Доктор Моррис

Меланома по кларку

Введение

В настоящее время биопсия сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) является стандартной диагностической процедурой при меланоме кожи. Наличие или отсутствие микрометастазов в СЛУ — достоверный прогностический фактор: общая 5-летняя выживаемость больных с микрометастазами составляет 64–67%, а без метастатического поражения — 86–92% .

Показаниями для выполнения биопсии СЛУ в большинстве клиник мира являются локализованная меланома кожи с толщиной опухоли по Breslow 1,0 мм и более и/или с уровнем инвазии по Clark IV–V, и/или с изъязвлением первичной опухоли при отсутствии клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов. При этом микрометастазы в СЛУ выявляют у 13–30% больных .

На протяжении многих лет ведется поиск демографических, клинических и гистологических факторов, имеющих значение для прогнозирования возникновения микрометастазов в СЛУ. Это позволит более точно прогнозировать исход заболевания и в перспективе индивидуализировать лечебную тактику каждого больного.

Практически во всех исследованиях, посвященных изучению прогностических факторов при меланоме кожи, показано, что с увеличением толщины опухоли по Breslow повышается вероятность поражения СЛУ (табл. 1). Следует отметить, что, по литературным данным, при «тонких» меланомах чаще выявляют клинически определяемые метастазы в регионарных лимфатических узлах в отсроченный период, чем микрометастазы при выполнении биопсии СЛУ. Так, при толщине опухоли <0,75 мм эти значения составляют 2,3 и 0,94% соответственно, а при толщине 0,75-1,00 мм – 8,6 и 5,5% .

Таблица 1. Частота выявления микрометастазов в СЛУ в зависимости от толщины первичной опухоли

Вторым по значимости прогностическим фактором является изъязвление первичной опухоли. В частности, у больных с изъязвлением меланомы кожи микрометастазы в СЛУ выявляют в 30–35% случаев .

Уровень инвазии по Clark на протяжении многих лет рассматривали как независимый прогностический фактор. В ряде исследований показано, что среди пациентов с уровнем инвазии по Clark IV–V поражение СЛУ имеет место в 20–25% случаев.

Интересно, что увеличение возраста пациентов ассоциируется со снижением частоты поражения регионарных лимфатических узлов: среди больных старше 50 лет частота развития метастазов в регионарных лимфатических узлах, в том числе сторожевых, достоверно снижается, по сравнению с пациентами молодого возраста. При этом повышается риск возникновения отдаленных метастазов и снижается общая выживаемость .

Кроме того, в некоторых публикациях показано, что митотический индекс >0, отсутствие опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, мужской пол, регрессия первичной опухоли также повышают риск развития метастазов в СЛУ .

Однако данные этих исследований зачастую противоречивы. К примеру, S.C. Paek, изучив данные 910 больных, подвергшихся биопсии СЛУ, считает, что прогностическое значение имеют толщина опухоли по Breslow, молодой возраст, ангиолимфатическая инвазия, митотический индекс и локализация опухоли в области туловища и нижних конечностей . В то же время L.L. Kruper, основываясь на данных исследования 628 пациентов, отмечает прогностическое значение только толщины опухоли по Breslow, опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и митотического индекса .

Многочисленные исследования в этом направлении не привели к изменению показаний к биопсии СЛУ. По мнению A. Cadili и K. Dabbs, это связано с их противоречивыми результатами, обусловленными отсутствием стандартизированного гистологического исследования СЛУ, что приводит к вариабельности измерений и техники рапортирования в различных клиниках. В частности, измерение толщины опухоли по Breslow является наиболее объективной и с наивысшей точностью выполнимой процедурой по сравнению с другими, поэтому данный показатель отнесен к прогностическим факторам практически во всех исследованиях. В связи с этим авторы считают необходимым изучение относительных прогностических факторов в каждой клинике, в которой биопсия СЛУ является рутинной процедурой .

Цель исследования — изучить прогностические факторы, влияющие на частоту развития микрометастазов в СЛУ, на примере 156 больных, находившихся на лечении в отделении опухолей кожи и мягких тканей Национального института рака, которым выполняли биопсию СЛУ.

Материалы и методы

В исследование включено 156 больных с клиническими признаками меланомы кожи либо после предшествующей биопсии опухоли, локализующейся в области туловища и конечностей, при отсутствии клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов и клинико-рентгенологических данных о генерализации процесса. Больные разделены на 2 группы: с микрометастазами в СЛУ (СЛУ+) и без них (СЛУ−). Нами изучены такие характеристики, как пол, возраст, локализация первичной опухоли и СЛУ, толщина опухоли по Breslow, наличие изъязвления.

Техника выполнения биопсии СЛУ

Для выявления СЛУ использован метод радионуклидной детекции.

Накануне операции (за 24 ч) выполняли лимфосцинтиграфию для идентификации регионарного лимфоколлектора и приблизительного местонахождения СЛУ в нем. В качестве лимфотропного радиофармпрепарата использовали коллоиды «Nanocis» или «Nanocoll», меченные радиоактивным 99mТс активностью 75–100 МБк, которые вводили вокруг первичной опухоли или послебиопсийного рубца в 3–4 точки интрадермально. Лимфосцинтиграфию проводили непосредственно после введения изотопа и через 2 ч на гамма-камере либо однофотонном эмиссионном компьютерном гамма-томографе. Динамическая лимфосцинтиграфия помогала определить лимфатические узлы, в которые проходит непосредственный дренаж лимфы от первичной опухоли, а также выявить случаи, когда лимфоотток осуществляется в несколько лимфоколлекторов. Расположение СЛУ отмечали на коже пациента маркером. Следует заметить, что вследствие релаксации и изменения положения больного во время операции маркировка не всегда совпадала с местонахождением СЛУ. Поэтому непосредственно перед операцией еще раз уточняли локализацию СЛУ с помощью портативного гамма-счетчика.

На следующий день во время операции сначала выполняли широкое иссечение первичной опухоли либо послебиопсийного рубца, а затем удаляли СЛУ. Поиск СЛУ во время операции проводили с помощью портативного гамма-счетчика «EuroProbe». После разреза кожи портативным гамма-счетчиком определяли лимфатический узел с высоким накоплением радионуклида и удаляли его. При идентификации СЛУ мы ориентировались на интенсивность накопления радиофармпрепарата, которая в СЛУ должна превышать таковую в соседних не СЛУ in vivo в 3 раза, а ex vivo — в 10 раз. После удаления СЛУ рану обязательно еще раз исследовали гамма-счетчиком.

Срезы удаленных СЛУ, выполненные с шагом в 2 мм, изучали после окраски гематоксилином-эозином; иммуногистохимическое исследование не проводили.

Статистическая обработка данных

Использован двусторонний t-тест для непрерывных переменных и χ2-тесты для категориальных переменных. Применена описательная статистика (среднее, стандартное отклонение, медиана) для всех переменных. Различия оценивали как статистически значимые при р<0,05.

Результаты

Лимфосцинтиграфия была успешна у 156 (96,3%) из 162 пациентов. У 6 больных не удалось выявить СЛУ, что, на наш взгляд, произошло по следующим причинам. У 2 больных имело место выраженное воспаление вокруг первичной опухоли, у 3 — меланома располагалась близко к зоне регионарного лимфоколлектора (подмышечная и паховая области), в 1 случае — причина неудачи не определена.

Микрометастазы в СЛУ выявлены у 29 больных, что составило 18,6%. Среди 156 больных с верифицированной меланомой кожи у 24 (15,4%) пациентов установлена ІА стадия заболевания. Распределение больных по стадиям представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных по стадиям

При изучении влияния пола на частоту возникновения микрометастазов в СЛУ отмечено примерно одинаковое соотношение мужчин и женщин в обеих группах с незначительным преобладанием женщин. Средний возраст больных с метастазами в СЛУ был несколько ниже среднего возраста в группе с отрицательными лимфатическими узлами, однако эти различия не были статистически значимыми (табл. 3).

Таблица 3. Влияние пола и возраста на частоту возникновения метастазов в СЛУ

При локализации меланомы кожи на туловище отмечено статистически значимое повышение частоты поражения СЛУ, при локализации в области конечностей эти различия недостоверны. Также нами не констатировано влияния локализации СЛУ на частоту их поражения. В обеих группах в ⅔ случаев СЛУ локализовались в подмышечных областях. Не отмечено и влияния количества выявленных узлов на частоту их поражения (табл. 4).

Таблица 4. Влияние локализации первичной опухоли, местонахождения и количества СЛУ на частоту возникновения метастазов в СЛУ

При изучении толщины первичной опухоли в исследуемых группах выявлено статистически значимое влияние данного показателя на частоту поражения СЛУ. Медиана толщины опухоли по Breslow в группе с отрицательными лимфатическими узлами составила 1,9 мм (межквартильный интервал 1,1–3,0 мм), а в группе с положительными — 3,8 мм (межквартильный интервал 3,0–6,0 мм) (рис. 1).

Рис. 1. Толщина первичной опухоли в исследуемых группах

Мы разбили каждую из исследуемых групп на 4 подгруппы в зависимости от толщины опухоли и выявили статистически значимое снижение частоты поражения СЛУ при толщине4 мм эти различия становятся достоверными (табл. 5).

Таблица 5. Влияние толщины опухоли по Breslow и изъязвления на частоту возникновения метастазов в СЛУ

Для определения порогового уровня толщины опухоли по Breslow, который позволяет прогнозировать наличие метастазов в СЛУ, нами использована методика ROC-анализа. При этом устанавливали оптимальную прогностически значимую толщину опухоли, при достижении или превышении которой формируется высокая истинно положительная оценка прогноза метастазирования (чувствительность) при минимальном уровне ложноположительного прогноза (специфичность).

Полученные результаты приведены на рис. 2. Оптимальным пороговым значением толщины опухоли по Breslow для выделения больных с прогнозируемым метастазированием в СЛУ является значение 2,5 мм. Для него характерны максимальные чувствительность (86,2%) и специфичность (68,5%). Данная модель является статистически значимой: коэффициент AUC=0,805; р=0,0005.

Рис. 2. Зависимость частоты поражения СЛУ от толщины опухоли по Breslow

При исследовании количества изъязвлений в подгруппах не выявлено статистически значимого влияния на частоту развития микрометастазов в обеих группах.

Выводы

Таким образом, в нашем исследовании определено, что на частоту возникновения метастазов в СЛУ влияют такие факторы, как локализация первичной опухоли в области туловища и толщина первичной опухоли по Breslow >4 мм.

Оптимальным пороговым значением толщины опухоли по Breslow для выделения больных с прогнозируемым метастазированием в СЛУ является 2,5 мм. Для него характерны максимальные чувствительность (86,2%) и специфичность (68,5%).

Более молодой возраст больных также ассоциируется с повышением частоты возникновения микрометастазов в СЛУ, однако этот показатель не является статистически значимым.

Список использованной литературы

2. Cadili A., Dabbs K. (2010) Predictors of sentinel lymph node metastasis in melanoma. Can. J. Surg., 53(1): 32–36.

3. Conway W.C., Faries M.B., Nicholl M.B. (2009) Age-related lymphatic dysfunction in melanoma patients. Ann. Surg. Oncol., 16 (6): 1548–52.

Прогностичні фактори виникнення мікрометастазів меланоми шкіри в сторожових лімфатичних вузлах

М.М. Кукушкіна, С.І. Коровін, О.І. Солодянникова, Г.Г. Сукач, А.Ю. Палівець, А.М. Потороча, В.В. Остафійчук

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Протягом багатьох років ведеться пошук демографічних, клінічних і гістологічних факторів, які мають значення для прогнозування виникнення мікрометастазів меланоми шкіри у сторожових лімфатичних вузлах (СЛВ). Найбільш значущими з них є товщина пухлини за Breslow >1,0 мм, рівень інвазії за Clark IV–V, виразкування первинної пухлини. Крім того, у деяких дослідженнях показано, що мітотичний індекс >0, відсутність пухлиноінфільтруючих лімфоцитів, чоловіча стать, регресія первинної пухлини також підвищують ризик розвитку метастазів у СЛВ. На прикладі 156 хворих на меланому шкіри, що перебували на лікуванні в Національному інституті раку, вивчено прогностичні фактори, які впливають на частоту виникнення мікрометастазів у СЛВ. Такі фактори, як локалізація первинної пухлини в ділянці тулуба й товщина первинної пухлини за Breslow >4 мм, виявилися статистично значущими. Оптимальним пороговим значенням товщини пухлини за Breslow для виділення хворих з прогнозом метастазування в СЛУ є 2,5 мм. Для нього характерні максимальні рівні чутливості (86,2%) та специфічності (68,5%). Більш молодий вік хворих також асоціюється з підвищенням частоти виникнення метастазів у СЛВ, проте ці дані не є статистично достовірними.

Ключевые слова: меланома шкіри, сторожові лімфатичні вузли, мікрометастази, прогностичні фактори.

Prognostic factors of appearing micrometastases in sentinel lymph nodes in skin melanoma

M.N. Kukushkina, S.I. Korovin, O.I. Solodyannikova, G.G. Sukach, A.Yu. Palivets, A.N. Potorocha, V.V. Ostafiychuk

National Cancer Institute, Kyiv

Существует несколько классификаций злокачественной меланомы, что позволяет более тщательно и дифференцированно подходить к вопросам диагностики и лечения. Не существует совершенных классификаций – при выявлении новых свойств опухоли обнаруживаются новые возможности для прогнозирования рака, поэтому даже самые «удобные» и современные системы обновляются и дополняются.

Кардинальные поправки в классификацию меланом по стадиям внесены в 2010 году. Они были рекомендованы Американской объединённой комиссией по раку (AJCC) благодаря совместным усилиям онкологических центров из разных стран. Данные о меланоме стали включать точный диагноз и прогноз развития болезни.

До этого очень тонкие опухоли классифицировались по уровню инвазии Кларка – количеству слоёв кожи, пронизанных опухолью.

Классификация меланомы по Кларку

Уровни инвазии меланомы по Кларку отражают степень интервенции опухоли в структуру кожи. Выделяют пять уровней опухолей:

  • I – все опухолевые клетки располагаются в пределах эпидермального слоя, не прорастая базальную мембрану, что позволяет диагностировать «меланому in situ»;
  • II – базальная мембрана, разделяющая эпидермис и дерму разрушается опухолевыми клетками, которые начинают прорастать в верхний, сосочковый слой дермы;
  • III – сосочковый слой целиком заполнен атипичными меланоцитами, но в сетчатом слое их не наблюдается;
  • IV – клетки меланомы проникают в сетчатый слой дермы;
  • V – рост опухолевых клеток наблюдается уже в подкожной жировой клетчатке.

Уровень Кларка теперь рассматривается только в редких случаях, когда митотический индекс не может быть определен.

Толщина опухоли и классификация мутаций

В новейшей классификации меланомы уровни по Кларку имеют гораздо меньшее значение. Наиболее важными факторами в новой системе являются:

  • толщина опухоли, известная как толщина Бреслоу (называемая также глубиной Бреслоу);
  • появление микроскопических изъязвлений, означающих, что эпидермис, покрывающий большую часть меланомы, не интактный;
  • скорость митоза — интенсивность клеточного деления (показатель того, насколько быстро растут раковые клетки).

Классификация меланомы по А.Бреслоу

Современная классификация меланомы по стадиям уделяет особое внимание такой характеристике опухоли, как толщина. Чем тоньше меланома, тем выше шанс на полное излечение. В связи с этим толщина Бреслоу считается одним из наиболее значимых факторов в прогнозировании прогрессирования заболевания. Этот показатель свидетельствует о степени прорастания опухоли в ткань кожи, измеряется он в миллиметрах и отражает расстояние от верхнего края опухоли до максимально глубокого её слоя.

По Бреслоу меланомы различаются по толщине:

  1. опухоли, имеющие толщину дермального компонента менее 0,75 мм;
  2. 0,75 мм – 1,5 мм;
  3. 1,51 мм – 3,0 мм;
  4. 3,0 мм – 4,0 мм;
  5. более 4,0 мм.

Наличие микроскопического изъязвления повышает серьёзность опухоли – даже при небольших размерах это может переместить её на более позднюю стадию.

Митотический индекс

Митоз — процесс деления (размножения клеток). Митотическая активность (митотический индекс) определяется под микроскопом, как процент делящихся клеток от 1000 клеток препарата (опухоли).

Наличие митозов демонстрирует рост и активность опухоли, а также дает определенный прогноз развития заболевания.

Американский Объединенный комитет по онкологии добавил показатель частоты митозов в протокол клинической диагностики. Митотический индекс при меланоме был введен в систему оценки на основании того, что данный показатель является независимым фактором, определяющим прогноз.

Показатель митозов заменил другой индекс — уровень проникновения по Кларку для меланом, стадия T1.

Благодаря классификации опухолевых мутаций можно более точно оценивать агрессивность рака.

Наличие, по крайней мере, одного митоза на 1 мм² может повысить тонкую меланому до более поздней стадии с высоким риском развития метастазов.

Классификация меланомы по Бреслоу и Кларку теряет всякий смысл при появлении отдалённых метастазов. Распространённая меланома IV стадии, независимо от степени инвазии и толщины первичного опухолевого субстрата, относится к особой форме рака, радикальное лечение которого не представляется возможным.

Одной из основных методик, позволяющих специалистам из разных стран «общаться на одном языке», является система pTNM. Её используют в качестве международной классификации стадий всех злокачественных заболеваний. Классификация TNM меланомы максимально подробно описывает морфологические изменения опухоли в соответствии со стадией опухолевого роста. Для этой цели используются следующие критерии оценки:

T – tumor – «опухоль» относится к степени первичной опухоли N – nodus – «узел» отсутствие или наличие степени регионального метастазирования в лимфатические узлы M – metastasis – «метастазы» отсутствие или наличие отдалённых метастазов

Классификация TNM различает клиническую классификацию (TNM) и патологическую (рTNM). Стадия по TNM устанавливается после удаления опухоли.

Критерии для клинической диагностики TNM

Для постановки диагноза требуется полное удаление меланомы, а также микроскопическое тестирование, клиническая, радиологическая и лабораторная оценка регионарных или отдалённых метастазов. Микротестирование проводится после эксцизионной биопсии с патологической оценкой толщины Бреслоу, уровня Кларка и изъязвления.

Критерии для патологической диагностики TNM

Патологическая диагностика основана на тех же критериях, что и клиническая, с дополнительной информацией, полученной при патологической оценке регионарных лимфатических узлов, после удаления сторожевого лимфоузла или полной лимфаденэктомии и патологического подтверждения метастазов. При этом необходимо регистрировать количество метастазов в лимфатических узлах, а также уровни сывороточного ЛДГ.

Классификация меланомы рТ в современной редакции основана на трёх критериях:

  • толщина опухоли (по Бреслоу) – наибольший вертикальный диаметр опухоли в миллиметрах;
  • митозы;
  • изъязвление первичной опухоли (присутствует или нет).
Т Описание первичной меланомы
Т0 Опухоль не определяется
Тх Данных для оценки опухоли недостаточно
Tis Опухоль только в эпидермальном слое кожи
Т1 Частичное проникновение опухоли в сосочковый слой
Т1а Толщина меланомы менее 1 мм, изъязвлений нет
Т1b Толщина меланомы менее 1 мм, изъязвления есть
Т2 Опухоль прорастает сосоч­ковый слой, но не распространяется в сетчатый
Т2а Толщина меланомы 1 – 2 мм, изъязвлений нет
T2b Толщина меланомы 1 – 2 мм, изъязвления есть
ТЗ Прорастание опухоли в сетчатый слой
T3a Толщина меланомы 2 – 4 мм, изъязвлений нет
T3b Толщина меланомы 2 – 4 мм, изъязвления есть
Т4 Опухоль прорастает в подкожную жировую клетчатку
T4a Толщина меланомы более 4 мм, изъязвлений нет
T4b Толщина меланомы более 4 мм, изъязвления есть
N Метастазирование в близлежащие лимфатические узлы
Nx Состояние лимфоузлов оценить не получается
N0 Метастазирования в лимфоузлы не выявлено
N1 1 метастаз в любом из регионарных лимфоузлов
N1а Метастаз выявляется микроскопическим путем
N1b Увеличение лимфоузла видно невооруженным глазом
N2 В окружающих лимфатических узлах есть 2-3 метастаза
N2a Метастазы выявляются микроскопическим путем
N2b Метастазирование видно невооруженным глазом
N2c Диагностируются мелкие гнезда атипичных меланоцитов, окружающие главный очаг
N3 Метастазы в 4 или больше лимфоузлов, а также транзиторное метастазирование
М Отдаленное метастазирование
M0 Метастазирования в другие органы нет
М1 Метастазирование в другие органы есть
M1a Метастазирование в отдаленные кожные зоны или лимфоузлы
M1b Метастазирование в легкие и иные органы
M1c Метастазирование с увеличением уровня лактатдегидрогеназы

С учетом особенностей строения и распространения меланом слизистых оболочек для клинического удобства используют следующую упрощенную классификацию по стадиям:

Стадия меланомы Характеристики распространённости
I Локализованное заболевание
II Метастазы в регионарные лимфоузлы
III Дистанционные метастазы

Следует помнить о том, что классификация меланом и других форм эпителиальных раков по ТНМ имеет целый ряд отличий, которые нужно учитывать при постановке диагноза. При классификации рака кожи используются иные критерии определения свойств опухоли.

В таблице представлена сводная информация по классификации меланом кожи:

Классификация сводных баз SEER (Surveillance, Epidemiology and Results) По Бреслоу По Кларку
in situ in situ уровень I
локализованный рак меньше или равно 0,75 мм уровень II
0,76–1,5 мм уровень III
больше 1,5 мм уровень IV
локально распространённый рак через всю дерму уровень V
поражение региональных лимфатических узлов см. характеристики малигнизированных л/узлов
отдаленный рак поражения хрящей, костей, мышц, метастазы кожи и др.

Классификация TNM+АJCC

В 6-й редакции AJCC (2002 г.) система оценки меланомы кожи была основательно доработана. Модификация затронула введение дополнительной информации о наличии язв и количестве вовлечённых лимфатических узлов. Размеры первичной опухоли и лимфоузлов не имеют кардинального значения.

Стадия Группа Характеристика
0 Tis, N0, M0 Атипичные меланоциты не выходят за эпидермис
IA T1a, N0, M0 Слой опухолевых клеток меньше 1 мм, изъязвлений и метастазов нет
T1b или T2a, N0, M0 Слой опухолевых клеток меньше 1 мм, есть изъязвления или интенсивность митотического деления превышает 1/мм2. Вариант 2: толщина 1-2 мм, изъязвлений и метастазов нет
IIA T2b или T3a, N0, M0 Слой опухолевых клеток 1-2 мм, изъязвления есть. Вариант 2: слой опухолевых клеток 2-4 мм, изъязвлений и метастазов нет
IIВ T3b или T4a, N0, M0 Слой опухолевых клеток 2-4 мм, изъязвления есть. Вариант 2: слой опухолевых клеток превышает 4 мм, изъязвлений и метастазов нет
IIС T4b, N0, M0 Слой опухолевых клеток толщиной больше 4 мм, изъязвления есть, метастазов нет
IIIA T1a-T4a, N1a или N2a, M0 Слой опухолевых клеток любой толщины, изъязвлений нет, метастазы выявляются микроскопически только в близлежащих 1-3 лимфоузлах без их увеличения
IIIВ T1b-T4b, N1a или N2a, M0 Любая толщина, изъязвления есть, метастазы выявляются микроскопически только в близлежащих 1-3 лимфоузлах без их увеличения
IIIВ T1a-T4a, N1b или N2b, M0 Любая толщина, изъязвлений нет, метастазы только в близлежащих 1-3 лимфоузлах с их увеличением
IIIВ T1a-T4a, N2c, M0 Любая толщина, изъязвлений нет, транзиторное метастазирование на кожных покровах вокруг очага, но не в лимфоузлы
IIIС T1b-T4b, N1b или N2b, M0 Любая толщина, изъязвления есть, метастазы только в близлежащих 1-3 лимфоузлах с их увеличением
IIIС T1b-T4b, N2c, M0 Любая толщина, изъязвления есть, транзиторное метастазирование на кожных покровах вокруг очага, но не в лимфоузлы
IIIС Любая Т, N3, M0 Любая толщина, метастазы в 4 и более лимфоузлов с их увеличением
IV Любая T, любая N, любая M1 Метастазы в отдаленных органах, лимфоузлах и участках кожи

Благодаря поправкам прогноз заболевания может быть оценен с еще большей точностью. Данная классификация включает уровень Кларка только для первичных опухолей толщиной менее 1 мм (стадии IA и IB), поскольку было доказано, что этот показатель имеет низкую прогностическую ценность в случае более толстых меланом.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *