Лекарство от жирового гепатоза

Жировой гепатоз или неалкогольная жировая болезнь печения (НАЖБП, стеатоз) — это заболевание, при котором в печени наблюдается избыточное накопление жиров (главным образом, триглицеридов). В норме в печени присутствует некоторое количество жира, но при воздействии некоторых патологических факторов может нарушаться баланс между синтезом и утилизацией жиров1. Содержание триглицеридов при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%).2

Причины развития НАЖБП

Существуют несколько факторов риска, связанных с развитием жирового гепатоза: 2,3,4

• Малоподвижный образ жизни

• Метаболический синдром

• Сахарный диабет 2-го типа

• Прием определенных лекарственных препаратов (эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, антибиотики и др.)

• Нарушение питания (высококалорийная диета, избыточное поступление триглицеридов или жирных кислот из пищи)

• Наследственные заболевания

• Резкое снижение массы тела или голодание

Эти состояния часто сопровождаются накоплением жировых капель в гепатоцитах — клетках печени. Их клеточная стенка, как и любых других клеток человека, сформирована из двух слоев фосфолипидов. Они обеспечивают структуру и необходимые условия функционирования клетки. На фоне заболеваний печени фосфолипидный баланс может нарушаться, что затрудняет нормальное функционирование клеток.
Ведь от правильного состава мембраны клетки зависит работа белков, погруженных в нее, а также ее эластичность, проницаемость и целостность2,5,6.
Появление жировых капель принято называть «первым ударом» патогенеза жировой болезни печени. Избыточное накопление жировых капель — «второй удар» по печени в механизме развития стеатогепатита, основа для запуска дальнейшего повреждения клеток и развития воспалительного процесса2.

Особенности течения неалкогольной болезни печени

НАЖБП развивается в трех стадиях — стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз1. НАЖБП часто протекает незаметно, практически бессимптомно.4 Пациент может долго не знать о наличии у него заболевания, попросту не обращая внимания на неспецифические изменения самочувствия.

На начальном этапе в клетках печени накапливается жир (главным образом, в виде триглицеридов). Эта стадия называется стеатоз печени.2 Она является обратимой, поэтому терапию оптимально начинать именно в этот момент7. В первую очередь, это немедикаментозное лечение, направленное на изменение образа жизни. Лекарственная терапия жирового гепатоза может включать применение эссенциальных фосфолипидов, например, лекарственного препарата Эссенциале® форте Н.

В случае, если стадия стеатоза печени упущена, болезнь может прогрессировать до следующей стадии, сопровождаемой активацией процессов воспаления — в этом случае развивается неалкогольный стеатогепатит.2

Если и его не лечить, то болезнь может перейти на стадию фиброза: погибающие гепатоциты постепенно могут начать заменяться соединительной тканью. В дальнейшем может развиться цирроз и, в некоторых случаях, даже гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени).1

Признаки НАЖБП. Возможные жалобы пациента

Как правило, пациенты не предъявляют специфических жалоб, указывающих на развитие жирового гепатоза.4 Нередко жировой гепатоз диагностируется случайно при обследовании по поводу другого заболевания. Часто симптомы, которые могут навести на мысль о НАЖБП, обнаруживаются у пациентов уже на стадии фиброза. Столь долгий срок объясняется тем, что у печени колоссальный запас прочности и, даже «страдая», она делает это «молча». Как минимум в 50% случаев жировой болезни печени нарушения печеночно — клеточной функции не наблюдается.3

Тем не менее, пациенты все же могут предъявлять жалобы на:

тяжесть в правом
подреберье и ощущение
дискомфорта усталость,
слабость нарушение
сна.4

Лечение НАЖБП

Лечение болезни комплексное, состоит из нелекарственного метода терапии и приема препаратов. Нелекарственные методы — мероприятия по коррекции питания, снижению массы тела, регулярные физические нагрузки.

Медикаментозное лечение — прием гепатопротекторов. Среди них стоит отметить лекарственные препараты на основе эссенциальных фосфолипидов. Фосфолипиды представляют собой «кирпичики», входящие в основу каркаса оболочки клетки.
Одним из препаратов, содержащим фосфолипиды в высокой концентрации, является Эссенциале® форте Н. Он способствует восстановлению поврежденных клеток печени, укрепляет их, а также повышает их защиту от токсичных веществ. Эффективность и безопасность эссенциальных фосфолипидов при жировой болезни печени изучена в 25-ти клинических исследованиях.5

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний печени в мире. Данная нозологическая группа объединяет в себя спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз (гепатоз), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному .

Согласно последнему метаанализу мировая распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10–28,65) . Недавние исследования, проведенные в США, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20% до 46% асимптоматичных пациентов . В Европе НАЖБП выявляется у 20–30% лиц . Популяционные когортные исследования в странах Азии также выявили высокую распространенность НАЖБП среди населения этого региона, варьирующую от 12% до 27,3% . Распространенность НАЖБП среди детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения количества детей, страдающих ожирением. В настоящий момент распространенность НАЖБП у детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40–70% у детей с ожирением . Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. — 27%, 2014 г. — 37,1%). Максимальная распространенность стеатоза отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), НАСГ — у пациентов 50–59 лет (10,95%) .

С учетом того, что НАЖБП сопряжена с целым рядом метаболических нарушений, современная терапия должна быть комплексной, направленной на коррекцию всех звеньев, вовлеченных в патологический процесс. Тем не менее, на настоящий момент оптимальная терапия НАЖБП до сих пор не разработана. Большинство клинических исследований, завершенных к настоящему времени, оценивающих эффективность различных лечебных протоколов, к сожалению, имеют небольшую выборку пациентов, гетерогенные критерии включения и конечные точки, что затрудняет их сравнительный анализ и последующую систематизацию.

Диетотерапия и модификация образа жизни

Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов некровоспаления при НАЖБП .

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени. Предпочтительно снижение калоража пищи на 500–1000 ккал для достижения динамики снижения веса в 0,5–1 кг/нед . Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский тип питания: потребление большого количества фруктов (с учетом их калорийности), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Учитывая негативную роль фруктозы и насыщенных жиров рекомендуется ограничение их потребления у пациентов с НАЖБП .

Пациентам с НАЖБП необходимо увеличение физической активности. Показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности . Помимо аэробных, силовые тренировки также успешно позволяют добиться регресса массы тела и улучшения гистологической картины печени .

Наилучший эффект при терапии НАЖБП достигается при комбинировании гипокалорийной диеты с физическими упражнениями. Согласно результатам небольшого рандомизированного исследования, включившего в себя 31 пациента с НАСГ, при соблюдении в течение 4 недель гипокалорийной диеты, систематических аэробных физических упражнениях (тренировки 3 раза в неделю, длительностью 45–60 минут каждая) у пациентов через год было выявлено значительное улучшение гистологической картины, а также снижение степени висцерального ожирения (на 12%), уменьшение уровня триглицеридов в печени (на 21%) и свободных жирных кислот в плазме крови .

Актуальность включения в диетотерапию пациентов с НАЖБП омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остается дискутабельной. На сегодняшний день еще не проведено проспективных работ в этом направлении, однако метаанализ 9 ретроспективных исследований (335 пациентов) показал, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК способствует регрессии стеатоза печени, хотя гистологически подтвержденных данных к настоящему моменту получено не было . Тем не менее, в другом метаанализе, включившем 11 РКИ (39 044 пациента), было продемонстрировано, что включение омега-3 ПНЖК в рацион приводит к снижению общей смертности, в том числе и от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий . Таким образом, в условиях отсутствия идеальной терапии включение в рацион омега-3 ПНЖК представляется значимым в рамках диетотерапии пациентов с НАЖБП.

В крупных ретроспективных исследованиях было показано, что регулярное употребление кофе ведет к снижению риска развития фиброза печени у лиц с алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом С . Недавнее проспективное кросс-секционное исследование свидетельствует об аналогичном положительном эффекте у пациентов с НАЖБП . Более того, в последнем метаанализе было показано, что риск развития НАЖБП значительно ниже у лиц, регулярно употребляющих кофе (ОШ 0,71; 95% ДИ, 0,60–0,85) . При употреблении других кофеинсодержащих продуктов и декофеинизированного кофе подобных закономерностей обнаружено не было.

Фармакотерапия

В настоящее время ни один из исследованных при НАЖБП лекарственных препаратов не показал достаточной эффективности и/или безопасности, что объясняет отсутствие каких-либо лекарственных средств в международных рекомендациях. Применяемые на сегодняшний день препараты в рамках терапии НАЖБП чаще всего назначаются с целью снижения массы тела, редукции инсулинорезистентности и уменьшения степени повреждения печени.

Согласно рекомендациям Европей­ской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO), фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥ F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания (сахарный диабет, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии .

Препараты, снижающие массу тела

В настоящее время наиболее изученным препаратом для снижения массы тела у пациентов с НАЖБП является орлистат. Препарат ингибирует желудочную и панкреатическую липазы, что способствует уменьшению всасывания жиров в тонкой кишке примерно на 30%. Показанием к его применению является индекс массы тела (ИМТ) не менее 30 кг/м2, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Пилотные исследования на когорте пациентов с НАЖБП продемонстрировали обнадеживающие результаты, однако крупные РКИ орлистата показали сопоставимую эффективность препарата с плацебо в рамках снижения массы тела . Эффективность других препаратов, направленных на снижение массы тела, в популяции пациентов с НАЖБП еще не исследована.

Препараты с антиоксидантной активностью

Одним из звеньев патогенеза НАЖБП является оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. В связи с этим логичным представляется назначение пациентам препаратов с антиоксидантной активностью. Наиболее изученными в рамках терапии НАЖБП являются витамины Е и С.

Однако проведенные к настоящему времени РКИ в этом направлении продемонстрировали достаточно гетерогенные результаты. Терапия витамином Е (800–1000 мг/сутки) приводит к положительной динамике печеночных трансаминаз, однако совершенно не влияет на гистологическую картину . В небольших пилотных исследованиях была показана эффективность комбинированной терапии витамином Е и витамином С в регрессе фиброза печени. Однако крупное РКИ не продемонстрировало регресса фиброза печени, несмотря на достигнутое улучшение гистологической картины: снижение стеатоза, регрессии баллонной дегенерации гепатоцитов и признаков воспаления по сравнению с группой плацебо . Однако следует отметить, что длительное применение витамина Е в высоких терапевтических дозах сопряжено с повышением риска развития геморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции . По мнению ряда специалистов, с учетом риска развития потенциальных побочных эффектов не целесообразно широкое назначение витамина Е пациентам с НАЖБП.

Препараты, направленные на коррекцию инсулинорезистентности

Прямая взаимосвязь между гипер­инсулинемией и развитием НАЖБП обуславливает целесообразность использования ряда гипогликемических средств, влияющих на инсулинорезистентность: бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (пиоглитазон). Все вышеперечисленные классы препаратов в ряде клинических исследований оправдали свое назначение в комплексной терапии НАЖБП. Однако, безусловно, каждая группа лекарственных средств имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны.

В пилотных исследованиях было показано, что метформин снижает инсулинорезистентность, выраженность стеатоза печени и гепатомегалию у пациентов с НАЖБП. Однако отдаленные результаты терапии метформином при НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени и в настоящее время применение этого препарата в рамках лечения НАЖБП не рассматривается . Тем не менее применение этого препарата оправдано у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, который в 50% случаев выявляется у пациентов с НАЖБП. Более того, в метаанализе было показано, что применение метформина у пациентов с СД ассоциировано со статистически значимой регрессией риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ОШ 0,38; 95% ДИ: 24–0,59, p < 0,0010) .

Применение тиазолидиндионов ассоциировано с целым спектром метаболических изменений, включая повышение чувствительности жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину, уменьшение уровня триглицеридов, повышение экспрессии транспортеров глюкозы. По данным нескольких РКИ, проведенных к настоящему времени, терапия пиоглитазоном у пациентов с НАЖБП в дозе 30–45 мг/сут приводила к регрессу синдрома цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также к нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо . Недавно завершенное РКИ с периодом проспективного наблюдения 18 месяцев подтвердило стабильные отдаленные результаты терапии пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут у пациентов с НАСГ, выражающиеся в нормализации гистологических маркеров заболевания .

Антигипертензивные препараты

Около 70% пациентов с НАЖБП страдают артериальной гипертензией (АГ) . Предполагается, что фармакологическое влияние на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) может оказывать благоприятное воздействие на состояние печени у пациентов с НАЖБП. Звездчатые клетки печени (клетки Ито), участвующие в процессе фиброгенеза, обладают РАС для предотвращения апоптоза, поэтому препараты, индуцирующие апоптоз клеток Ито, могут оказывать антифибротический эффект. Блокировка РАС приводит к регрессии процесса фиброгенеза в экспериментальных моделях . Блокаторы рецепторов ангиотензина II — телмисартан и валсартан снижают уровень печеночных трансаминаз и повышают уровень чувствительности тканей к инсулину у пациентов с НАСГ. Кроме того, терапия телмисартаном существенно снижает гистологическую активность НАСГ и проявления фиброза . Крупных РКИ с применением этих препаратов в популяции пациентов с НАЖБП в настоящий момент нет.

Гиполипидемические препараты

Коррекция липидного профиля у пациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, так как снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии и ассоциированную с ней смертность. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской ассоциации по изучению ожирения, статины могут быть использованы в рамках терапии НАЖБП для коррекции ассоциированной дислипидемии и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При этом статины не оказывают положительного или отрицательного влияния на состояние печени .

Другое гиполипидемическое средство — эзетимиб — продемонстрировало обнадеживающие результаты в экспериментальных моделях, а также в пилотном клиническом исследовании с участием 24 пациентов с НАЖБП . Однако в недавно завершенном РКИ эффективность эзетимиба в регрессе синдрома цитолиза и стеатоза оказалась сопоставимой с плацебо .

Цитопротективные препараты

С целью уменьшения степени повреждения печени и регресса иммуновоспалительного компонента в рамках терапии НАЖБП используются цитопротекторы различного действия.

Пентоксифиллин — цитопротектор, ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, тем самым уменьшая синтез активных форм кислорода. Помимо этого, препарат in vitro снижает активность звездчатых клеток печени, что может свидетельствовать о его антифибротическом эффекте . В проведенных клинических исследованиях на небольших когортах пациентов с НАЖБП было показано, что терапия пентоксифиллином приводит к уменьшению уровней АСТ и АЛТ, а также к регрессу стеатоза и баллонной дистрофии гепатоцитов .

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является эффективным цито- и гепатопротектором. На сегодняшний день расшифрованы различные эффекты УДХК, являющиеся базисом для применения данного препарата у пациентов с различными формами НАЖБП. УДХК обладает цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и антифибротическим эффектами .

Цитопротективный эффект определяется способностью УДХК встраиваться в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивей по отношению к повреждающим факторам (гидрофобные желчные кислоты, токсические продукты метаболизма этанола). Антиапоптический эффект УДХК связан с угнетением митохондриального пути апоптоза, за счет блокировки высвобождения митохондиального цитохрома С в цитозоль клетки и последующего образования апоптосомы . Иммуномодулирующее действие УДХК основано на снижении синтеза ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6; ФНО-α, ИФН-γ). В ряде экспериментальных моделей были также установлены антиоксидантный и антифибротический эффект УДХК, однако более точные механизмы данных процессов продолжают обсуждаться .

На текущий момент УДХК обладает самой широкой доказательной базой при терапии НАСГ среди других гепатопротекторных препаратов (табл. 1) . Систематический обзор 12 РКИ (7 исследований — монотерапия УДХК, 5 — комбинация с другими препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. В свою очередь все 5 исследований, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и некровоспаления по данным гистологии . Важно отметить, что применение высоких доз УДХК (28–30 мг/кг) при НАСГ способствует уменьшению прогрессирования фиброза печени в динамике (рис.) .

К настоящему времени на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Оптимальным лекарственным препаратом УДХК является Урсофальк®, который производится в Германии с 1979 г. Другие лекарственные средства, содержащие УДХК, являются аналогами и могут иметь различия как в профиле эффективности, так и безопасности . Схема приема препарата Урсофальк при НАСГ: 13–15 мг на 1 кг массы тела в сутки, на три приема. Длительность лечения 6–12 месяцев и более. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до 25–30 мг на кг массы тела в сутки.

В единичных исследованиях, преимущественно неконтролируемых, была показана умеренная эффективность других цитопротекторных препаратов (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силибинин, цинарин), однако убедительных данных о долгосрочном положительном влиянии этих веществ на течение и гистологическую картину НАЖБП и НАСГ в настоящее время не получено .

Пребиотики

В свете признания важной роли синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в развитии НАЖБП значимым компонентом лечения должны выступать препараты, потенциально способные профилактировать развитие СИБР и корректировать развивающуюся эндотоксемию. В качестве таких препаратов, способных положительно влиять на состояние микробиоценоза кишечника, традиционно выступают пребиотики. Положительное влияние пребиотиков на течение НАСГ показано в клинических исследованиях, в том числе и на фиброгенез печени . На животных моделях продемонстрировано выраженное положительное влияние пищевых волокон на состав кишечной микрофлоры и метаболические показатели (уровень глюкозы, липидов крови) при НАСГ .

Известно, что нерастворимые пищевые волокна, помимо пробиотической активности, своих сорбционных свойств, также обладают цитопротекторной активностью и способны нормализовывать пассаж кишечного содержимого, что потенциально способно снижать проницаемость кишечной стенки и, как следствие, корректировать эндотоксемию . Из всех существующих на сегодняшний день пищевых волокон только псиллиум, имеющий в своей основе оболочку семян подорожника, обладает всем необходимым комплексом свойств . Официально зарегистрированным лекарственным средством на основе псиллиума сегодня является Мукофальк. Благодаря разнородности входящих в его состав фракций возникает возможность разнонаправленного действия: улучшение транзита пищевого химуса (фракция А), сорбция токсинов и цитопротекция (гель-фракция В), стимуляция развития нормофлоры кишечника (фракция С), что удовлетворяет задачам лечения НАСГ с учетом наличия СИБР . Немаловажно, что для этого препарата отечественными учеными возможность энтеросорбции токсинов и микроорганизмов подтверждена и экспериментально .

Обзор перечисленных методов лечения НАЖБП представлен в табл. 2.

Хирургическое лечение ожирения

При неэффективности консервативных методов лечения ожирения (диетотерапия и физические нагрузки) следует рассмотреть актуальность применения бариатрических хирургических вмешательств (резекция желудка с формированием анастомоза по Ру, бандажирование желудка, рукавная гастропластика, желудочное шунтирование (Sleeve), билиопанкреатическое шунтирование). В современной клинической практике данные методы уже достаточно изучены и продемонстрировали свою эффективность, однако остаются альтернативными и главным образом используются у лиц с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2). В рамках лечения НАЖБП применение бариатрических хирургических вмешательств положительно влияет на морфоструктурные компоненты заболевания, приводя к регрессу гистологических признаков НАСГ у 85% пациентов и фиброза печени у 34% .

Трансплантация печени

Согласно прогнозам, к 2020 г. НАЖБП будет занимать первое место в структуре причинных факторов развития цирроза печени, опередив вирусный гепатит С и алкогольную болезнь печени . Соответственно, эти лица будут кандидатами для проведения трансплантации печени. С учетом коморбидного фона у пациентов с НАЖБП уровень смертности в первый месяц после операции значительно превышает данный показатель при циррозах печени другой этиологии. Более того, у лиц с циррозом печени в исходе НАЖБП отмечается повышенный риск других осложнений трансплантации печени, таких как сепсис, отторжение трансплантата и развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы .

В 2014 г. был проведен большой систематический обзор и метаанализ результатов и исходов трансплантации печени при НАСГ, в котором было продемонстрировано, что у пациентов с НАСГ достаточно высокий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,01–2,70; p = 0,05) и сепсиса (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,17–2,50; p = 0,006). Напротив, риск отторжения трансплантата у таких пациентов по сравнению с группой пациентов без НАСГ минимален (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,05–0,89; p = 0,03) . Следует отметить, что на приживаемость трансплантата влияет степень стеатоза печени донора. Установлено, что степень стеатоза должна составлять < 30%, в противном случае риск развития отторжения трансплантата уже на первом году достаточно высок . Вследствие этого обязательным условием является биопсия донорского материала.

Перспективы лечения

В настоящее время большое количество новых молекул, направленных на терапию НАЖБП, проходит клинические исследования. Преимущественно это препараты с противовоспалительным и антифибротическим эффектом, а также молекулы, снижающие инсулинорезистентность. На ранних этапах изучения многие из перспективных препаратов показали весьма обнадеживающие результаты, однако к настоящему времени ни один из них не дошел до III фазы клинических исследований .

Агонисты фарнезоидного Х-рецептора (фаза IIb)

Обетихолевая кислота является агонистом фарнезоидного Х-рецептора и обладает антихолестатическими и гепатопротективными свойствами. В мультицентровом РКИ применение обетихолевой кислоты у больных с НАСГ приводило к значительному регрессу воспалительных явлений в печени по данным биопсии . Тем не менее, терапия обетихолевой кислотой была ассоциирована со значительным увеличением уровней триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, а также снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Учитывая, что большинство пациентов с НАСГ находятся в группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, данные побочные явления являются клинически релевантными. В настоящее время препарат и его аналоги проходят дальнейшие исследования .

Агонисты PPAR-α/δ (фаза IIb)

Первый агонист PPAR-α/δ — GFT505 — в доклинических исследованиях продемонстрировал способность к регрессу стеатоза, компенсации инсулинорезистентности и улучшению функции митохондрий . В крупном РКИ (274 пациента с НАСГ) терапия препаратом у части пациентов приводила к значительному улучшению гистологической картины . Дальнейшие исследования препарата у пациентов с НАЖБП продолжаются.

Ингибиторы C-C рецептора хемокина 2 (CCR2) и 5 (CCR5) (фаза IIb)

C-C рецепторы экспрессируются на различных иммунокомпетентных клетках, включая моноциты, макрофаги и клетки Купфера. Препарат сенекривирок — двойной ингибитор CCR2 и CCR5, разработанный для лечения ВИЧ, в экспериментальных моделях продемонстрировал способность к индукции гистологического улучшения стеатоза и фиброза печени. Первые клинические исследования препарата у пациентов с НАСГ уже инициированы .

Ингибиторы НАДФH-оксидазы (доклинические исследования)

НАДФH-оксидазы экпрессируются в звездчатых клетках печени и играют значимую роль в индукции воспаления и фиброгенеза. Гиперэкспрессия данного ферментного комплекса (преимущественно 1-го и 4-го типа) наблюдается у пациентов с НАСГ и циррозом печени. В доклинических исследованиях GKT137831 — селективный ингибиторы НАДФH-оксидазы 1-го и 4-го типа — продемонстрировал свою эффективность в регрессии некровоспаления и фиброза у животных . В ближайшее время ожидается инициация первых этапов клинического исследования этого препарата у пациентов с патологий печени .

Литература

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: dna-mit8@mail.ru

* Препарат в РФ не зарегистрирован

Действующее вещество (ademetionine).

Жировая дистрофия печени развивается вследствие нарушения обмена веществ в организме. Причины — сахарный диабет, хроническая алкогольная интоксикация, ожирение, несбалансированное питание, малоподвижный образ жизни. «Жирная печень» — явление, представляющее серьезную угрозу развития необратимых процессов в организме, когда лекарственная терапия становится лишь средством продления жизни.

Основная причина аккумуляции жира в печеночных тканях – поступление свободных жирных кислот в печень, уменьшение синтеза липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП).

Жировой гепатоз успешно лечится при соблюдении диеты, устранении факторов риска, правильном выборе лекарственной терапии. Одним из самых эффективных фармакологических средств, применяемых в лечении фиброза и стеатоза печени, является Гептрал — гепатопротектор последнего поколения, способный ослаблять влияние цитокинов, провоцирующих воспалительные процессы.

Клинические исследования доказали высокую результативность препарата на разных стадиях патологий, в том числе и при циррозе печени.

На фоне лечебной терапии с использованием Гептала у больных проходит боль в правом подреберье, улучшается пищеварение, стабилизируется общее состояние здоровья. Одним из главных преимуществ фармакологического средства являются антидепрессивные свойства, поэтому препарат включают в терапию по устранению острого абстинентного приступа у пациентов с алкогольным отравлением.

При неосложненных заболеваниях печени (воспалительных и функциональных). Гептрал восстанавливает структуру тканей паренхимы, оказывает выраженное антиоксидантное и антифибринолитическое действие. В последние годы препарат успешно применяется при лечении псориаза. Лекарство назначают одновременно с антигистаминным средствами, местными составами, физиотерапевтическими процедурами. Антидепрессивные и анальгезирующие свойства Гептрала проявляются на второй день приема, и продолжают действовать в течение всего курса лечения.

Гептрал (Heptral) — препарат, восстанавливающий структуру печеночной ткани. Обладает выраженными антиоксидантными, регенерирующими и нейропротекторными свойствами, предотвращает формирование фиброзных соединений. Применяется для лечения дистрофических изменений в печеночной ткани, снятия абстинентного синдрома, устранения боли в правом подреберье.

Фармакологические свойства

Гептрал, действующим веществом которого является адеметионин, оказывает разнонаправленное воздействие на организм. Основное предназначение — предотвращение патологических процессов в печени разной этиологии.

Второе направление — устранение невротического и депрессивного состояния, вызванного алкогольной интоксикацией. Нормализация метаболических процессов основана на способности препарата повышать содержание глутамина в тканях печени, снижать концентрацию метионина в сыворотке крови, цистеина и таурина — в плазме.

Гептрал улучшает транспортировку желчных кислот, что приводит к ускорению их вывода в желчевыводящую систему. На фоне приема препарата фиксируется положительная динамика активности щелочной фосфатазы и прямого билирубина.

Понижение уровня токсичности жирных желчных кислот обусловлено процессом сульфатирования. Гептрал стабилизирует передачу нервных импульсов, положительно влияет на функционирование нервных клеток. Максимальный антидепрессивный эффект проявляется к концу первой недели от начала приема лекарства.

Показания к применению

Показаниями к назначению гепатопротектора Гептрал являются:

• нарушение механизма выработки желчи;
• холецистит хронический (не вызывающий образование камней);
• энцефалопатия (при ассоциации с печеночной недостаточностью)
• цирроз печени;
• лекарственная, вирусная, алкогольная интоксикация;
• жировой гепатоз;
• депрессия, абстинентный синдром.

Лекарственное средство назначается врачом (эндокринологом, кардиологом, терапевтом, невропатологом) после получения диагностических заключений. Эффективность действия зависит не только от правильности приема препарата, но и от соблюдения других врачебных рекомендаций, касающихся режима питания, диеты, физических нагрузок.

Побочные действия

Препарат отличается хорошей переносимостью, побочные действия проявляются редко, они слабо выражены. Среди возможных реакций следует отметить изжогу и неприятный привкус во рту, аритмию (очень редко), кратковременное расстройство пищеварения. Со стороны нервной системы — бессонница, головокружение. Крапивница и кожный зуд появляются в случае повышенной чувствительности к лекарственным компонентам.

Противопоказания

Противопоказаний немного: аллергия на ингредиенты состава Гептрала, язва желудка и 12-перстной кишки в период обострения, лихорадочные состояния, сопровождаемые высокой температурой, нервное перевозбуждение.

Беременность

Лекарственное средство не рекомендуется назначать во все периоды беременности, при этом I и II триместр являются абсолютными противопоказаниями для приема препарата.

В III триместре прием возможен в том случае, если польза для матери превышает риски для плода (лекарство прописывают при тяжело протекающем внутрипеченочном холестазе беременных). При необходимости назначения лекарства в период лактации рассматривается вопрос или об отмене препарата, или о прекращении грудного вскармливания.

Передозировка

Прием препарата в повышенной дозе может спровоцировать обострение побочных реакций. В медицинской практике отсутствуют описания токсического отравления Гептралом. При развитии негативных реакций прием лекарства приостанавливают до принятия решения врачом о ходе дальнейшей терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Гептрал не оказывает влияния на механизм действия антибиотиков, иммуносупрессантов, иммуномодуляторов, кортикостероидов, противовоспалительных средств. Не назначают препарат одновременно с другими гепатопротекторами.

Способ применения

Препарат используется для перорального приема (таблетки покрытые оболочкой) и для введения в/м или в/в (лиофилизированный порошок, который растворяют прилагающимся раствором L-лизина непосредственно перед введением). В/в вводится очень медленно.
При интенсивной терапии препарат назначают инъекционно, суточная доза составляет 400-800мг (1-2 флакона) в течение первых 2-3 недель лечения.
Для поддерживающей терапии препарат назначают перорально в суточной дозе 0,8-1,6г (2-4 таблетки). Препарат рекомендуется принимать между приемами пищи, предпочтительно в первой половине дня, так как использование препарата может вызывать некоторое нервное возбуждение. Таблетки запивают необходимым количеством воды, глотают не разжевывая. Курс поддерживающей терапии назначает врач (в среднем 2-8 недель).

Условия и срок хранения

Препарат хранят в сухом месте при комнатной температуре. Срок сберегания – 3 года.

Состав

Действующее вещество Адеметионин – 400мг.

Объем: 10 таблеток.

Производитель: Sun Pharma (India).

Без грамотного и своевременного лечения жировой гепатоз приводит к воспалению в печени и разрушению ее клеток, что чревато тяжелыми осложнениями.
Чем опасен жировой гепатоз?
В борьбе с воспалением клеток печени (гепатоцитов) помогают препараты, содержащие глицирризиновую кислоту (ГК) и эссенциальные фосфолипиды (ЭФ).
Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.
Чтобы не рисковать при лечении, стоит использовать лекарственные средства, прошедшие клинические исследования.
Результаты исследований глицирризиновой кислоты…

«Фосфоглив» — комбинированный препарат, способный помочь печени на всех стадиях поражения:

• оптимальный состав активных компонентов;
• противовоспалительное действие;
• благоприятный профиль безопасности;
• безрецептурный отпуск из аптек.

Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.
Безопасность и положительный эффект лечения достигаются при комплексном подходе.
Какие средства в этом помогают?
Чтобы избежать лишних расходов при лечении, выбирайте препараты, обладающие фиксированной доступной ценой.
Ознакомиться с примером…

Большинство из нас имеет лишь общие представления о функциях печени и полагает, что главная ее роль – детоксикация, то есть очищение крови. Это, безусловно, важная задача, но только одна из многих. Печень активно участвует в обмене веществ и, в частности, в обмене жиров. Именно в этом органе происходит их расщепление с выделением энергии. К сожалению, клетки печени не только участвуют в метаболизме жира, но и накапливают его, что приводит к развитию серьезного заболевания – неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), или жирового гепатоза.

Что такое жировой гепатоз?

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – заболевание, имеющее множество названий: стеатоз, стеатогепатит, жировая дегенерация печени, жировая дистрофия печени, жировой гепатоз. Однако суть его остается неизменной: за счет накопления в гепатоцитах (клетках печени) жира в количестве, превышающем 5–10% от веса печени, начинается повышенное образование свободных кислородных радикалов, что может привести к разрушению клеточной оболочки. В результате в органе начинается воспаление (неалкогольный стеатогепатит) и, как следствие, могут развиваться цирроз и рак печени.

Выделяют 4 степени жирового гепатоза:

• 0 степень – в отдельных группах печеночных клеток содержатся мелкие частички жира;
• I степень – размеры капель жира в клетках увеличиваются, образуются отдельные очаги пораженных клеток (33% пораженных гепатоцитов в поле зрения);
• II степень – капли жира разных размеров содержатся в 33–66% клеток печени (мелкокапельное, среднекапельное, крупнокапельное внутриклеточное ожирение);
• III степень – жир «выходит» за пределы клеток, образуются внеклеточные жировые образования – кисты (диффузное крупнокапельное ожирение с внеклеточной локализацией) – более 66% пораженных гепатоцитов в поле зрения.

Медицинская статистика
По данным эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, в России НАЖБП отмечается у 27% из 30 754 пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник с той или иной проблемой. В США при обследовании потенциальных доноров жировой гепатоз обнаруживается у 33% обследованных1, а в ходе ультразвукового исследования печени признаки заболевания выявляются у 12-16% пациентов2.

Причины заболевания

Первой и наиболее очевидной причиной развития жирового гепатоза является избыточная масса тела. Если индекс массы тела (показатель, который рассчитывается как масса тела в килограммах, поделенная на рост в квадратных метрах) превышает 30, то вероятность возникновения жирового гепатоза составляет до 40%. Также к факторам риска относятся:

• сахарный диабет 2 типа (от 15 до 60% пациентов, по разным данным, страдают от жирового гепатоза);
• гиперлипидемия (повышенный уровень липидов в крови);
• гиперхолестеринемия (повышенное содержание холестерина в крови);

Симптомы жирового гепатоза

На первоначальной стадии жировой гепатоз может протекать бессимптомно, что представляет для пациента дополнительную опасность: диагноз ставится тогда, когда в тканях печени уже начали происходить серьезные изменения. Пациенты, правда, могут отмечать у себя такие симптомы, как тяжесть, боль или дискомфорт в правом подреберье, где находится печень, ощущение горечи во рту, метеоризм, тошноту и т.д. Однако эти проявления сопровождают и другие заболевания печени, а также желудочно-кишечного тракта.

На последних стадиях возможно увеличение размера печени: с «выходом» за реберную дугу на расстояние до 5 см. Также пациенты отмечают признаки, характерные для печеночной недостаточности: отсутствие аппетита, апатию, общее ухудшение самочувствия. Могут возникать отеки, желтуха, серьезные нарушения обмена веществ. Однако обычно пациенты обращаются к врачу-гастроэнтерологу на более ранней стадии, когда симптомы еще не столь выражены и для диагностики жирового гепатоза нужно провести лабораторные и инструментальные исследования.

Пациентам с подозрением на жировой гепатоз назначается биохимический анализ крови. При этом заболевании в крови повышается уровень особых белков, участвующих в обмене веществ: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Их наличие в определенном количестве говорит о цитолизе – разрушении клеток и воспалении. При этом соотношение АСТ к АЛТ должно быть меньше единицы. Также в крови может повышаться содержание глюкозы, холестерина и особенно триглицеридов.

Для справки
Нормы содержания АСТ у мужчин составляют до 37 Ед/л, у женщин – до 31 Ед/ли, у детей – до 47 Ед/л. АЛТ в здоровом организме содержится в количестве до 41 Ед/л у мужчин, до 31 Ед/л и до 39 Ед/л у женщин и детей 6-12 лет соответственно. Для грудных младенцев и детей младше 6 лет норма показателей выше и снижается с возрастом.

В настоящее время в медицинской среде началприменяться неинвазивный метод идентификации фибротических изменений в печени – NAFLD fibrosis score. Это тест, который на основе анализа результатов биохимического исследования крови в автоматическом режиме определяет степень фиброза тканей печени. Отметим, что эта методика не учитывает множества косвенных факторов и симптомов, а потому не может быть принята в качестве эталонной, требуя подтверждения результатами дополнительных исследований.

УЗИ печени позволяет оценить увеличение ее размеров, а также неоднородность тканей, пораженных жировым гепатозом. К сожалению, на КТ- и МРТ-снимках очаги воспаления тканей печени видны плохо, поэтому если у врачей есть сомнения в диагнозе или если необходимо определить степень поражения печени, проводят биопсию. Это наиболее точное и информативное обследование.

К неинвазивным методам изучения структур печени можно отнести эластографию. Методика имеет целью изучение эластичности тканей печени с помощью ультразвука и позволяет оценить объем разрастания соединительной ткани.

Лечение жирового гепатоза

Если пациенту поставлен диагноз «жировой гепатоз», лечебные мероприятия должны проводиться по нескольким направлениям: медикаментозная терапия при одновременном пересмотре образа жизни и питания. Остановимся на отдельных моментах подробнее.

Под изменением образа жизни понимается пересмотр режима и состава питания, повышение уровня физической активности. Рекомендуется употреблять в пищу нежирную рыбу, кисломолочные продукты, орехи, овощи, особенно капусту. Следует ограничить употребление жирных продуктов. Необходимы отказ от алкоголя и анализ принимаемых медикаментозных препаратов на предмет их негативного влияния на печень (некоторые из таких препаратов мы перечисляли выше). Помните, что патология печени может быть вызвана работой на вредном производстве.

В литературе нередко описываются различные рецепты народной медицины или упоминаются гомеопатические препараты. Больным предлагается принимать травяные и ягодные отвары (их компонентами могут быть шиповник, рябина, крапива и другие растения). Однако важно помнить, что эффективность такого лечения клинически не доказана, и оно может оказать на организм вредное воздействие или же не дать никакого результата.

Медикаментозное лечение жирового гепатоза состоит в нормализации обмена веществ, защите и восстановлении клеток печени, создании условий для предотвращения образования свободных радикалов и воспаления. О конкретных лекарственных препаратах для лечения НАЖБП мы расскажем чуть ниже.

Препараты для лечения и профилактики гепатоза печени

Для лечения стеатоза (гепатоза) и неалкогольного стеатогепатита врачи назначают гепатопротекторы на основе глицирризиновой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, аминокислот (адеметионина), урсодезоксихолевой кислоты, антиоксидантов и витаминов (групп В и Е), а также веществ природного происхождения (экстракта артишока, расторопши пятнистой и т.д.).

Стоит отметить, что препараты, включающие только эссенциальные фосфолипиды, следует отнести скорее к группе профилактических средств (они укрепляют мембраны клеток печени, улучшая биохимические показатели, функции железы, снижают жировую дистрофию и некроз гепатоцитов). Урсодезоксихолевая кислота затормаживает синтез холестерина в печени, оказывает желчегонный эффект. Витамины и аминокислоты снижают вредное действие свободных радикалов и поддерживают функции биомембран клеток. Препараты на основе натуральных экстрактов обладают желчегонными, защитными свойствами, нормализующими белковосинтетическую функцию. Также они стимулируют процесс восстановления клеток.

В отдельную группу можно вынести препараты на основе глицирризиновой кислоты в сочетании с эссенциальными фосфолипидами.

На сегодняшний день это сочетание лекарственных веществ является единственным из перечисленных выше, (согласно утвержденному Правительством РФ Перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения) которое включено в раздел «Препараты для лечения заболеваний печени».

Отметим, что глицирризиновая кислота в сочетании с фосфолипидами входит в указанный Перечень уже более 5 лет, что еще раз подтверждает положительные результаты, полученные в ходе клинических исследований. Другим фактором в пользу этого лекарственного состава является то, что согласно исследованиям компании Synovate Comcon3, он занимает первое место по назначениям терапевтами препаратов для лечения заболеваний печени в крупнейших городах России.

Согласно данным клинических испытаний, глицирризиновая кислота оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и антифибротическое действие, что крайне важно, исходя из особенностей протекания жирового гепатоза.

Сегодня в наиболее крупной базе медицинской информации PubMed размещено более 1400 публикаций, посвященных изучению свойств глицирризиновой кислотыСогласно проведенным клиническим исследованиям, глицирризиновая кислота в рамках лечения НАЖБП достоверно уменьшает степень воспаления в печени, снижая уровень АЛТ и АСТ в крови. Аналогичные результаты были получены в ходе клинических исследований по изучению влияния данного лекарственного вещества на алкогольное поражение печени. Фосфолипиды, входящие в данный состав, повышают биодоступность основного действующего вещества – глицирризиновой кислоты, тем самым увеличивая терапевтический эффект проводимого лечения.

Таким образом, сочетание фосфолипидов и глицирризиновой кислоты является наиболее действенной комбинацией для комплексного лечения и профилактики развития заболеваний печени.