Медленные кальциевые каналы, что это?
Препараты этой группы разделяются на две подгруппы:
1) дигидропиридиновые (БКК-ДГП);
2) недигидропиридиновые (БКК-НДГП).
БКК-ДГП обладают преимущественно сосудорасширяющим действием и минимально воздействуют на сократимость сердца и AV проводимость. В противоположность БКК-НДГП влияют, прежде всего, на сократимость миокарда.
Механизм действия. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна, что непосредственно влияет на процесс их сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы кальция проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление кальция через кальциевые L–каналы. Механизм действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Снижение поступления кальция с гладкие мышцы сосудов вызывает расширение сосудов и, соответственно, снижение АД. При этом БКК-ДГП (нифедипин и амлодипин) в основном действуют на уровне периферических артериол, а верапамил (БКК-НДГП) – на коронарную сосудистую систему сердца. Дилтиазем (БКК-НДГП) обладает двояким действием – на периферическое и кардиальное сосудистое русло.
Фармакокинетика зависит от класса препарата.
Взаимодействие с препаратами. Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию БКК в плазме, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени — снижают.
Эффект БКК (за исключением амлодипина) снижают НПВС, особенно индометацин. Тиазидовые и петлевые диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный или гипотензивный эффекты БКК. Препараты кальция могут уменьшить эффект БКК. Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают концентрацию БКК в плазме. Нейролептики и изофлуран – усиливают гипотензивное действия БКК-ДГП.
Препараты, дозы и схемы лечения
Дигидропиридиновые
АМЛОДИПИН (AMLODIPINE) (препараты Амлодипин, Амлодипин Сандоз, Амлорус, Норвакс) – таблетки 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/сут, титруется каждые 7-14 дней, максимальная 10 мг/сут
ФЕЛОДИПИН (FELODIPINE) (препараты Логимакс, Плендил, Фелодип) – таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/1 раз в день, титрация не чаще чем через 2 недели, поддерживающая доза 2,5-10 мг
НИФЕДИПИН (NIFEDIPIN) (препарат Нифедипин) – драже 10 мг, начальная доза 10 мг/3 раза в день, титрация каждые 7-14 дней, поддерживающая доза 30-60 мг/сут, максимальная 90 мг/сут
Недигидропиридиновые
ДИЛТИАЗЕМ (DILTIAZEM) (препарат Дилтиазем Ланнахер) – таблетки 90 мг и 180 мг, пролонигрованного действия, начальная доза 180-360 мг в два приема, при переходе на поддерживающую терапию доза может быть уменьшена до 180 мг/1 раз в сутки.
ВЕРАПАМИЛ (VERAPAMIL) (препарат Верапамил) – таблетки 40 мг и 80 мг, начальная доза 80 мг/3 раза в день, обычная 360-480 мг/сутки.
Терапевтический эффект. Показано, что недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) снижают микроальбуминурию и протеинурию в той степени, что и ингибиторы АПФ и БРА; более того, эти препараты могут обладать и аддитивным действием по отношению к антипротеинурическому действию АПФ. Однако для них не было доказано специфическое протективное действие на функцию почек, в связи с чем их можно рассматривать как дополнительную, а не основную терапию ДН. У этих препаратов практически нет существенных побочных эффектов, и они не влияют на обмен глюкозы и липидов.
БКК-ДГП короткого действия в средних и высоких дозах повышают сердечно-сосудистую и общую смертность, в связи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС. БКК-ДГП длительного действия безопасны у больных СД и ИБС, но уступают ингибиторам АПФ в профилактике инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, поэтому их используют в комбинации с ингибиторами АПФ или бета-блокаторами для достижения целевых значений АД и кардиопротективного действия.
БКК (ДГП и НДГП) — препараты выбора для профилактики инсультов у пожилых больных с изолированной систолической АГ, особенно при СД2.
Ограничения, побочные действия и противопоказания. Общие побочные эффекты, которые наблюдаются на фоне лечения БКК – головокружение, периферические отеки (особенно часто у БКК-ДГП), приливы и головная боль. БКК-ДГП вызывают рефлекторную тахикардию, однако, она редко развивается при приеме амлодипина, так начало его действия постепенное. У некоторых больных нифедипин вызывает гиперплазию десен и потому у таких больных очень важно соблюдать гигиену полости рта.
БКК противопоказаны больным, у которых имеется или подозревается гипотония. С осторожностью следует назначать БКК больным с брадикардией, сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, аортальным стенозом и болезнями почек и печени. БКК-НДГП противопоказаны больным с нарушением сердечной проводимости, в частности, при слабости синусового узла и синдроме Вольф-Паркинсон-Вайта. БКК также могут усиливать симптомы гастроэзофагального рефлюкса из-за расслабления эзофагального сфинктера.
Пожилые больные особенно чувствительны к гипотензивному действию БКК. Безопасность применения при беременности и в период лактации не установлена, поэтому назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания
Возврат к списку
DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.59-65
Выбор блокаторов кальциевых каналов при артериальной гипертензии. Фармакокинетические и фармакодинамические механизмы высокой селективности и сверхдлительности действия лерканидипина
Т.Е.Морозоваи, О.А.Вартанова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
В обзоре представлены данные об эффективности, плейотропных эффектах и безопасности нового блокатора кальциевых каналов лерканидипина в лечении артериальной гипертензии. Препарат является высокоселективным липофильным блокатором L-каналов, длительность действия обеспечивается его медленным накоплением в билипидных мембранах клеток, что не вызывает активации симпатоадреналовой системы. Лерка-нидипин обладает органопротективным действием, уменьшает гипертрофию левого желудочка, улучшает функцию почек и оказывает антипро-теинурическое действие, имеет хороший профиль безопасности, реже вызывает периферические отеки по сравнению с другими дигидропириди-нами, хорошо сочетается с приемом других препаратов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, лерканидипин. Для цитирования: Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Выбор блокаторов кальциевых каналов при артериальной гипертензии. Фармакокинетические и фармакодинамические механизмы высокой селективности и сверхдлительности действия лерканидипина. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 59-65. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.59-65
T.E.Morozova^, O.A.Vartanova
ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
Введение
В связи с увеличением продолжительности жизни и постарением населения планеты артериальная гипертензия (АГ) приобрела статус эпидемии и проблемы человечества мирового масштаба. В России зарегистрированы 22,4 млн человек, больных АГ (~30% всего населения страны), результаты выборочного обследования населения показали, что истинное число больных АГ в возрасте 15 лет и старше значительно больше и составляет более 41,6 млн человек, до 50-летнего возраста АГ чаще бывает у мужчин, а после 50 лет — у женщин. С увеличением возраста распространенность АГ возрастает и у лиц старше 65 лет достигает 65%, причем в пожилом возрасте преобладает изолированная систолическая АГ.
Основной целью лечения АГ является максимальное снижение уровня риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это достигается путем воздействия на модифицируемые факторы риска: курение, диабет, повышенный уровень холестерина, лечение сопутствующих заболеваний с обязательной коррекцией повышенного артериального давления (АД).
Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 г. по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, Р-адре-ноблокаторы (Р-АБ), блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также оптимальные комбинации этих групп. Вместо используемой ранее иерархии групп препаратов (например, препараты 1, 2, 3-й линии и т.д.) в качестве основного рекомендован индивидуальный подход к выбору лекарственной группы в зависимости от конкретной клинической ситуации и коморбидности.
Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что основные классы антигипертензивных препаратов сравнимы между собой по антигипертензивной эффективности и способности снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Однако при выборе того или иного антигипертензивного препарата следует руководствоваться не только данными о его эффективности, но и учитывать возможные побочные эффекты и противопоказания. Например, прием Р-АБ может быть нежелате-
Таблица 1. Классификация БКК
Поколение Селективность артерии/миокард (коэффициент) Международное непатентованное название
1,4-дигидропиридины
I Артерии >> миокард (20) Нифедипин
II IIa (новые лекарственные формы) (20) Нифедипин GITS
IIb (новые химические соединения) Исрадипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин
(3) Нитрендипин
(6) Фелодипин
III (95) Амлодипин
(193) Лацидипин
(730) Лерканидипин
Фенилалкиламины
I Артерии < миокард (0,92) Верапамил
II (0,92) Верапамил SR Анипамил Галлопамил Бепридил
Бензотиазепины
I Артерии = миокард (8,9) Дилтиазем
II (8,9) Дилтиазем SR Клинтиазем
Примечание. SR — система замедленного высвобождения, GITS — гастроинтестинальная терапевтическая система.
лен или противопоказан при синоаурикулярной и атрио-вентрикулярной блокадах 1-3-й степени, синдроме слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора), хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоте, сахарном диабете (СД) типа 1, лабильном течении СД.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Фармакологические особенности БКК дают ряд преимуществ в сравнении с другими антигипертензивными средствами: обладают наряду с антигипертензивным антианги-нальным, цитопротекторным и антитромботическим эффектами; являются метаболически нейтральными (не вызывают неблагоприятного влияния на обмен липидов и углеводов по сравнению с Р-АБ); не повышают тонус бронхов (в отличие от Р-АБ); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как Р-АБ и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина и клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в том числе на уровень калия в плазме крови (как диуретики и ИАПФ).
Первый представитель БКК верапамил был зарегистрирован в 1963 г., в настоящее время группа насчитывает несколько десятков химических соединений.
В последние несколько лет кардинально изменились позиции БКК короткого действия в лечении сердечно-сосудистых заболеваний из-за высокого риска развития неблагоприятных побочных реакций при их длительном применении.
Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др. Наиболее широко используют классификацию, отражающую химическую гетерогенность и фармакологические отличия БКК (табл. 1). Выделяют три основные группы: производные 1,4-дигидро-пиридинов (прототипом которых является нифедипин), фенилалкиламинов (прототип — верапамил), бензотиазе-пинов (прототип — дилтиазем) .
Первое поколение БКК представляет препараты-прототипы с коротким периодом полувыведения — нифедипин,
верапамил, дилтиазем. Второе поколение — препараты с длительным периодом полувыведения, его подразделяют на два подкласса: 11а — новые лекарственные формы препаратов-прототипов с медленным высвобождением; II6 -препараты, отличающиеся от прототипов по химической структуре, обладающие медленным высвобождением. К III поколению относят производные дигидропиридина сверхдлительного действия — амлодипин, лацидипин и лерканидипин.
Несмотря на установленную высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность БКК I поколения, обнаружены существенные недостатки короткодействующих верапамила, дилтиазема и нифедипина: низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность, быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие и необходимость принимать препараты 2-4 раза в сутки. Вазодилатирую-щий эффект препаратов-прототипов I поколения наступает быстро, непродолжительно, в результате приводит к активации симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем, что делает небезопасным длительное применение их у больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), так как увеличивают риск развития инфаркта миокарда или смерти от него. Для преодоления этого негативного эффекта были созданы новые БКК II и III поколений с удлинением продолжительности и равномерности действия. БКК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. БКК Иб подкласса характеризуются пролонгированным действием и более высокой вазоселективностью, меньшей выраженностью инотропного, хронотропного действий, меньшим угнетением атриовентрикулярной проводимости. К сожалению, БКК II поколения отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что обусловлено их низкой биодоступностью (от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и
Таблица 2. Эффективность лерканидипина при различных вариантах течения АГ и у разных категорий пациентов
Варианты течения АГ/категории пациентов Клиническое исследование Эффективность лерканидипина
Варианты течения АГ
АГ 1-2-й степени Открытое многоцентровое исследование ELYPSE, более 9 тыс. больных АГ 1-2-й степени, длительность лечения 3 мес, лерканидипин в монотерапии 10 мг 1 раз в сутки Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10-20 мг/сут при коротком и длительном применении
LEAD — оценка эффективности антигипертен-зивной терапии лерканидипином в течение 4 нед
Изолированная систолическая АГ Суточное мониторирование АД у 35 больных среднего и пожилого возраста до и на фоне монотерапии лерканидипином Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10-20 мг/сут с уменьшением «нагрузки миокарда давлением» (снижение риска сердечно-сосудистых катастроф), без случаев гипотензии ДАД
Выраженная АГ (ДАД>110 мм рт. ст.) Рандомизированное исследование у 50 больных при монотерапии в дозе 20-40 мг/сут Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 20-40 мг/сут. В настоящее время максимальная разрешенная доза -20 мг/сут
Резистентная к лечению АГ У 80 пациентов, не отвечавших на терапию атенололом 50-100 мг/сут, эналаприлом 10-20 мг/сут или гидрохлоротиазидом/амило-ридом 25-50/2,5-5 мг/сут, добавляли лерканидипин 10-30 мг/сут Лерканидипин в дозе 10-30 мг/сут в качестве 4-го антигипертензивного средства привел к нормализации АД у 89% пациентов
АГ у разных категорий пациентов
АГ 1-2-й степени у женщин в постменопау-зальном периоде Обсервационное исследование, 193 больных мягкой и умеренной АГ Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10 мг/сут
АГ 1-2-й степени у пациентов с СД типа 2 Рандомизированное двойное слепое исследование у больных СД типа 2 и мягкой/умеренной АГ продолжительностью 8 нед Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10 мг/сут
АГ у пациентов с метаболическим синдромом Сравнительное исследование дигидропириди-нов в высоких дозах: лерканидипин 20 мг/сут, нифедипин GITS 60 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут Сопоставимая антигипертензивная эффективность высоких доз лерканидипина, нифе-дипина GITS и амлодипина, переносимость лучше у лерканидипина, метаболическая нейтральность
АГ у пациентов с ХПН Исследование ZAFRA, 203 пациента с АГ и ХПН (КК<70 мл/мин) Показана безопасность лерканидипина при ХПН, снижение уровня холестерина и тригли-церидов
АГ у пожилых пациентов Плацебо-контролируемое исследование, средний возраст — 66,7 года, лерканидипин 10-20 мг/сут Высокая антигипертензивная эффективность лерканидипина 10-20 мг/сут, сопоставимая с амлодипином и лацидипином
Многоцентровое рандомизированное исследование COHORT — 828 больных старше 60 лет с АГ
Примечание. ДАД — диастолическое АД, ХПН — хроническая почечная недостаточность.
внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство БКК II поколения не обеспечивает стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому у некоторых больных их приходится назначать 2 раза в сутки.
Прототипом БКК III поколения T.Toya-Oka и W.Nayler назвали амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями: более предсказуемой эффективностью в результате высокой биодоступности (60-80%) и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток; высокой тканевой селективностью (практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентри-кулярную проводимость); сверхдлительным действием (>24-36 ч), что делает ненужным создание его ретардных форм .
Лацидипин и лерканидипин также отнесены к БКК III поколения, так как обладают сверхдлительным антиги-пертензивным действием .
Физикохимические и фармакокинетические механизмы сверхдлительного антигипертензивного действия у всех трех представителей БКК III поколения различны. У амло-дипина длительный период полужизни в плазме крови
(35-52 ч) совпадает с длительностью его антигипертензив-ного действия. Продолжительность действия амлодипина, как и БКК I поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled). Препарат намного медленнее, чем БКК I поколения, проникает через клеточные мембраны в липидный двойной слой клеточных мембран. Вымывание амлодипина также происходит медленно. Этим объясняются его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия .
Лерканидипин является современным дигидропириди-новым селективным БКК III поколения, обладающим сверхдлительным действием (более 24 ч), его антигипер-тензивный эффект реализуется за счет периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов.
Механизм действия и фармакологические свойства лерканидипина
Лерканидипин конкурентно связывается с локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, в результате чего ингибирует трансмембранный ток ионов кальция и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Вследствие высокой ли-пофильности препарат хорошо растворяется в мембранных структурах и накапливается внутри гидрофобного
Таблица 3. Рекомендованные и нерекомендованные взаимодействия лерканидипина с препаратами других групп
Рекомендовано/не рекомендовано сочетанное применение Взаимодействующие препараты Характер взаимодействия и возможные последствия
Рекомендовано Антигипертензивные препараты (диуретики, ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, Р-АБ) Усиление антигипертензивного действия
Не рекомендовано Кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин Являются ингибиторами изоформы CYP 3А4 — системы метаболизма в печени, повышают концентрацию лерканидипина в плазме крови
Циклоспорин Возможно повышение концентрации лерканидипина в плазме крови в 3 раза
Фенитоин, карбамазепин, рифампицин Являются индукторами изоформы CYP 3А4 — системы метаболизма в печени, уменьшают антигипертензивное действие лерканидипина
Этанол (алкоголь) Может потенцировать антигипертензивное действие лерка-нидипина
Соблюдать осторожность Дигоксин Лерканидипин увеличивает концентрацию дигоксина в крови, что приводит к появлению дигоксиновой интоксикации
Метопролол (возможно, другие р-АБ) Уменьшает биодоступность лерканидипина на 50%, при повышении дозы возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта
Ингибиторы моноаминоксидазы Возможно усиление гипотензивного эффекта
Нитраты Дополнительное снижение АД и повышение ЧСС
Амиодарон, хинидин Являются субстратами CYP3A4, могут вызвать брадикардию
Астемизол, терфенадин Являются субстратами CYP3A4, могут спровоцировать аритмии
Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений.
компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем у амлодипина .
Лерканидипин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема и характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>98%). Абсолютная биодоступность значительно повышается после перорального применения до еды, поэтому препарат принимают натощак. Данный показатель снижается до 10% при принятии препарата после еды, а также у пациентов с избыточной массой тела. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается через 1,5-3 ч. Период полувыведения составляет 8-10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания и накопления в двойном липидном слое клеточных мембран . При повторном применении кумуляции не возникает.
Лерканидипин подвергается интенсивному метаболизму при первичном прохождении через печень системой печеночного цитохрома Р450 (изоформой CYP 3А4) с образованием большого количества неактивных метаболитов , которые в равной степени элиминируются с мочой и фекалиями. Препарат может взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим путем.
Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени мало отличается от таковой в общей популяции.
Лерканидипин в отличие от других дигидропиридино-вых БКК обладает очень высокой селективностью в отношении гладкой мускулатуры сосудов, превышающей сродство к другим типам гладкой мускулатуры . Именно благодаря высокой вазоселективности лерканидипин имеет минимальное воздействие на функции миокарда, в частности сократительную.
Еще одной особенностью действия лерканидипина является отсутствие активации симпатической нервной системы, что объясняет отсутствие рефлекторной тахикардии при его приеме .
Антигипертензивная эффективность
Несмотря на сравнительно короткий период полувыведения, лерканидипин характеризуется постепенным началом действия и длительным антигипертензивным эффектом. По данным амбулаторного мониторинга АД антиги-пертензивный эффект сохранялся в течение 24 ч после однократного приема лерканидипина в дозе 10-20 мг у больных мягкой и умеренной АГ.
Высокая антигипертензивная эффективность леркани-дипина (до 72-89%) доказана у разных категорий больных АГ и в особых клинических ситуациях (табл. 2): при АГ 1-2-й степени , у пожилых больных изолированной систолической АГ, при выраженной и резистентной к лечению АГ .
Также есть достаточный опыт применения лерканиди-пина у отдельных категорий больных АГ, в том числе при сопутствующих заболеваниях, что имеет важное значение для клинической практики. Так, хорошая антигипертен-зивная эффективность лерканидипина продемонстрирована у женщин в постменопаузальном периоде , пожилых пациентов , больных СД , при метаболическом синдроме .
Помимо антигипертензивной эффективности как таковой для лерканидипина доказан широкий спектр органо-протективных эффектов, таких как:
• регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, превосходящий эффект блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана или ИАПФ эналаприла ;
• нефропротективный эффект, в том числе у больных СД типа 2 ;
• кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксидативный стресс и ослаблять коронарно-вазоконстрикторное действие эн-дотелина-1, которой не обладают другие БКК дигидропи-ридинового ряда ;
• ангиопротективное действие (у животных подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сонных артерий , предупреждает развитие структурных изменений внутримозговых сосудов и коры головного мозга) ;
ЛЕРНИ
лучшая переносимость в сравнении с амлодипином1
защита органов мишеней3
суточный контроль
(24) Артериального Давления2,3
Новая ступень прогресса в терапии АГ
ш .(Ч 1 1
«iircv. H^Hni -ji; tprnu Ii:
ЛЕРНИКОР’
I «Члан.’днп.и
Лерникор® — первый лерканидипин произведённый в РФ по стандартам GMP и ISO4
*Артериальная гипертензия
Рег.удостоверение: Л П-003807 от 23.08.201 б Информация для специалистов здравоохранения
@ (оЬурйагт
Динамика усредненных концентраций фармакокинетических показателей препаратов Лерникор® (Т — треугольные маркеры) и Леркамен®20 (Я — круглые маркеры) в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема 20 мг.
100—j
м10
е1
0,1
Концентрация vs время R
1 1 I
20 30
Время, ч
Примечание: по оси ОХ — время в часах, по оси ОУ — логарифм концентрации лерканидипина в нг/мл.
Таблица 4. 90% ДИ для отношений средних геометрических значений параметров АиСм, Ста> препаратов Лерникор® и Леркамен®20 (%)
Параметр Отношение средних значений 90% ДИ
AUCtM 95,44 83,45-109,16
Cmax 96,16 83,74-110,42
• улучшение микро- и макроциркуляции в сосудах сетчатки , у животных снижает периферическое сосудистое сопротивление в конечностях, увеличивает кровоток в сонных и позвоночных артериях ;
• улучшение психосоматической семиотики при психопатологии.
Для больных с метаболическим синдромом и СД несомненный интерес представляет доказанное положительное влияние лерканидипина на метаболизм липидов и улучшение гликемического профиля у больных АГ и СД типа 2 .
Переносимость
Результаты метаанализа 20 клинических исследований свидетельствуют о том, что лерканидипин хорошо переносится и побочные реакции связаны с вазодилатацией (головная боль, отеки лодыжек, ощущение жара) . Следует отметить, что по сравнению с нифедипином, амлодипи-ном и лацидипином при применении лерканидипина периферические отеки возникают реже .
В клинической практике при проведении фармакотерапии всегда следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия, которые могут повлиять на конечный результат проводимой терапии. Рекомендованные и нерекомендованные взаимодействия лерканидипина с препаратами других групп представлены в табл. 3.
Также следует иметь в виду, что не рекомендовано одновременное применение лерканидипина с соком грейпфрута, так как последний повышает системную биодоступность и гипотензивное действие препарата. Спиртные напитки также могут усиливать вазодилатирующее действие лерканидипина.
Противопоказания
Как и другие дигидропиридины, лерканидипин противопоказано применять у больных с выраженным стенозом митрального или аортального клапана, нестабильной стенокардией, гипертрофической кардиомиопатией с обструкцией выносящего тракта левого желудочка, в течение 1-го месяца после перенесенного инфаркта миокарда, с де-компенсированной застойной сердечной недостаточностью, выраженной дисфункцией почек и печени (клиренс креатинина — КК<10 мл/мин), а также у пациентов моложе 18 лет. Лерканидипин противопоказан во время беременности и грудного вскармливания, у женщин с со-
храненной репродуктивной функцией при условии отсутствия использования эффективных средств контрацепции.
Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с синдромом слабости синусового узла (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункцией левого желудочка, при почечной (КК>30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста.
Риск возникновения сонливости и повышенной утомляемости при приеме лерканидипина невелик, но должен учитываться при управлении транспортным средством или обслуживании потенциально опасных механизмов.
Показатели биоэквивалентности Лерникора -генерика лерканидипина
Стоит учитывать, что фармакотерапия АГ, как и любого другого сердечно-сосудистого заболевания, является высокозатратной вследствие длительности лечения, высокой стоимости оригинальных препаратов. Вполне обосновано использование генериков, или воспроизведенных лекарственных средств. Первым генериком лерканидипина, произведенным в нашей стране по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащая производственная практика) и ISO (International Organization for Standardization — Международная организация по стандартизации), является препарат Лерникор®.
Как известно, оценка биоэквивалентности — основной вид медико-биологического контроля воспроизведенного (генерического) лекарственного средства, не отличающегося лекарственной формой и содержанием действующего вещества от соответствующего оригинального препарата. Исследование биоэквивалентности препарата Лерникор® (ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское»») препарату Леркамен®20 («Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия), единственному разрешенному к применению (на момент проведения исследования) в Российской Федерации препарату лерканидипина, проводилось в условиях сравнительного рандомизированного перекрестного дизайна с определением концентрации препаратов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием в образцах плазмы крови 44 здоровых добровольцев. Усредненные фармакокинетические кривые концентраций представлены на рисунке.
На основании полученных данных препараты Лерникор® и Леркамен®20 считаются биоэквивалентными, так как площади под кривой «концентрация-время» в пределах длительности наблюдения (AUC0-t) и Cmax лекарственных веществ находятся в пределах 0,80-1,25 (80-125%) при 90% доверительном интервале (ДИ) для отношений средних геометрических значений (табл. 4).
Высокая биоэквивалентность препарата Лерникор® (отличие от Леркамена по показателю AUC0-t составило всего 4,6%; Cmax — 3,84%) позволяет предположить наличие высокой терапевтической эквивалентности и безопасности препарата. На всех этапах исследования не отмечено развития серьезных нежелательных явлений ни у одного добровольца после однократного приема препаратов Лерникор® и Леркамен®20 в дозе 20 мг.
Заключение
Таким образом, обзор опубликованных результатов многочисленных клинических исследований с лерканиди-пином позволяет говорить о том, что препарат отвечает основным требованиям, предъявляемым к «идеальному» антигипертензивному средству, по антигипертензивной эффективности сопоставим с другими препаратами. Это позволяет рассматривать его в качестве альтернативного препарата как при стартовой терапии АГ в виде монотерапии, так и для коррекции и усиления недостаточно эффективной терапии другими препаратами и в составе комбинированной терапии.
Однократный прием лерканидипина позволяет контролировать уровень АД в течение суток с сохранением нормального циркадного ритма колебаний АД без развития эпизодов гипотонии. Опыт применения лерканидипина у разных категорий больных АГ позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, в частности с ИБС, хронической обструктивной болезнью легких и пр.
Препарат улучшает функциональное и структурное состояние органов-мишеней, являющихся предикторами риска сердечно-сосудистых осложнений (регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, нефропротективный и противоатеросклеротический эффекты, метаболическая нейтральность).
Хороший профиль переносимости/безопасности лерканидипина и однократный прием в сутки могут способствовать лучшей приверженности долгосрочной антигипер-тензивной терапии.
Литература/References
1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013; 1281-13.
2. Toyo-Oka T, Nayler WG. Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5: S206-8.
3. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. Drugs 1999; 57 (Suppl. 1): S1-10.
8. McClellan KJ, Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in hypertension. Drugs 2000; 60 (5): 1123-40.
22. Nayler WG. Amlodipine. Berlin, 1995; p. 1-273.
29. Sironi G, Colombo D, Greto L et al. Regional vasodilating effect of lercanidipine in dogs. ISHR XVI World Congress, 1998.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Вартанова Ольга Анатольевна — канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова».
Д.О. Драгунов,
к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней,
общей физиотерапии и лучевой диагностики ПФ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Блокаторы кальциевых каналов на сегодняшний день — достаточно широко распространенная группа препаратов, которая нашла свое применение не только в кардиологии, но и в неврологии.
Одними из первых были синтезированы в 1964 г. верапамил и прениламин. Первично предполагалось использовать их как аналог папаверина, но с большей вазодилатирующей способностью, поскольку эффекты этих препаратов значимо отличались от уже на тот момент известных блокаторов и сердечных гликозидов. В 1969 г. их выделили в отдельную группу блокаторов кальциевых каналов1. В 1966 г. в Германии был синтезирован нифедипин, а 1971 г. — дилтиазем.
В 1962 г. Хасс и Хартфелдер обнаружили, что верапамил не только расширяет кровеносные сосуды, но и обладает отрицательным инотропным и хронотропным эффектами (в отличие от других вазодилататоров, например, нитроглицерина). В конце 60-х годов А. Флекенштейн предположил, что действие верапамила обусловлено снижением входа ионов Ca2+ в кардиомиоциты. При изучении действия верапамила на изолированных полосках сосочковой мышцы сердца животных он обнаружил, что препарат вызывает такой же эффект, как и удаление ионов Ca2+ из перфузионной среды: при добавлении ионов Ca2+ кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Примерно в то же время было предложено называть препараты, близкие к верапамилу (прениламин, галлопамил и др.), антагонистами кальция (АК).
Интерес клиницистов к этой группе препаратов возник благодаря их уникальным свойствам:
1. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) вызывают периферическую вазодилатацию артерий, что приводит к значительному уменьшению постнагрузки на миокард. Этот эффект характерен для всех БМКК.
2. БМКК – производные дигидропиридина («вазоселективные» БМКК) – обладают спазмолитическим действием на коронарные сосуды и, таким образом, увеличивают коронарный кровоток.
Классификация БМКК
Наиболее популярным является разделение этой группы препаратов по химической структуре на производные:
Также их иногда классифицируют в зависимости от кардиоселективности:
- неселективные (действующие на кальциевые каналы и в сосудах, и в сердце);
- селективные (например, нифедипин, который более активен в отношении периферических сосудов, в связи с этим описано достаточно большое количество побочных эффектов в виде гиперемии лица или отеков нижних конечностей; нимодипин более активен в отношении артериол головного мозга; точкой приложения верапамила является проводящая система сердца).
Возможно деление препаратов в зависимости от продолжительности их действия, например:
- короткодействующие (нифедипин, дилтиазем);
- пролонгированные препараты (амлодипин, фелодипин, исрадипин).
Существует также разделение АК на три генерации: первая – короткодействующие – как правило, обладающие негативными свойствами, вторая, подразделяемая на А (пролонгированные препараты первой генерации) и В («новые» синтезированные АК как с большей продолжительностью действия, так и с дополнительными свойствами), третья – пролонгированные препараты, обладающие высоким профилем безопасности. К последней генерации относится и амлодипин2.
Не все препараты из группы БМКК широко применяются на сегодняшний день. Например, нифедипин, как уже говорилось выше, был синтезирован одним из первых, в основном обладает выраженным гипотензивным действием, однако у него короткий период полувыведения и выраженные побочные действия, в связи с чем его короткодействующие формы не применяются.
На сегодняшний день целый ряд исследований доказал его неблагоприятное действие на такие состояния, как нестабильная стенокардия (HINT Res. Group, 1986) и сердечная недостаточность . Yusuf S. и соавт. в 1991 г. было показано, что короткодействующий нифедипин повышал риск возникновения инфаркта миокарда и смертности у больных с инфарктом мио- карда (SPRINT, 1988). В работе Furberg C.D. и соавт. было показано, что высокие дозы нифедипина увеличивают риск смерти у пациентов с ИБС, и коэффициент риска для дозы 20 мг в сутки составил 1,01, тогда как для дозы 80 мг в сутки – 2,83. Известны две причины такого негативного влияния нифедипина: гиперактивация симпатико-адреналовой системы и довольно значимые колебания АД у пациентов, которые создает препарат из-за короткого периода полувыведения (за счет пикообразного изменения концентрации препарата в крови)3. В связи с этим одним из перспективных направлений в создании новых молекул, обладающих всеми преимуществами группы БМКК и при этом не имеющих таких побочных эффектов, как у нифедипина, являлось создание препарата с длительным периодом полувыведения. Такой фармакокинетикой обладал амлодипин, период полувыведения которого составляет 35–50 часов.
Конечно, на сегодняшний день существует возможность создания лекарственных форм, пролонгирующих выведение препарата с коротким периодом полувыведения, и часть производителей пошла именно по такому пути. Но в исследовании Hernandez R.H. и соавт. (2001)4 было показано, что амлодипин в течение 72 часов сохранял свою гипотензивную активность, составлявшую 57,7 % от исходного эффекта для систолического АД и 60% для диастолического, тогда как нифедипин GITS активность сохранил только в 14–16 % случаев. Хотелось бы отметить, что в исследовании был смоделирован двухсуточный перерыв в приеме препарата (пациенты получали плацебо) и по окончании 72 часов без препаратов проводилось мониторирование АД. Данный эффект препарата принципиально важен, так как это в значительной степени повышает комплаентность пациентов.
Амлодипин и клинические исследования
Амлодипин, в отличие от более ранних препаратов, появился в эпоху доказательной медицины. В связи с чем ему пришлось пройти достаточно сложный путь в изучении его эффектов в клинических исследованиях. Хотелось бы отметить тот факт, что он был изучен в исследованиях с плацебо на достаточно сложной в лечении АГ группе пациентов, это пациенты с почечной патологией. Например, в исследовании IDNT amlodipine study (2001) у пациентов с нефропатией, сахарным диабетом и АГ была показана его эффективность по сравнению с плацебо. Точно так же была доказана его эффективность у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, тоже по сравнению с плацебо (Tepel et al. study, 2008).
Еще один важным момент — амлодипин является наиболее популярным препаратом в комбинациях с другими антигипертензивными препаратами. Эффективность лечения амлодипином у пациентов с гиперлипидемией и АГ была показана в исследовании ALLHAT5. В исследовании VALUE6 была показана равная эффективность амлодипина и вальсартана в лечении АГ у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, причем в профилактике ОИМ амлодипин оказался эффективней на 19%, а ОНМК — на 15%. Наиболее цитируемым исследованием является ASCOT, в которое были включены пациенты 40–79 лет, имевшие факторы риска, и была показана его эффективность в отношении снижения всех вторичных конечных точек7.
Подводя итог, можно сказать, что БМКК, за более чем 30-летний период своего существования, не утеряли своего места среди многообразия препаратов в кардиологии, а такие препараты, как амлодипин, продолжают сохранять свои лидирующие позиции.
Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата НОРВАСК®
Норваск® (амлодипин) – производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует «медленных» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Показания к применению: артериальная гипертензия. Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала). Применяется как в монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными и гипотензивными средствами. Противопоказания: повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст). Обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая, тяжелый аортальный стеноз). Шок (включая кардиогенный). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес после), синдромом слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. Безопасность применения препарата Норваск® во время беременности не установлена, поэтому применение во время беременности возможно только в случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного. При необходимости применения препарата Норваск® в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Способ применения и дозы: внутрь, один раз в сутки. Начальная доза 5 мг, максимальная – 10 мг. Коррекции дозы пожилым пациентам и пациентам с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени обычно не требуется. Побочное действие: при приеме препарата Норваск® наиболее часто встречаются следующие нежелательные явления: периферические отеки (лодыжек и стоп), сердцебиение, «приливы» крови к коже лица; головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, тошнота, боли в животе. Срок годности: 4 года. Условия отпуска: отпускают по рецепту. Форма выпуска: Таблетки по 5 и 10 мг. По 10 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. 3, 4 или 9 блистеров по 10 таблеток или 1 блистер по 14 таблеток с инструкцией по применению в картонной пачке, на лицевой стороне которой с целью контроля первого вскрытия наносится перфорированная строчка. Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению. Регистрационный номер: П N015567/01-160915.
Список литературы
- Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А. и др. Применение блокаторов кальциевых каналов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией: фокус на дилтиазем. Consilium Medicum. 2015; 17 (5): 54–62.
- Полосьянц О.Б., Силина Е.Г. Амлодипин как новый взгляд на антагонисты кальция. «РМЖ» №9 от 29.04.2010.
- Остроумова О.Д., Кукес В.Г., Стародубцев А.К., Сычев Д.А., Смолярчук Е.А. Существуют ли отличия между различными лекарственными формами нифедипина? Современный взгляд c позиций эффективности и безопасности. «РМЖ» №11 от 11.06.2005.
- Hernndez R.H. et al. Comparative effects of amlodipine and nifedipine GITS during treatment and after missing two doses. Blood Press Monit. 2001; 6(1): 47–57.
- ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288(23): 2981–2997.
- Julius S. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet Lond Engl. 2004; 363(9426): 2022–2031.
- Dahlöf B. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet Lond Engl. 2005; 366(9489): 895–906.
 Пфайзер. Россия, 123317,Москва, Пресненская набережная, д. 10. Тел.: +7 (495) 287 50 00, факс: +7 (495) 287 53 00. |
 |
Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения БКК первого поколения, в основном у больных ИБС и СН, по–видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению современных БКК, имеющих отличный от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях. Этому мешает и рутинное назначение больным АГ комбинированной терапии из препаратов других групп, без сомнения эффективных, но иногда уступающих БКК по набору так называемых плейотропных эффектов.
БКК – довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L–каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).
Из особенностей фармакокинетики БКК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся в основном с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика БКК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются . В литературе не отмечается эффекта привыкания к БКК. Это, по–видимому, объясняется тем, что длительное введение БКК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила .
В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу «недигидропиридиновые». По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986) препараты этой объединенной группы относятся к БКК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропиридиновые препараты относятся к БКК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа БКК). Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия и, в частности, в характере влияния на сердечно–сосудистую систему (табл. 1). Так, дигидропиридиновые БКК в отличие от верапамила и дилтиазема (проявляя свою сосудистую селективность) значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию.
В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению с нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности, амлодипин (Нормодипин). Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч). Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5–7 дней лечения . Действие амлодипина проявляется медленно, так как растворимость в жирах в 3–4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он обладает в небольшой степени также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами .
Антигипертензивная эффективность
Монотерапия БКК в равной степени эффективна при мягкой и умеренной АГ . В многочисленных плацебо–контролируемых и сравнительных исследованиях была показана хорошая эффективность БКК при лечении АГ. Антигипертензивный эффект БКК дозозависимый. Так, в ранних исследованиях при использовании средних и высоких доз разных препаратов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, риодипин) систолическое АД (САД) снижалось приблизительно на 20–30 (до 40) мм рт.ст., диастолическое (ДАД) – на 10–20 мм рт.ст. При этом разница в эффективности этих препаратов между собой либо не достигала уровня достоверности, в том числе при длительном лечении , либо снижение АД было более выраженным при лечении нифедипином . По данным сравнительных исследований, БКК снижают АД, по крайней мере, столь же эффективно, как b–блокаторы и диуретики, а также иАПФ . В недавнем крупном исследовании ALLHAT (33357 больных) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. Разница состояла лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое давление, а амлодипин – диастолическое. Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, т.е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других .
Влияние на сердечно–сосудистую
систему
Все БКК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов. Характерным для них, если они применяются в терапевтических дозах, является отсутствие или слабое влияние на сократимость и функцию проводимости сердца. Особенного внимания в этом отношении заслуживают долгодействующие препараты амлодипин и фелодипин. По гемодинамическому эффекту амлодипин (Нормодипин) близок другим дигидропиридинам – никардипину и нисольдипину и отличается от верапамила и дилтиазема. Препарат снижает АД, ОПСС и увеличивает сердечный индекс и ЧСС. При длительном применении реакция ЧСС уменьшается. Отрицательный инотропный эффект при применении амлодипина менее выражен и наступает позже, чем у нифедипина .
Рефлекторное повышение симпатического тонуса в большей степени выражено при лечении дигидропиридиновыми БКК, особенно нифедипином. Недигидропиридиновые БКК, напротив, замедляют ЧСС. Они также вызывают снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект) и замедление проводимости сердца.
Расширяя периферические сосуды, БКК могут увеличить венозный возврат и сердечный выброс, т.е. увеличивать преднагрузку. Этот эффект необходимо учитывать у больных АГ, у которых имеется гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция ЛЖ. Показано, что БКК не улучшают диастолическую функцию. Однако их влияние на скорость расслабления ЛЖ сложное. Расслабление желудочков регулируется на разных уровнях, поэтому даже один и тот же препарат может влиять на него по–разному . Например, у больных АГ и ИБС наполнение и опорожнение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки, как это наблюдается при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипин (Нормодипин), фелодипин и др.). Так, показано, что никардипин способен уменьшать степень диастолической дисфункции , и данное свойство может быть присуще другим дигидропиридинам, которые сходны с ним по гемодинамическому эффекту.
Влияние на сердечно–сосудистые осложнения
По данным нескольких крупных сравнительных исследований с применением недигидропиридинов – верапамила и дилтиазема (INVEST, NORDIL, CONVINCE, VHAS) с общим числом 51473 пациента и в трех сравнительных исследованиях с применением дигидропиридинов длительного действия, а именно, нифедипина ГИТС, амлодипина, фелодипина и исрадипина (STOP–2, ALLHAT, INSIGHT) с общим числом пациентов 37238, было показано, что БКК в сравнении с другими антигипертензивными препаратами основных классов (диуретики, иАПФ и b–адреноблокаторы), приблизительно в одинаковой степени снижали АД и частоту возникновения «больших сердечно–сосудистых осложнений» (ССО), включая ИМ, мозговой инсульт (МИ) и смерть от сердечно–сосудистых причин .
Профиль воздействия амлодипина на сердечно–сосудистую систему сравнительно с БКК первого поколения имеет существенные отличия (табл. 1).
Установлено, что дигидропиридины длительного действия снижают смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у пожилых больных . В шведском исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), в котором участвовало 6614 пациентов, было продемонстрировано, что лечение фелодипином или исрадипином по эффективности и влиянию на смертность не отличалось от схемы лечения, включавшей диуретик и/или b–блокатор, либо ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл). Однако в группе БКК риск развития ИМ и СН был выше, чем у больных, принимавших иАПФ . В свою очередь, в исследовании THOM (1993 г.) у непожилых больных АГ (средний возраст 55 лет) была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность длительного (средний период наблюдения 4,4 года) лечения амлодипином.
В крупном исследовании INVEST на 22576 больных, страдающих АГ и ИБС, сравнивалось лечение верапамилом и атенололом. Результаты исследования показали, что лечение верапамилом SR также эффективно уменьшает смертность и риск ССО, как и атенолол. Однако при оценке суррогатных клинических точек в группе верапамила отмечалось более выраженное снижение частоты приступов стенокардии и достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета .
Как известно, применение БКК короткого действия при ИМ увеличивает смертность. Кроме того, как показали В.М. Psaty и соавт. (1995), применение дигидропиридинов короткого действия увеличивает риск развития ИМ у больных АГ по сравнению с терапией диуретиками и b–блокаторами. С другой стороны, по данным другого исследования дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у больных с впервые возникшим ИМ без зубцов Q, которым противопоказаны b–блокаторы . В настоящее время признано, что БКК не улучшают общую выживаемость после ИМ . Вместе с тем признается, что нужны дальнейшие исследования с новыми длительнодействующими БКК.
На основании приведенных данных можно сделать вывод, что у больных АГ и ИБС стабильного течения применение длительно действующих БКК уступает по своему влиянию на ССО ингибиторам АПФ, но в определенной части случаев, в особенности, если учитывать их адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффекты, а также метаболическую нейтральность, может иметь преимущество перед препаратами других групп.
Влияние на толерантность
к физической нагрузке
При АГ наблюдается снижение физической работоспособности. Это очень важный вопрос, поскольку переносимость физической нагрузки существенно влияет на самочувствие больных АГ, их активность в повседневной деятельности и качество жизни.
Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне применения БКК в основном связывают с положительными гемодинамическими эффектами. При однократном приеме и в условиях длительного лечения препаратами этой группы отмечаются следующие эффекты: относительное уменьшение ЧСС, систолического АД, ДП и сосудистого периферического сопротивления. Снижение темпа прироста показателей нагрузки сердечно–сосудистой системы и потребности в кислороде при физической работе обеспечивает увеличение толерантности к ней. В свое время, в частности, на примере лечения больных АГ нифедипином и верапамилом это убедительно продемонстрировал Lund–Johansen в 1987 г. . Подобные результаты при изучении эффективности БКК были получены в работах многих других авторов. Так, существенное увеличение времени нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС при пробе с физической нагрузкой отмечено на фоне как однократного, так и длительного приема риодипина, нифедипина, верапамила и дилтиазема .
БКК уменьшают ДП при данной физической нагрузке, хотя ДП при максимальной нагрузке не меняется. Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они главным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не повышают коронарный кровоток. Именно этим объясняется их антиишемический эффект. Многочисленные плацебо–контролируемые исследования показали, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке .
Влияние на гипертрофию
левого желудочка
Гипертрофия миокарда является независимым фактором риска при АГ. Поэтому способность антигипертензивного препарата при длительном применении уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) – важный признак его эффективности. Наблюдающаяся регрессия ГЛЖ при лечении БКК, как полагают, объясняется не только вазодилатацией, но и влиянием на процессы «ремоделирования» в тканях. Так, по экспериментальным данным при длительном применении БКК уменьшалась выраженность гипертрофии миокарда и средней оболочки артерий. При применении нифедипина регрессия ГЛЖ сопровождается снижением содержания коллагена в миокарде . Доказано, что регрессия гипертрофии левого желудочка наблюдается при длительном лечении БКК и, в частности, амлодипином . J.D. Neaton и соавт. (1999), по результатам исследования THOM, показали, что на фоне продолжительного лечения больных с мягкой АГ амлодипин уменьшал ГЛЖ в такой же степени, как при лечении b–адреноблокатором (ацебутолол), b–адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл). Обзор всех проведенных исследований показал, что БКК вызывают обратное развитие ГЛЖ в большей степени, чем диуретики, но в меньшей степени, чем ингибиторы АПФ и метилдофа .
Влияние на эндотелиальную
функцию, структуру сосудов
и микроциркуляторное русло при АГ
При АГ, как одно из звеньев патогенеза, развивается ремоделирование сосудов с изменением их структуры, механических свойств и местной регуляторной (эндотелиальной) функции. Наблюдается также перестройка микрососудистого русла с уменьшением числа или плотности капилляров. Поражение органов–мишеней при АГ во многом обусловлено именно этими процессами. Предупреждение или замедление их в определенной степени должно влиять на клиническое течение болезни и прогноз. БКК в этом отношении демонстрируют положительные качества. По результатам исследований VHAS и INSIGHT , верапамил длительного действия и нифедипин, соответственно, превосходили диуретики по скорости замедления увеличения толщины интима–медиа сонных артерий при том, что не отличались от них по антигипертензивной активности и влиянию на ССО. БКК благотворно влияют на микроциркуляторное русло при АГ, уменьшая величину отношения «толщина стенки/ диаметр просвета» и увеличивая плотность капилляров, препятствуя таким образом ремоделированию сосудов. Применение дигидропиридиновых БКК у больных АГ сопровождается значительным снижением жесткости сосудистой стенки . Кроме того, дигидропиридины длительного действия (в частности, амлодипин) улучшают эндотелий–зависимую вазодилатацию за счет увеличения выработки NO .
Влияние на функцию почек
Ценными свойствами БКК являются диуретический и натрийуретический эффекты, которые связаны с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия . Микроальбуминурия (МАУ) расценивается, как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска поражения органов–мишеней при АГ и сахарном диабете. Снижение АД до целевых уровней и уменьшение МАУ, если таковая имеется, следует, по–видимому, считать одними из главных промежуточных критериев эффективности антигипертензивной терапии и профилактики почечной недостаточности.
По результатам разных исследований антигипертензивное лечение дигидропиридиновыми БКК (нифедипин, фелодипин, амлодипин) у больных мягкой и умеренной АГ сопровождалось достоверным снижением МАУ, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении иАПФ и b–блокаторами. По другим данным, амлодипин не проявлял данного свойства в сравнении с иАПФ . Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ1 более эффективно снижают МАУ и являются препаратами первого ряда при АГ и нарушении функции почек . Однако в таких случаях (при наличии признаков поражения органов–мишеней) всегда применяется комбинированная антигипертензивная терапия. По мнению Е.И. Чазовой (2001 г.) наиболее заметным ренопротективным эффектом обладают комбинации иАПФ и недигидропиридиновых анатагонистов кальция. При этом, как показали E. Kushnir и соавт. (1996 г.), G. Bakris и соавт. (1998 г.) снижение экскреция альбумина было более существенным при их комбинации, в частности с верапамилом, нежели при раздельном применении.
С клинической точки зрения полезно обратить внимание на то, что применение БКК позволяет избежать назначения мочегонных препаратов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на липидный спектр плазмы крови, показатели электролитного и углеводного обмена. Вместе с тем они не влияют на экскрецию калия, что позволяет их комбинировать с иАПФ.
Применение
Общим показанием для назначения БКК является стойкая АГ обусловленная повышением ОПСС (табл. 2) . По Российским рекомендациям (второй пересмотр) комитета экспертов ВНОК (2004) показания для применения БКК при АГ выглядят следующим образом:
• БКК дигидропиридиновые длительного действия: ИСАГ, АГ у пожилых больных, стенокардия, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, беременность.
• БКК недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем): стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправетрикулярная тахикардия.
По другим источникам особыми показаниями для назначения БКК при АГ являются также мерцательная аритмия, мигрень и АГ, индуцированнная циклоспорином.
Побочные эффекты и переносимость при длительной терапии
Побочные эффекты при применении БКК достаточно подробно описаны в соответствующих руководствах. Хотелось бы обратить внимание лишь на некоторые аспекты этой темы. Побочные эффекты чаще встречаются при применении короткодействующих БКК первого поколения и при использовании препаратов в больших дозах. Дигидропиридины короткого действия, особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты. Полагают, что это связано с резким расширением сосудов (головная боль, приливы, отеки лодыжек) и последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса (тахикардия) . При приеме нифедипина побочные эффекты наблюдаются в 10% случаев, и реже бывают при лечении длительнодействующими дигидропиридинами (амлодипин, фелодипин). Для недигидропиридинов (верапамил) из побочных эффектов чаще наблюдаются запоры, брадикардия и нарушения проводимости.
В настоящее время для постоянной терапии при АГ рекомендуются длительно действующие БКК (амлодипин (Нормодипин), фелодипин, верапамил SR и др.). С другой стороны, увеличение дозы любого антигипертензивного препарата при монотерапии выше средней терапевтической дозы не считается целесообразным, и в таких случаях показана комбинированная терапия. Длительнодействующие БКК второго поколения в указанной дозировке переносятся, как правило, хорошо. В частности, амлодипин в меньшей степени вызывает побочные реакции, например, рефлекторную тахикардию. Как считают, это связано с большим Т1/2 амлодипина и относительно постоянной его сывороточной концентрацией . Хорошая переносимость и безопасность терапии амлодипином была продемонстрирована в исследовании TНOM (1993), в котором применялись также препараты других групп: ацебутолол, доксазозин и эналаприл.
По данным упоминавшегося выше исследования ALLHAT, через 5 лет от начала исследования осталось 80,4% больных, изначально получавших амлодипин, 80,5% – хлорталидон и 72,6% – лизиноприл. При этом побочные симптомы в группах отмечались приблизительно в равной степени (16,4 – 15 – 18,1% соответственно). Однако среди основных причин несоблюдения схемы I этапа (монотерапия основным препаратом) по своим отличиям выделяются: повышение АД (3,5 – 4,5 – 9%), чрезмерное снижение АД (1,4 – 3,8 – 2,3%) и ухудшение лабораторных показателей (1,6 – 3,8 – 2,3%). В группе хлорталидона достоверно чаще, чем в группе амлодипина, была зафиксирована гипокалиемия (8,5% против 1,9%). По влиянию на все биохимические показатели (уровень холестерина, гликемический профиль, калиемия) хлорталидон оказался хуже лизиноприла, в то время как амлодипин был с ним вполне сравним . По этим результатам складывается впечатление, что при равной безопасности приведенных схем лечения в целом амлодипин является стабильным по влиянию на гемодинамику и метаболически нейтральным препаратом.
Комбинированная терапия БКК
В клинической практике врачи чаще сталкиваются со случаями, когда необходимо применение комбинированной терапии. Отчасти это связано с относительно поздней обращаемостью больных АГ к врачу, когда уже имеются стабильное повышение АД, а также симптомы поражения органов–мишеней. С другой стороны, монотерапия не всегда позволяет добиться эффективного снижения АД.
Комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ) показана при умеренной и тяжелой АГ, а также при мягкой АГ, если имеются факторы риска, ухудшающие ее прогноз. При назначении терапии необходимо рассчитывать не только на выраженный антигипертензивный эффект, но и снижение риска ССО. Выбор препаратов при этом зависит также от их взаимного влияния на факторы риска и возможности подавления побочных эффектов, наблюдающихся при монотерапии. Эффективность БКК возрастает при одновременном приеме иАПФ, метилдофы или b–адреноблокаторов. Для сочетания с b–блокатором используют БКК с преимущественно избирательным действием на сосуды (амлодипин, исрадипин, никардипин). Диуретики тоже могут повышать эффективность БКК, но данных об этом пока недостаточно .
Эффективные комбинации
• БКК + иАПФ. Полезные свойства: усиление гипотензивного эффекта, метаболическая нейтральность, подавление активации ренин–ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем. Комбинация эффективна при тяжелой, как высоко– так и низкорениновой АГ.
• БКК (дигидропиридиновые) + b–блокаторы. Полезные свойства: b–блокаторы препятствуют развитию выраженных сосудистых эффектов и рефлекторной тахикардии (БКК), которая, с одной стороны, снижает гипотензивный эффект, а с другой – увеличивает потребность миокарда в кислороде. БКК нивелируют негативное действие b–блокаторов на обмен липидов и глюкозы, а также на периферическое сопротивление сосудов. Данная комбинация эффективна при АГ в сочетании с ИБС, а также при АГ, рефрактерной к монотерапии.
• БКК (дигидропиридины) + АИР (агонисты имидазолиновых рецепторов). Полезные свойства: предупреждение повышения симпатического тонуса, метаболическая нейтральность, и те и другие препараты не замедляют скорость психических реакций. Применение данной комбинации может оказаться полезным у больных АГ с метаболическим синдромом и для водителей автотранспорта.
• БКК + диуретики. Указывается, что в сочетании амлодипин + гидрохлортиазид отмечается аддитивный гипотензивный эффект . Сочетание БКК с диуретиками относят как к эффективным , так и к нерациональным комбинациям . Нерациональной считается комбинация нифедипина короткого действия с диуретиком.
Заключение
Подводя итог, в целом можно заключить, что БКК эффективно снижают АД. При этом их антигипертензивная активность сравнима с таковой препаратов других основных групп, применяющихся для лечения АГ. При длительном применении у больных АГ они уменьшают ГЛЖ, препятствуют процессам ремоделирования сосудов и микрососудистого русла, а также положительно влияют на функцию эндотелия. БКК проявляют диуретический и натрийуретический эффекты, не влияя при этом на экскрецию калия, и уменьшают микроальбуминурию. Препараты этой группы не влияют на липидный обмен и гликемический профиль. БКК длительного действия снижают смертность и риск сердечно–сосудистых осложнений, а также частоту приступов стенокардии у больных АГ и ИБС стабильного течения. Они повышают толерантность к физической нагрузке за счет снижения энергозатрат и потребности миокарда в кислороде.
Сравнимое с препаратами других групп небольшое количество побочных эффектов и хорошая переносимость при длительной терапии отличает длительнодействующие БКК, в особенности второго поколения, такие как амлодипин. Их преимущества (гемодинамический профиль, метаболическая нейтральность и др.) становятся очевидными при назначении комбинированной терапии. Пожалуй, единственным абсолютным противопоказанием для назначения БКК является выраженная СН. Однако применение амлодипина (в комбинации с иАПФ, диуретиками и b–блокаторами) при СН считается оправданным.
Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) уже долгое время используются в терапевтической практике и широко известны практическим врачам. БМКК, имея хорошую переносимость, обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов – антиангинальным (антиишемическим), антигипертензивным, антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным и др. Со времени открытия у верапамила свойств антагонизма к ионам кальция (А. Fleckenstein, 1962) и до начала девяностых годов популярность БМКК постоянно росла, расширялись показания к их применению .
БМКК относятся к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим доставку кислорода к миокарду (табл. 1) .
1. БМКК уменьшают потребность миокарда в кислороде, благодаря следующим механизмам (рис. 1):
• БМКК вызывают периферическую вазодилатацию артерий, что приводит к значительному уменьшению постнагрузки на миокард. Этот эффект характерен для всех БМКК.
• БМКК – производные фенилалкиламина и бензодиазепина («кардиоселективные» БМКК) снижают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), что, в свою очередь сокращает потребность миокарда в кислороде (рис. 1).
2. БМКК увеличивают доставку кислорода к миокарду благодаря следующим механизмам:
• БМКК – производные дигидропиридина («вазоселективные» БМКК) – обладают спазмолитическим действием на коронарные сосуды и таким образом увеличивают коронарный кровоток (рис. 2).
• БМКК – производные фенилалкиламина и бензодиазепина («кардиоселективные» БМКК) – также обладают дилатирующим действием на коронарные сосуды, однако выраженность этого эффекта меньше, чем для дигидропиридиновых БМКК (рис. 1).
При ИБС также благоприятными являются антиатеросклеротический, гиполипидемический, антиагрегантный эффекты БМКК.
Блокаторы медленных
кальциевых каналов при ИБС –
данные доказательной медицины
На протяжении двух последних десятилетий появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах БМКК – производных дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) при длительном применении у больных с ИБС и артериальной гипертензией. Особенно привлекают внимание следующие исследования:
* Короткодействующий нифедипин вызывал ухудшение течения нестабильной стенокардии (HINT Res. Group, 1986), сердечной недостаточности .
* Короткодействующий нифедипин повышал риск возникновения инфаркта миокарда и смертности у больных с инфарктом миокарда (SPRINT, 1988).
* Прием нифедипина сопровождался увеличением смертности больных в первые 2 недели после возникновения инфаркта миокарда .
* Мета–анализ 16 контролируемых клинических исследований выявил увеличение смертности у больных ИБС при приеме высоких доз нифедипина (более 60 мг в сутки), при этом коэффициент риска для дозы 20 мг в сутки составил 1,01 и для дозы 80 мг в сутки – 2,83 .
Таким образом, последние данные мета–анализа контролируемых рандомизированных клинических исследований позволили сформулировать положения о применении короткодействующих нифедипинов у больных с ИБС. В частности, в Рекомендациях по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца сказано: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначений короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипин), так как они потенциально способны повысить риск сердечно–сосудистых осложнений» .
Полагают, что основной причиной ухудшения прогноза у больных, длительно принимающих короткодействующие нифедипины, является, как указывалось выше, их способность рефлекторно активировать САС. Уже имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (PRAISE, STONE, TIBBS, IMAGE, TIBET, CASIS, Vheft III), где применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения (амлодипин и др.) у больных ИБС, в которых не было отмечено увеличения смертности .
Высокая эффективность и безопасность амлодипина у больных ИБС доказана в многоцентровых контролируемых исследованиях. Целью исследования САРЕ являлось изучение влияния амлодипина на возникновение ишемии в течение суток у больных стабильной стенокардией. Это было плацебо–контролируемое исследование, в котором участвовало 315 пациентов. В результате амлодипин в отличие от плацебо достоверно снижал частоту возникновения депрессии ST, частоту приступов стенокардии. При этом переносимость амлодипина не отличалась от плацебо. В исследовании CASIS амлодипин увеличивал толерантность к физической нагрузке и время до появления признаков ишемии, в то время как атенолол не приводил к увеличению времени нагрузки. На основании данных больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований можно сделать вывод, что при ИБС допустимо использовать только дигидропиридины II и III поколения (пролонгированные лекарственные формы нифедипина или новые химические соединения) . Для решения вопроса о безопасности применения производных фенилалкиламина и бензодиазепина I поколения необходимо больше данных.
Место блокаторов медленных кальциевых каналов в терапии ИБС
Международные Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.) Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца четко определяют место БМКК в терапии больных со стабильной стенокардией (табл. 2):
* Лечение больных со стабильной стенокардией начинают с БМКК II и III поколения только в случае наличия противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов . Это положение отнесено к лечебным вмешательствам I класса – полезность/эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов.
* БМКК II и III поколения добавляют к b–адреноблокаторам, если монотерапия b–адреноблокаторами не дает достаточного эффекта. Это положение также отнесено к лечебным вмешательствам I класса.
* Если b–адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции их заменяют БМКК II и III поколения. Это положение также отнесено к лечебным вмешательствам I класса.
* Назначение производных фенилалкиламина и бензодиазепина II поколения в качестве средств первого ряда больным со стабильной стенокардией является лечебным вмешательством IIа класса – полезность/эффективность вмешательства убедительно не доказаны или мнения экспертов неоднозначны, хотя больше данных в пользу полезности/эффективности.
При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов стенокардии применяются БМКК производные дигидропиридина I, II, III поколений. Дигидропиридины в большей степени чем другие БМКК устраняют спазм коронарных артерий и поэтому являются препарами выбора при вазоспастической стенокардии. Данных о неблагоприятном действии короткодействующих нифедипинов на прогноз больных с вазоспастической стенокардии нет. Однако, скорее всего, в этой ситуации следует отдавать предпочтение дигидропиридинам II и III поколений (амлодипину и др.)
При нестабильной стенокардии дигидропиридины не используется т.к. было показано, что применение этих препаратов у больных с нестабильной стенокардией ухудшают прогноз (увеличивается общая смертность, риск возникновения инфаркта миокарда). В отношении эффективности при нестабильной стенокардии «кардиоселективных» БМКК ситуация иная: верапамил и дилтиазем обладают выраженным антиангинальным эффектом при нестабильной стенокардии, при этом прогноз больных не ухудшается. «Кардиоселективные» БМКК могут быть рекомендованы при нестабильной стенокардии при наличии противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов .
При остром инфаркте миокарда назначение короткодействующих нифедипинов в остром периоде приводило к значительному ухудшению прогноза. Данных по эффективности и безопасности дигидропиридинов II и III поколения при остром инфаркте миокарда нет. В отличие от дигидропиридинов, применение верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз больных и поэтому эти препараты могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к назначению b–адреноблокаторов .
Лекарственное взаимодействие
Существуют сложные взаимодействия между БМКК и другими ЛС, они могут вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие. (табл. 3).
Заключение
Представленные данные выполненных в последние годы многоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения БМКК свидетельствуют о том, что лекарственные препараты II–III поколения этой группы являются высокоэффективными и вместе с тем безопасными при длительном применении для лечения многих сердечно–сосудистых заболеваний. Выбирая препарат для постоянного приема, следует отдавать предпочтение препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией.
Для длительной терапии больных ИБС и артериальной гипертензии целесообразно использовать длительно действующие БМКК (нифедипин с замедленным высвобождением (Кордипин ХЛ), амлодипин (Тенокс), фелодипин, ретардные формы верапамила и дилтиазема).
Литература
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР– Медиа, 2004.
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87–93.
3. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. /В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др. 2–е изд. С дополн. – М.: ММА имени И.М. Сеченова, ЗАО «ИАА «Ремедиум», 2003. – 88 с.
4. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Можно ли считать клинически доказанным антатерогенное действие антагонистов кальция III поколения у больных гипертонией низкого риска. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002.– №4.– С.11–18.
5. Марцевич С.Ю. Особенности лечения нифедипином больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. // Кардиология. – 1999. – № 9. – С.91–96.
6. Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца. // Русский медицинский журнал. – 2000. – №2. – С.78–83.
7. Светый Л.И. Фармакокинетичекие и фармакодинамические особенности нового отечественного блокатора медленных кальциевых каналов форидона при монотерапии и комбинации с амиодароном: Автореф. дис. Е канд. мед. наук. – М., 1989. – 21 с.
8. Opie L. Drugs for the heart. Philadelphia. –1995.
9. Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.). // Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1999. – №6. – С.719–27
10. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. – М.: Медпрактика, 1996. – С.97–123, 59–272, 425–438.
11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. – 176 с.
12. Маколкин В.И. Антагонисты кальция в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. РМЖ 2003;11:511–513.
13. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№5)
14. Д.М.Аронов, В.П.Лупанов. Лечение больных после острых коронарных синдромов – М.: Consilium Medicum 2004; т.06 (№11)
15. Д.М.Аронов, В.П.Лупанов. Лечение больных после стабильной стенокардией – М.: Consilium Medicum 2005; т.07 (№5)
16. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств. Выпуск 2 / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина– М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.386–389
17. Новое международное исследование ACTION с нифедипином ГИТС предоставило доказательства безопасности применения и улучшения исходов заболевания у больных хронической ишемической болезнью сердца – М.: Consilium Medicum 2004; т.10 (№4)
18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. ВНОК. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – М. 2004.
19. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005, С.17–50
