обладая максимальным по сравнению с амлодипином, клофелином, атенололом, небивололом и метилдопой антигипертензивным эффектом, он проявил максимальную вариабельность АД по данным суточного мониторирования . Повышенная вариабельность АД, как известно, является неблагоприятным фактором, способствующим нарушению органного кровообращения и развитию осложнений.
В схему медикаментозного лечения преэклампсии входит внутривенное (реже внутримышечное) введение сульфата магния. Основной целью назначения этого препарата служит профилактика эклампсии. Сульфат магния обладает противосудорожным эффектом, увеличивает мозговой кровоток, уменьшает отечность мозговой ткани; препарат положительно влияет на маточно-плацентарный кровоток, увеличивая его, обеспечивает нормальную жизнедеятельность плода. Внутривенное ведение препарата сопровождается кратковременным снижением АД, что в условиях преэклампсии, безусловно, является положительным фактором. Существовавшее ранее мнение об опасной комбинации нифедипина и сульфата магния в связи с возможностью развития гипотензии, угнетения сократимости миокарда, ИМ и нервномышечной блокады не находит подтверждения в других исследованиях, где был проведен ретроспективный анализ 162 случаев одновременного применения сульфата магния и нифедипина у женщин с преэклампсией. Сравнивали частоту развития гипотензии, нейромышечной блокады и других серьезных, связанных с назначением магния сульфата осложнениями. В группу контроля вошли пациентки с преэклампсией (215 наблюдений), у которых сульфат магния назначали либо изолированно, либо в сочетании с каким-то другим антигипертензивным препаратом. Отсутствие достоверного увеличения риска серьезных, связанных с сульфатом магния, эффектов в исследуемой группе позволило сделать вывод о безопасности одномоментного использования нифедипина и сульфата магния. Однако действующие в настоящее время рекомендации по ведению беременных с АГ содержат предостережения об опасности комбинации сульфата магния и нифедипина .
Выводы
Нифедипин – эффективное и безопасное лекарственное средство при АГ у беременных. Применение его возможно для лечения острого и хронического повышения АД во время беременности. Патогенетическая обоснованность использования нифедипина позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения гипертензивных состояний у беременных.
Литература
1. Баранова Е.И. Артериальная гипертензия у беременных // Артериальная гипертензия. – 2006. – № 12 (1). – С. 7-15.
2. Верткин А.Л., Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония у беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению // РКЖ. – 2003. – № 6. – 59-65.
3. Давидович И.М., Блощинская И.А., Петричко Т.А. Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (нормодипина) // РМЖ. – 2003. – № 4. – С. 197-200.
4. Еремина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. и др. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию // Фарматека. – 2003. – № 12. – С. 1-5.
5. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антагонисты кальция и лечение артериальной гипертонии // РМЖ. – 2005. – № 13 (19). – С. 1258-1261.
6. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. – М., 2004. – 244 с.
7. Кобалава Ж.Д., Серебрянникова К.Г. Артериальная гипертония, ассоциированные расстройства при беременности // Сердце. – 2002. – № 1 (5). – С. 224-250.
8. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. – 1998. – № 5. – С. 3-6.
9. Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // РМЖ. – 2005. – № 13 (19). – С. 1282-1286.
10. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? – М.: ГЭОТАР Медия, 2006. – 176 с.
11. Марцевич С.Ю. Нифедипин: что показал 30-летний опыт клинического использования // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – № 2. – С. 4-8.
12. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (второй пересмотр). – М., 2004. – 20 с.
13. Резник В.А. Вазоактивные факторы в патогенезе преэклампсии // Артериальная гипертензия. – 2006. – № 12 (1). – С. 22-31.
14. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. – М.: ПАГРИ, 2006. – 140 с.
15. Тумбаев И.В. Сравнительная оценка эффективности и безопасности гипотензивной терапии у беременных с гестозом и гипертонической болезнью / Автореферат к.м.н. – М., 2006.
16. Ушкалова Е.А. Лечение артериальной гипертонии во время беременности // Фарматека. – 2003. – № 11. – С. 27-32.
17. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов дыхания и кровообращения у беременных. – М.: Триада-Х, 2002. – 232 с.
18. Aali B.S., Nejad S.S. Nifedipin or hydralasine as a first-line agent to control hypertension in severe preeclampsia // Acta Obstet Gynecol Scand. – 2002. – Vol. 81 (1). – P. 25-30.
19. Ariyuki F. Effects of diltiazem hydrochloride on embryonic devel-opment: species differences in the susceptibility and stage specificity in mice, rats and rabbits // Okajimas Folia Anat Jpn. – 1975. – P. 103-117.
20. Bakris G. The effects of calcium antagonists on renal hemodynamics, urinary protein excretion, and glomerular morphology in diabetic states // J Am Soc Nephrol. – 1991. – Vol. 2. – P. 21-29.
21. Benedetto C., Zonca M., Giarola M. et al. 24-hour blood pressure monitoring to evaluate the effects of nifedipine in pre-eclampsia and in chronic hypertension in pregnancy // Br J Obstet Gynaecol. – 1997. – Vol. 104 (6). – P. 682-688.
22. Bortolus R., Ricci E., Chatenoud L., Perezzini F. Nifedipin administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months // BJOG. – 2000. – Vol. 107 (6). – P. 792-794.
23. Brown M.A., Buddle M.L., Farrell T. et al. Efficacy and safety of nifedipine tablets for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy // Am J Obstet Gynecol. – 2002. – Vol. 187 (4). – P. 1046-1050.
24. Buchbinder A., Sibai B.M., Caritis S. et al. Adverse perinatal out-comes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia // Am J Obstetr Gynecol. – 2002. – Vol. 186 (1). – P. 66-71.
25. Burgess A.M., Vere D.W. Teratogenic effects of some calcium channel blocking agents in Xenopus embryos // Pharmacol Toxicol. – 1989. – Vol. 64. – P. 78-82.
26. Carr D.B., Clarc A.L., Kernek K., Spinnato J.A. Maintenance oral nifedipine for preterm labor: randomized clinical trial // Am J Obstet Gynecol. – 1999. – Vol. 181 (4). – P. 822-827.
27. Caruso A., Ferrazzani S., de Carolis S. et al. The use of nifedipin as first-line hypotensive therapy in gestational hypertension // Minerva Ginecol. – 1994. – Vol. 46 (5). – P. 279-284.
28. Cifkova R. Hypertension in pregnancy // Wtr Lek. – 2006. – Vol. 52 (3). – P. 263-270.
29. Dorup I., Skajaa K., Sorenses K.E. Normal pregnancy is associated with enhanced endothelium-dependent flow-mediated vasodilation // Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 1999. – Vol. 276 (3). – P. 821-825.
30. Flack J.M., Peters R., Mehra V.C., Nasser S.A. Hypertension in special populations // Cardiol Clin. – 2002. – Vol. 20 (2). – P. 303-311.
31. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 1326-1331.
32. Gifford R.W., August P.A., Cunningham G. et al. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy // Am J Obstet Gynecol. – 2000. – Vol. 183 (1). – P. 1-22.
33. Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis. – 2004. – Vol. 47 (1). – P. 34-57.
34. Gucly S., Gol M., Saygili U. et al. Nifedipine therapy for preterm labor: effects on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler parameters in the first 48 hours // Ultrasound Obstet Gynecol. – 2006. – Vol. 27 (4) . – P. 403-408.
35. Gucly S., Saygili U., Dogan E. et al. The short-term effect of nifedipine tocolysis on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler waveforms // Ultrasound Obstet Gynecol. – 2004. – Vol. 24 (7). – P. 761-765.
Полный список литературы, включающий 63 пункта, находится в редакции.

Влияние лекарственных средств на матку может быть как непосредственным, так и опосредованным. Основными звеньями, на которые направлено действие лекарственных препаратов при недонашивании, яв­ляются: регуляция уровня половых гормонов, воздействие на адренергические, холинергические, серотонинергические рецепторы, а также изменение уровня окситоцина, простагландинов, мелатонина, кининов, гистамина, влияние на активность фосфодиэстеразы, ионной проводимости мембран миоцитов (в частности, Са2+ и К+), изменение содержания релаксина и др.

В настоящее время в лечении угрожающих преждевременных родов достигнуты определенные успехи благодаря препаратам, подавляющим сократительную активность матки, к которым относятся токолитики. Среди них можно выделить следующие основные группы: β2–адреномиметики, α2–адрено­миметики, нейротропные и миотропные спазмолитики, антагонисты ионов кальция, магния сульфат, блокаторы пуринергических рецепторов, ­ГАМК–ер­гические средства, ингибиторы фосфодиэстераз, антагонисты серотониновых рецепторов, антибрадикининовые средства, антагонисты и блокаторы рецепторов окситоцина, активаторы калиевых каналов, нитраты, а также препараты, опосредованно ингибирующие сократительную деятельность матки (прогестерон, релаксин, мелатонин), ингибиторы биосинтеза простагландинов, освобождения окситоцина, антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.

В практическом акушерстве достаточно часто используется магния сульфат. Хотя механизм действия ионов Mg2+ на гладкие мышцы окончательно не установлен, считается, что они способны влиять на процесс взаимодействия агонистов с рецептором, на ионную проницаемость плазматической мембраны миоцитов, модулировать внутриклеточную сигнализацию. Ионы Mg2+ могут также замедлять освобождение Са2+ из внутриклеточного депо, снижая тем самым тонус и сократительную активность миометрия. Увеличение внеклеточной концентрации ионов Mg2+ усиливает сокращение гладких мышц миометрия, индуцированных окситоцином. Важным аспектом использования магния сульфата в акушерской практике является наличие у препарата противосудорожного действия, что позволяет применять его для лечения преэклампсии и эклампсии, а также низкая вероятность передозировки, которая к тому же легко устраняется введением кальция глюконата. При угрозе преждевременных родов профилактическое использование магния сульфата в качестве монотерапии оказывает менее выраженный эффект.

Не­смотря на то, что опыт использования магния сульфата насчитывает не одно десятилетие, в последние годы опубликован ряд сообщений о серьезных побочных эффектах, наблюдающихся при его применении. Дли­тельный мониторинг показал, что достаточно часто после введения препарата отмечается дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) плода, являющееся следствием синусовой брадикардии плода. На кардиотокограммах регистрируется значительное снижение медленной и кратковременной вариабельности сердечного ритма, уменьшение общего числа осцилляций. Имеются данные, что введение магния сульфата сопровождается существенными изменениями гемодинамики плода: в средней мозговой артерии снижается скорость кровотока в диастоле. Ударный объем правого желудочка плода снижается, а левого – возрастает, что приводит к увеличению сердечного выброса. Нейро­сонографически у новорожденных регистрировались тяжелые изменения головного мозга в виде перивентрикулярной лейкомаляции без или с внутрижелудочковыми кровоизлияниями III и IV степени. После длительного (более 6 нед.) применения магния сульфата с целью токолиза рентгенологически вы­является патология метафизов длинных костей, которая ликвидируется на протяжении первого года жизни. Характер патологии и ее выраженность зависят не только от дозы магния сульфата и длительности применения, но и от срока беременности, в котором применялся препарат. Начиная со II триместра беременности, длительные инфузии могут вызывать угнетение функции паращитовидных желез плода с последующим развитием рахитоподобных состояний. В организме матери после длительного использования магния сульфата отмечаются нарушения гомеостаза кальция: снижается плотность костной ткани, развиваются гиперкальциурия, остеопороз, увеличивается время кровотечения, нарушается нервно–мышечная передача.

В последние десятилетия как зарубежными, так и отечественными исследователями накоплен значительный опыт использования в акушерской практике блокаторов кальциевых каналов, прежде всего при заболеваниях, сопровождающихся повышением артериального давления (гипертоническая болезнь, преэклампсия), а также при угрозе прерывания беременности. Общим в патогенезе этих заболеваний является повышение тонуса и сократительной активности гладких мышц вследствие увеличения концентрации в гладкомышечных клетках свободного кальция (Ca2+), который поступает через рецептор и по­тенциал–зависимые кальциевые каналы. Блоки­ро­ва­ние последних снижает сократительную активность гладких мышц сосудов и миометрия. По силе ингибирующего эффекта на матку данные препараты расположили следующим образом: нитрендипин, никардипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем. Наиболее часто применяемым препаратом является нифедипин, который угнетает спонтанную сократительную активность миометрия, эффективно и быстро снижает амплитуду и частоту сокращений, а также базальный тонус миометрия. Позднее было сообщено об угнетении нифедипином сократительной активности миометрия, вызванной экзогенными простагландинами, что позволило с успехом применить препарат для лечения угрозы преждевременных родов. Однако использование блокаторов кальциевых каналов в качестве токолитических средств при недонашивании беременности довольно часто сопровождается нежелательными эффектами: приливами крови к лицу, тахикардией и артериальной гипотензией. В больших дозах препараты нарушали антриовентрикулярную проводимость и повышали частоту сердечных сокращений плода.

Прогестерон, хотя и не является токолитиком в прямом значении этого слова, все шире применяется в протоколах токолитической терапии преждевременных родов. Тесная связь продукции прогестерона с невынашиванием беременности известна давно, а использование этого препарата при угрозе прерывания беременности насчитывает не один десяток лет. И лишь в последние годы раскрыты основные (прежде всего иммунные) механизмы осуществления гестагенами их защитной функции в отношении плода. Концентрация прогестерона в крови и экскреция с мочой его основного метаболита – прегнандиола начинают повышаться с момента овуляции в цикле зачатия и в дальнейшем прогрессивно увеличиваются во время физиологической беременности, достигая максимума к 36–й неделе. Вначале гормон образуется в желтом теле, а в более поздние сроки беременности – преимущественно в плаценте. Около 30% секретируемого прогестерона поступает к плоду, причем это количество может увеличиваться при патологии плода (в частности, при стрессе, хронической гипоксии и гипотрофии плода). Так как плод является иммунологически чужеродным для организма матери, во время беременности формируются достаточно сложные и до конца не исследованные филогенетические механизмы иммуномодуляции, направленные на защиту плода. При нормальной беременности физиологическое увеличение выработки прогестерона индуцирует образование рецепторов как к собственно прогестерону, так и к PIBF; тем самым этот гормон участвует в иммунных механизмах защиты эмбриона, поддержании и сохранении беременности.

После имплантации одновременно с увеличением секреции прогестерона происходит закономерное изменение уровня прогестероновых рецепторов, которое отмечается не только в децидуальной ткани, но и в миометрии: концентрация ядерных рецепторов увеличивается, а цитозольных уменьшается. На­личие достаточного уровня прогестерона и его ре­цепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократительной активности. Так, прогестерон снижает синтез простагландинов в матке, а основной метаболит прогестерона – 5α–пре­гнандиол, блокируя ок­си­тоциновые рецепторы, снижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландину F2α, количество в нем α–адре­норецепторов. Ингиби­рование последних происходит без одновременной их модификации, в результате чего экспрессия α–адреноре­цеп­торов становится доминирующей. Это обстоятельство позволяет на фоне применения прогестерона существенно снижать дозы используемых β2–ад­ре­номи­метиков, что важно в практическом отношении, так как дает возможность избежать характерных для β2–адре­номиметиков побочных ­эф­фектов при сохранении их терапевтических преимуществ.

Не менее важно, что достаточные уровни прогестерона обеспечивают поддержание соответствующей ультраструктурной организации миометрия – предупреждается формирование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется возможность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции. Благодаря наличию у прогестерона антиандрогенной активности он способен защищать плод женского пола от андрогенов, синтезируемых в материнском организме, уровень которых увеличивается во время беременности и существенно превышает физиологические величины при таких заболеваниях, как синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников.

Как известно, определяющая роль в регуляции со­кратительной функции матки в процессе родов отводится биологически активным веществам липидной природы – простагландинам (особенно ПГF2α). Токоли­ти­ческое действие ингибиторов синтеза простагландинов доказано экспериментально и в результате клинических наблюдений. Через 2–3 часа после введения индометацина снижается амплитуда и тонус матки, уменьшается продолжительность схваток, в результате чего полная нормализация сократительной активности наступает через 3–4 дня от начала терапии. Ана­ло­гичные данные получены при клинических испытаниях ацетилсалициловой кислоты, метамизола натрия, флуфенамовой кислоты, напроксена и др.

Однако, обладая не селективными свойствами, а широким спектром фармакологического действия, ингибиторы синтеза простагландинов вызывают нежелательные эффекты со стороны плода и новорожденного. Наиболее тяжелые осложнения проявляются в преждевременном закрытии артериального потока и выраженном повышении легочно–ар­териального давления. О серьезном влиянии препаратов салициловой кислоты на процессы кроветворения и свертывающую систему крови со­об­щают, что они вызывают достоверно большую частоту анемий у беременных и др.

В перспективе для токолиза может использоваться группа препаратов – органических нитросоединений. Способность экзогенного оксида азота (NO) расслаблять гладкомышечные клетки миометрия вызывает интерес к исследованию доноров NO как потенциальных токолитических средств. Так как сократительная активность гладкомышечных клеток миометрия человека нечувствительна к блокаторам синтеза NO, полагают, что возможным источником синтеза NO в матке являются эндотелиальные клетки сосудов матки и плаценты, которые синтезируют его на уровне повышения содержания эстрогенов в крови во время беременности. При доношенной беременности концентрация его снижается, что способствует развитию родовой деятельности. На­про­тив, концентрация NO в шейке матки накануне родов повышается за счет экспрессии индуцированной NO–синтазы, что может быть одним из факторов, сти­мулирующих созревание шейки матки. В акушерской практике в качестве донора NO для токолиза применяют нитроглицерин, используя его трансдермальный путь введения. У женщин с преэклампсией и ее сочетанием с угрозой преждевременных родов нитроглицерин обеспечивает значительное снижение артериального давления матери, не изменяя ЧСС плода и, что особенно важно, существенно снижает сопротивление кровотоку в системе маточно–плацентарной и плодово–плацен­тарной циркуляции. Следует, однако, отметить, что сообщения об эффективности доноров NO пока еще носят единичный характер, и вопрос их эффективности и безопасности применения у беременных требует дальнейшего изучения.

Также одним из перспективных препаратов для лечения преждевременных родов является атосибан – антагонист окситоциновых рецепторов. Известно, что плотность окситоциновых рецепторов на мембране гладкомышечных клеток миометрия резко увеличивается накануне родов, вызывая повышение чувствительности миометрия к физиологическим концентрациям окситоцина. Аналогичное увеличение плотности рецепторов отмечается и при преждевременных родах, что указывает на роль окситоцина в развитии этой патологи. Очевидно, блокирование рецепторов окситоцина конкурентным антагонистом окситоцина и вазопрессина атосибаном, обладающим такими свойствами, может быть терапевтической альтернативой при лечении преждевременных родов.

В настоящее время широкое распространение и успешное использование во всем мире β2–ми­ме­тиков свидетельствует об их ведущей роли в профилактике и терапии угрозы недонашивания беременности. В фармакологическом отношении они представляют собой симпатомиметические амины, на­чальным соединением для которых является фенилэтиламин с длинной углеродной цепью возле атома азота. В плазматической мембране гладкомышечных клеток миометрия представлено несколько типов β–адренорецепторов, избирательная активация (или угнетение) которых сопровождается расслаблением или сокращением миометрия. При нарушениях родовой деятельности наблюдается различная экспрессия рецепторного белка, количества мРНК, трансформирующего фактора роста (ТФР)–адрено­ре­цепторов I и II типов, ТФР–β1. При угрозе преждевременных родов уровень ТФР–β–адрено­рецепторов I типа не изменяется, в то время как уровень ТФР–β–адренорецепторов II типа резко уменьшается. Увеличение плотности и активности β–адреноре­цеп­торов, особенно II типа, обеспечивает естественное состояние тонуса матки при физиологическом течении беременности. Снижение активности или экспрессии наблюдается при преждевременных родах, а их стимуляция β–адреномиметиками угнетает несвоевременные сокращения матки.

Согласно современным представлениям механизм утерорелаксирующего действия β2–ад­ре­но­миметиков заключается в вызываемой ими активации фермента клеточной мембраны аденилатциклазы с последующим образованием циклического аденозин–3,5–моно­фос­фата из его предшественника – аденозинтрифосфата. Дальнейшая активация белковой киназы и других ферментов вызывает снижение концентрации свободно циркулирующих ионов кальция в цитозоле, что сопровождается расслаблением мышечной клетки и в целом миометрия. β–миметики вызывают увеличение потока крови через ткани и органы, повышение перфузионного давления и снижение сопротивления сосудов. Действие на сердечно–сосудистую систему проявляется возрастанием частоты сердечных сокращений, уменьшением систолического и диастолического давления. Такой кардиотропный эффект необходимо учитывать при проведении терапии этими препаратами, особенно при их взаимодействии с другими лекарственными средствами. Перед введением β–миметиков необходимо контролировать уровень артериального давления и частоту пульса. Для снижения побочных сердечно–сосудистых действий обязательно назначают блокаторы кальциевых каналов – финоптин, изоптин, верапамил. Как правило, соблюдение правил ис­поль­зования β–миметиков, режима дозирования, четкий контроль за состоянием сердечно–со­су­дистой системы позволяют избежать серьезных побочных эффектов.

К дополнительным эффектам от применения β–ми­метиков относятся: увеличение объема циркулирующей крови и частоты сердечных сокращений, а также снижение периферического сосудистого со­про­тивления, вязкости крови и коллоидно–он­ко­тического давления плазмы.

К числу препаратов, действующих на β2–адрено­рецепторы, относятся изоксуприн, дилатол, орципреналина сульфат, тербуталин, ритодрин, партусистен, сальбутамол, Гинипрал.

Несмотря на общность механизма действия β2–миметиков на матку, все они различаются по степени токолитической активности, что зависит от дозы, методов введения препаратов, эндокринных и физиологических изменений, вызванных беременностью.

Более 20 лет назад впервые в акушерской практике для сохранения беременности был использован изоксуприн. При его применении положительный эф­фект наблюдался в 75–80% случаев. Понижая базальный тонус, амплитуду и частоту схваток он значительно повышает адаптационно–при­спосо­бительные возможности новорожденного при лечении внутриутробной асфиксии плода. В 2–3 раза активнее изоксуприна оказался дилатол.

Орципреналина сульфат эффективно угнетает сокращения матки, уменьшая амплитуду на 70–90%. При лечении им дискоординированной родовой деятельности наблюдается снижение внутриматочного давления, сокращения становятся более координированными и регулярными.

К числу адреномиметиков, обладающих выраженной токолитической активностью и с избирательным действием к β2–адренорецепторам, относится тербуталина сульфат. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что он эффективно блокирует спонтанную и вызванную окситоцином родовую деятельность. Токолиз, проведенный тербуталином, позволил в 83,3% случаев пролонгировать беременность до рождения жизнеспособного ребенка.

Важное место в токолитической терапии принадлежит ритодрину. Он характеризуется значительно большей специфичностью действия, чем изоксуприн и тербуталин, и с 1981 года являлся препаратом вы­бора при лечении преждевременных родов. Использование препарата для профилактики рецидива преждевременных родов, по данным, позволяет пролонгировать беременность более, чем на 38 дней. Несмотря на достаточно широкое использование β–адре­номиметиков, их применение ограничено наличием у этих препаратов ряда побочных эффектов, требующих не только коррекции доз, но и в ряде случаев отмены препарата. Так, ритодрин способен вызывать пери– и интравентрикулярные кровоизлияния III и IV степени, которые ультрасонографически регистрируются у 15% новорожденных. У беременных ритодрин вызывает снижение количества эритроцитов, содержания гемоглобина и величины гематокрита, повышение уровня глюкозы в крови, возможны желтуха, ишемия миокарда. β–адрено­ми­метики, особенно ритодрин, снижают чувствительность вагусного сердечного барорефлекса и вагусную модуляцию сердечного ритма, повышает опосредованную симпатической нервной системой изменчивость сердечного ритма. В зависимости от дозы ритодрин быстро повышает уровень активности ренина, концентрацию общего и активного ренина и плазме крови. Это, в свою очередь, может сопровождаться нарушениями водного баланса и риском развития отека легких – наиболее опасного осложнения при лечении ритодрином.

К числу апробированных токолитиков относится партусистен, который даже в малых терапевтических дозах препарат нормализует частоту сокращений и гипертонус матки, тем самым оказывает выраженный релаксирующий эффект. Благодаря сочетанию высокой спазмолитической активности с минимальным влиянием на сердечно–сосудистую систему он наиболее часто используется в акушерских клиниках многих стран.

В последние годы в России наиболее распространенным и часто используемым препаратом из группы β–миметиков является гексопреналин, селективный β2–симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки. Под его воздействием уменьшается частота и интенсивность сокращений матки. Препарат угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки; во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки. Под действием гексопреналина в большинстве случаев преждевременные схватки прекращаются, что, как правило, позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока. Вследствие своей селективности гексопреналин оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной и плода.

Гексопреналин состоит из двух катехоламиновых групп, которые в организме человека подвергаются метилированию посредством ­катехоламин–О–ме­тил­­трансфе­разы. В то время как действие изопреналина почти полностью прекращается при введении одной метиловой группы, гексопреналин становится биологически неактивным только в случае метилирования обеих своих катехоламиновых групп. Это свойство, а также высокая способность препарата к адгезии на поверхности считаются причинами его продолжительного действия.

Показаниями к применению гексопреналин яв­ля­ются:

• Острый токолиз – торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, иммобилизация матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности. Как экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

• Массивный токолиз – торможение преждевременных родовых схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытия зева матки.

• Длительный токолиз – профилактика преждевременных родов при усиленных или учащенных схватках без сглаживания шейки или раскрытия зева матки. Иммобилизация матки до, во время и после хирургической коррекции истмико–цервикальной недостаточности.

Противопоказания к назначению данного препарата: гиперчувствительность к одному из компонентов препарата (в особенности больным, страдающим бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к сульфитам); тиреотоксикоз; сердечно–сосудистые заболевания, особенно нарушения ритма сердца, протекающие с тахикардией, миокардит, порок митрального клапана и аортальный стеноз; ишемическая болезнь сердца; тяжелые заболевания печени и почек; артериальная гипертензия; внутриматочные инфекции; лактация.

Дозировка. При остром токолизе применяют 10 мкг гексопреналина, разведенных в 10 мл раствора натрия хлорида или глюкозы, вводить в течение 5–10 мин. медленно внутривенно. При необходимости продолжить введение путем в/в инфузий со скоростью 0,3 мкг/мин. (как при массивном токолизе).

При массивном токолизе – в начале 10 мкг гексопреналина медленно внутривенно, затем – внутривенная инфузия препарата со скоростью 0,3 мкг/мин. Можно вводить препарат со скоростью 0,3 мкг/мин. и без предварительной в/в инъекции. Вводить в/в капельно (20 капель=1 мл).

В качестве первой линии помощи при угрозе прерывания после 24–25 недель беременности или угрозе преждевременных родов гексопреналин назначают из расчета 0,5 мг (50 мкг) в 250–400 мл физиологического раствора внутривенно капельно, постепенно увеличивая дозу и скорость введения (максимально 40 капель/мин.), совмещая инфузию с приемом блокаторов кальциевых каналов (финоптин, изоптин, веропамил) под контролем частоты пульса и параметров артериального давления. За 20 минут до конца капельницы 1 таблетка гексопреналина (5 мг) per os и затем – через каждые 4 часа.

Снижение дозы гексопреналина необходимо проводить после полной ликвидации угрозы прерывания, но не менее чем через 5–7 дней (уменьшить дозу, а не удлинять промежуток времени между приемом дозы препарата).

Таким образом, накопленный отечественный и зарубежный опыт свидетельствует о том, что несмотря на все возрастающий арсенал токолитических средств, на сегодняшний день более эффективных средств для подавления сократительной деятельности матки (то­есть угрозы преждевременных родов), чем β–миметики, в частности, гексопреналин, нет.

Преждевременные роды — это роды, при которых ребенок рождается в период между 20 и 36 полными неделями беременности. Эти дети, как правило, более склонны к болезням и имеют меньше шансов выжить, чем дети, рожденные в срок. Недоношенные дети имеют больше шансов стать инвалидами, и чем раньше ребенок рождается,тем больше вероятность того, что у него будут проблемы со здоровьем. Даже кратковременная отсрочка преждевременных родов может улучшить их результаты для детей (исходы), поскольку это дает время, чтобы сделать матери инъекцию стероидов, которые помогают развить легкие ребенка до рождения. Кратковременная отсрочка преждевременных родов может также дать возможность, при необходимости, перевести мать туда, где обеспечивают лучший уход за ребенком. Лекарственные средства, используемые для попытки остановить роды, называются токолитиками. Наиболее распространенными лекарствами являются бета-миметики, но также можно использовать блокаторы кальциевых каналов (БКК). БКК обычно используется для снижения высокого кровяного давления, но они также могут ослабить сокращения матки. Мы изучили вопрос о том, являются ли БКК эффективными для отсрочки родов и улучшают ли они исходы для детей, а также лучше ли БКК для задержки преждевременных родов, чем бета-миметики и другие виды токолитических лекарств.

Мы нашли 38 клинических испытаний с участием 3550 женщин. Некоторые из них сравнивали БКК (в основном нифедипин) с отсутствием токолитиков, а другие сравнивали БКК с токолитиками. В этот обзор включены клинические испытания среднего качества. Мы обнаружили, что БКК, особенно нифедипин, лучше для задержки преждевременных родов на 48 часов, чем отсутствие токолитиков, что может улучшить исходы для детей. По сравнению с бета-миметиками, БКК были более эффективны в отношении отсрочки родов, имеют меньше побочных эффектов для женщин и улучшают некоторые важные краткосрочные исходы для ребенка (затруднение дыхания, инфекции кишечника, а также направление в отделения специального ухода). Блокаторы кальциевых каналов оказались лучше, чем другие виды токолитиков в отношении только некоторых исходов. Антагонисты окситоциновых рецепторов (АОР) имеют меньше побочных эффектов для женщин, чем БКК, но АОР не так хорошо помогают для отсрочки преждевременных родов. Другой тип БКК, никардипин, использовался только в трех клинических испытаниях, но не был более эффективным по сравнению другими токолитиками. Более долгосрочные исходы для младенцев и детей не были оценены из-за отсутствия доступной информации. В целом, БКК являются более эффективными, чем бета-миметики, но только иногда более эффективны, чем другие виды токолитических лекарств.

Перед началом лечения посоветуйтесь с врачом!

При применении препарата нужно придерживаться рекомендованных врачом доз!

С осторожностью назначают препарат при очень низком артериальном давлении (тяжелая артериальная гипотензия с показателями систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст.), а также при выраженной слабости сердечной деятельности (декомпенсированной сердечной недостаточности).

При выраженной артериальной гипотензии (систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.), тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, выраженной сердечной недостаточности, тяжелом аортальном стенозе, сахарном диабете, нарушениях функций печени и почек Нифедипин можно применять только в условиях постоянного клинического наблюдения, избегая назначения высоких доз препарата.

Пациентам пожилого возраста (старше 60 лет) препарат дозируют с большой осторожностью.

Особенности применения

Следует с особой осторожностью назначать Нифедипин пациентам, находящимся на гемодиализе, а также больным со злокачественной гипотензией или гиповолемией (уменьшение объема циркулирующей крови), поскольку расширение кровеносных сосудов может вызвать значительное снижение артериального давления.

При терапии коронарного ангиоспазма в постинфарктном периоде лечение Нифедипином нужно начинать приблизительно через 3-4 недели после инфаркта миокарда и только при условии стабилизации коронарного кровообращения.

Грейпфрутовый сок угнетает метаболизм нифедипина, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови и усилению гипотензивного действия препарата. Применение нифедипина может привести к получению ложноповышенных результатов при спектрофотометрическом определении концентрации ванилил-миндальной кислоты в моче (однако при применении метода высокоэффективной жидкостной хроматографии этот эффект не наблюдается).

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с имеющимся сильным сужением желудочно-кишечного тракта из-за возможного возникновения обструкционных симптомов. Очень редко могут возникать безоары, которые могут потребовать хирургического вмешательства.

В единичных случаях были описаны обструкционные симптомы при отсутствии в анамнезе нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нельзя применять пациентам с подвздошно-кишечным резервуаром (илеостомой после проктоколэктомии).

Применение препарата может привести к получению ложноположительных результатов при рентгеновском исследовании с использованием бариевого контрастного средства (например, дефекты наполнения интерпретируются как полип).

Пациенты с нарушенной функцией печени нуждаются в тщательном мониторинге, а в тяжелых случаях — в снижении дозы.

Нифедипин метаболизируется посредством системы цитохрома Р450 3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эту систему ферментов, могут менять «первое прохождение» или клиренс нифедипина.

К препаратам, которые являются слабыми или умеренными ингибиторами системы цитохрома Р450 3А4 и могут приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме, относятся, например:

макролидные антибиотики (например, эритромицин); ингибиторы анти-ВИЧ протеазы (например, ритонавир); азольные антимикотики (например, кетоконазол); антидепрессанты нефазодон и флуоксетин; хинупристин/далфопристин; вальпроевая кислота; циметидин.

При одновременном применении нифедипина с этими препаратами необходимо контролировать артериальное давление и в случае необходимости рассмотреть вопрос о снижении дозы нифедипина.

Отдельные эксперименты in vitro обнаружили взаимосвязь между применением антагонистов кальция, в частности нифедипина, и обратимыми биохимическими изменениями сперматозоидов, ухудшающими способность последних к оплодотворению. В случае если попытки оплодотворения in vitro оказываются неуспешными, при отсутствии других объяснений, антагонисты кальция, например, нифедипин, могут рассматриваться как возможная причина этого явления.

Препарат не следует применять, если есть вероятность связей между предыдущим применением нифедипина и ишемической болью. У пациентов со стенокардией приступы могут возникать чаще, а их продолжительность и интенсивность могут увеличиваться, особенно в начале лечения.

Лекарственные средства с действующим веществом нифедипин не применяют пациентам с острым приступом стенокардии.

Применение нифедипина больным сахарным диабетом может потребовать коррекции лечения. Препарат содержит лактозу. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение лекарственного средства не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Нифедипин противопоказан для применения в период беременности сроком до 20-й недели. Применение нифедипина в период беременности после 20-й недели требует тщательного индивидуального анализа риска пользы и должно рассматриваться, только если все остальные варианты лечения невозможны или были неэффективными.

Необходимо проводить тщательный мониторинг артериального давления при назначении нифедипина с магния сульфатом внутривенно, поскольку существует вероятность резкого снижения артериального давления, которое может быть угрожающим для женщины и плода. Нифедипин проникает в грудное молоко. Поскольку нет данных о влиянии нифедипина на младенцев, необходимо прекратить кормление грудью перед применением нифедипина.

Дети

Препарат не применяют детям (до 18 лет).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

При применении препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с другими потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозировка

Дозировка

Лечение должно проводиться по возможности индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и реакции больного на препарат.

В зависимости от заболевания, рекомендуемый уровень дозировки должен достигаться постепенно. Пациенты с тяжелым цереброваскулярным заболеванием должны получать низкую дозу при лечении. Пациенты с повышенным артериальным давлением и тяжелым цереброваскулярным заболеванием, а также пациенты с ожидаемой чрезмерной реакцией на прием нифедипина по причине низкой массы тела или комплексного лечения другими антигипертензивными препаратами, должны получать 10 мг нифедипина. Также пациенты, для которых при лечении необходима более индивидуальная дозировка, должны получать дозу в 10 мг.

Если иное не предусмотрено, для взрослых рекомендованы следующие дозы:

Хроническая стабильная стенокардия

1 таблетка по 20 мг 2 раза в сутки. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 40 мг нифедипина 2 раза в сутки.

Эссенциальная гипертония

1 таблетка по 20 мг 2 раза в сутки. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 40 мг нифедипина 2 раза в сутки.

При одновременном применении препарата Нифедипин с ингибиторами CYP 3А4 или индукторами CYP 3А4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы нифедипина или в отмене нифедипина.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность нифедипина для детей и подростков младше 18 лет не были изучены, поэтому прием препарата для данной группы пациентов не рекомендован.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых людей изменяется фармакокинетика препарата, что возможно потребуется назначение более низких доз препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени может возникнуть необходимость в тщательном мониторинге ее состояния, а в тяжелых случаях — в снижении дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, для пациентов с нарушенной функцией почек коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Препарат для орального применения.

Как правило, препарат принимают после еды, при этом, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Лучше всего принимать препарат утром и вечером, если возможно, в одно и то же время.

Необходимо избегать употребления грейпфрутового сока во время приема препарата. Рекомендуемый интервал между применением таблеток — 12 часов, но не менее 4 часов. Препарат следует отменять постепенно, особенно в случае применения высоких доз.

По причине светочувствительности активного вещества нифедипин, таблетки нельзя делить, в противном случае не гарантируется защита от воздействия света, достигаемая покрытием. Продолжительность лечения определяется врачом.