Доктор Моррис

Лечение хеликобактер пилори антибиотиками

Введение

В начале 80-х годов Warren и Marshall изолировали бактерию из желудка пациента с хронической диспепсией и антрум-гастритом. Вскоре после того, как один из исследователей проглотил культуру этой высеянной бактерии, у него самого появились жалобы на диспепсию и гистологически доказанный антрум-гастрит. Таким образом был выполнен один из постулатов Коха и показана причинная связь между этой инфекцией и гастритом. Высеянная бактерия была таксономически отнесена к виду Campylobacter и изначально называлась C.pyloridis, а позже получила название Helicobacter pylori.
Кстати, в 1899 г. Pel в книге «Болезни желудка» уже указывал на желудочные бактерии в связи с язвенной болезнью. В то время больным с язвой предписывали длительный постельный режим и диету. Для лечения язвенной болезни, протекавшей с осложнениями, прибегали к хирургическому вмешательству. Введение блокаторов Н2-рецепторов коренным образом изменило тактику лечения пептической язвенной болезни. Оставалось непонятным, почему по прекращении приема этих медикаментов язвы практически всегда рецидивировали. Лишь после обнаружения связи между инфекцией H.pylori и пептической язвенной болезнью стало ясно, что это заболевание можно излечить окончательно лишь при условии ликвидации инфекции H.pylori.

Распространенность инфекции H.pylori

На Западе 30 — 50% взрослого населения инфицированы H.pylori. Однако распространенность инфекции, по-видимому, снижается, с одной стороны, благодаря радикальному медикаментозному лечению, с другой — в связи с феноменом возрастных групп. Этот феномен заключается в том, что имеется явно повышенная распространенность инфекции Н. рylori у пациентов, которым сейчас 50 — 55 лет, даже если принимать во внимание постепенное увеличение распространенности инфекции как следствие большей возможности контакта с возрастом. Люди этой возрастной группы родились во время войны и подвергались воздействию бактерии в большей степени, вероятно, из-за худших гигиенических и социально-экономических условий.
Считается, что инфекция передается от человека к человеку оро-оральным или фекально-оральным путем. Передача происходит главным образом в детском возрасте. В развивающихся странах уже к 10-му году жизни 70% населения инфицированы. Инфекция H.pylori, таким образом, часто встречается и распространена по всему миру.

Картины болезней, ассоциированных

с инфекцией H.pylori

Спектр картин болезней, ассоциированных с инфекцией Н. pylori, весьма широк.

Хронический активный гастрит с мононуклеарным инфильтратом патогномоничен для этой инфекции. Инфекция в 5 — 20% случаев проявляется как язва двенадцатиперстной кишки, в отношении которой теперь установлено, что связь с H.pylori имеется в 95 — 100% случаев, если не считать тех, когда развитие язвы связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) или ацетилсалициловой кислоты. Обзор 30 исследований показывает, что средняя частота рецидива (в течение 1 — 2 лет) язвы двенадцатиперстной кишки составляет 63% у пациентов с персистирующей инфекцией H.pylori, тогда как после ликвидации инфекции — только 3%.
Недавно получены данные, указывающие на то, что как минимум в 70 — 70% случаев язв желудка инфекция H.pylori играет наиважнейшую роль в патогенезе. Язвы желудка, вызываемые карциномой, приемом НСПВП и ацетилсалициловой кислоты, в таких случаях исключены. В отношении язв желудка также верно то, что риск рецидива снижается примерно до 2% после успешной ликвидации Н. pylori, тогда как средняя частота рецидивов при персистирующей инфекции составляет 51%.
На основании этих находок на собрании Национальных институтов здравоохранения в США было достигнуто соглашение об абсолютной необходимости лечения инфекции H.pylori при выявленной пептической язвенной болезни, которая еще активна или которая была диагностирована в прошлом. В настоящее время еще неясно, имеет ли смысл ликвидация H.pylori у пациентов с хронической диспепсией без подтвержденной язвенной болезни.
Недавно было показано, что карцинома и лимфома желудка (так называемая MALT-лимфома — лимфома мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани) также связаны с инфекцией H.pylori. Из-за хронического воспаления, вызванного этой бактерией, возникает пролиферация клеток слизистой желудка. При длительной инфекции постепенно развиваются выраженная интестинальная метаплазия и атрофия слизистой желудка. Постепенно состояние слизистой желудка становится таким, что повышается риск развития карциномы, по аналогии с карциномой при атрофическом гастрите вследствие пернициозной анемии.
Роль инфекции H.pylori при плохо дифференцированной лимфоме желудка была еще раз подтверждена после того, как Bayerdorffer и соавт. показали, что эти MALT-лимфомы исчезали после успешной ликвидации H.pylori.

Диагностика инфекции H.pylori

Золотым стандартом для выявления инфекции H.pylori являются посев и гистологическое исследование биоптатов желудка. При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса рекомендуется брать биоптаты как из преддверия, так и из тела желудка. Важным дополнительным преимуществом этого метода является то, что одновременно могут быть диагностированы язва и(или) другие патологические отклонения. Благодаря этому возможно адекватное лечение. Кроме того, могут быть получена антибиотикограмма и осуществлен направленный выбор антибиотика.
Все больше авторов высказываются в пользу серологической диагностики инфекции с последующим выбором такого режима ликвидации, который высокоэффективен при использовании у определенной группы больных; необходимо при этом учитывать и профиль резистентности микроорганизма к антибиотикам. Дыхательные тесты с использованием 13С или 14С обладают хорошей предсказывающей способностью и представляют ограниченную нагрузку для пациента, поэтому могли бы использоваться в качестве альтернативы, однако они не везде одинаково легко доступны.
Контроль после лечения, согласно современным, хорошо зарекомендовавшим себя схемам иррадикации, стал менее необходим, однако все еще показан при осложненной язвенной болезни; в других случаях для контроля после лечения, вероятно, вполне достаточно дыхательного теста. Серологическое исследование имеет меньшую ценность для контроля после ликвидационного лечения.

Ликвидация H.pylori

Хотя H.pylori чувствительна in vitro ко многим антибиотикам, попытки ликвидации in vivo часто терпят неудачу. H. pylori находятся в слизистой и под ней, и антибиотики не достигают микроорганизма или их концентрация оказывается недостаточной. В кислой среде желудка происходит быстрая денатурация чувствительных к кислоте антибиотиков. Биологическая доступность частично определяется тем, что некоторые антибиотики оказывают локальное действие в желудке, тогда как другие действуют системно и иногда после резорбции активно выделяются в просвет желудка.
Выбор режима ликвидации определяется главным образом эмпирическими находками еще и потому, что имеется слишком мало подходящих животных моделей. Многие часто назначаемые схемы лечения в настоящий момент применяются на основании данных непроконтролированных исследований.
Клиническая эффективность ликвидационной терапии должна составлять как минимум 70% при отсутствии побочного эффекта и без развития бактериальной резистентности. Ни один из ныне доступных антибиотиков при использовании в виде монотерапии не удовлетворяет этим критериям.
При обсуждении различных режимов ликвидации мы исходим из обзора всех статей, рефератов и отчетов конгрессов о лечении H.pylori за период 1984-1995 гг. Анализируются лишь наиболее часто используемые комбинации антибиотиков, эффективность и безопасность которых оценена во многих исследованиях, выполненных в разных странах. Обсуждаются основные преимущества и недостатки этих режимов; изложенные ниже соображения могут служить ориентиром при выборе ликвидационной терапии.

Тройная терапия препаратами висмута

Тройная терапия висмутом — первая ликвидационная терапия, которая оказалась успешной в среднем у 80% пациентов. Эта схема лечения включает коллоидный оксид висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклин (250 — 500 мг 4 раза в день) и метронидазол (200 — 500мг 3 раза в день) на протяжении 1 — 2 нед. Средний уровень ликвидации инфекции составляет 88% при недельном курсе и 89% при 2-недельном курсе (по данным исследований как с метронидазолустойчивой, так и с метронидазолчувствительной H.pylori; см. таблицу). При замене тетрациклина амоксициллином (1500 — 2000 мг/сут) эффективность снижается до 78 и 83% после соответственно 1 и 2 нед лечения. У 30 — 50% пациентов наблюдаются те или иные побочные явления, однако это приводит к преждевременному прекращению лечения менее чем в 5% случаев. Побочные явления менее выражены, если доза компонентов уменьшается, увеличивается кратность приема и общая длительность лечения не превышает 1 нед. Существенным недостатком этой схемы лечения является снижение эффективности при наличии устойчивой к метронидазолу H.pylori (в среднем с 89 до 38%). Для крупных городов и многих регионов третьего мира, где резистентность к метронидазолу встречается часто, это большой недостаток.

Лечение антиацидотическими средствами и антибиотиками

Защитное воздействие антиацидотического лечения на чувствительные к кислоте антибиотики, такие как амоксициллин, позволяет комбинировать ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н2-рецепторов в схемах ликвидационного лечения. Дополнительным преимуществом подобной комбинации является быстрое уменьшение жалоб при пептической язвенной болезни.
Двойная терапия с ингибиторами протонного насоса. В начале сообщалось об очень хороших результатах при использовании этой простой схемы, сравнимых с таковыми тройной терапии висмутом (уровень ликвидации около 80%), но при меньшем количестве побочных явлений. Однако большинству исследователей не удалось подтвердить эти результаты, и большим различиям в уровне эффективности так и не найдено объяснения. Омепразол (20 — 40 мг 1 — 2 раза в день) используется в комбинации с амоксициллином (1500 — 2000 мг в день) или кларитромицином (500 мг 2 — 3 раза в день) на протяжении 2 нед. Эффективность лечения при введении омепразола 1 раз в день составила в среднем 55%. При двукратном приеме омепразола эффективность изменялась несущественно, составляя в среднем 62%. Некоторые авторы сообщали о явно лучших результатах (уровень ликвидации — 92%) при использовании высоких доз омепразола (120 мг в день), однако эти результаты не могли быть повторены.
Важными преимуществами этой схемы лечения являются ее простота и ограниченное число побочных реакций, из которых наиболее тяжело переносимой является возникновение сыпи в ответ на прием амоксициллина (у 4 — 10% пациентов). При аллергии к пенициллину амоксициллин может быть заменен кларитромицином. После лечения кларитромицином (1000 — 1500 мг в день) и омепразолом (20 — 40 мг 1 раз в день) уровень ликвидации составил в среднем 67%, а при применении омепразола 2 раза в день — 75% (см.таблицу). Недостатками этого лечения являются развитие резистентности к кларитромицину примерно у 64% безуспешно пролеченных пациентов и низкая эффективность (17%) при первичной устойчивости к кларитромицину.
Тройная терапия с применением блокаторов Н2-рецепторов. Проведено несколько исследований, предметом которых являлась тройная терапия с применением блокаторов Н2-рецепторов. Из них наиболее известным является исследование Hentschel и соавт., в котором после лечения ранитидином (300 мг 1 раз в день), амоксициллином (2250 мг в день) и метронидазолом (1500 мг в день) на протяжении 14 дней уровень ликвидации Н.pylori составил 89%. Эти результаты не могли быть подтверждены другими исследователями.
Тройная терапия с применением ингибиторов протонного насоса. Поскольку средние показатели эффективности вышеназванной двойной терапии оказались неудовлетворительными, к ингибиторам протонного насоса был добавлен второй антибиотик. Эффективность схемы, включающей омепразол (20 мг 1 — 2 раза в день), амоксициллин (750 — 1500 мг 2 раза в день) и метронидазол (250 — 500 мг 2 раза в день), при 2-недельном курсе лечения составила в среднем 79%.
Bazzoli и соавт. первыми сообщили обнадеживающие результаты применения относительно простой схемы, включающей омепразол (20 мг 2 раза в день), кларитромицин (250 мг 2 раза в день) и тинидазол (200 мг 2 раза в день), на протяжении 1 нед. Варианты этой схемы, при которых тинидазол может быть заменен метронидазолом, часто предполагали использование двойной дозы антибиотиков. Эффективность составляет в среднем 89% (см.таблицу), однако снижается примерно до 77% в случае устойчивой к метронидазолу H.pylori.
Комбинация омепразола (20 мг 1 — 2 раза в день), кларитромицина (250 — 500 мг 2 раза в день) и амоксициллина (1000 мг 2 раза в день) на протяжении 1 нед — другая перспективная схема лечения, при которой уровень ликвидации составляет в среднем 88%. Эту комбинацию можно применять в случае устойчивости к метронидазолу. Однако эффективность снижается до 50% при резистентности к кларитромицину и до 28%, если штамм H. pylori не чувствителен как к метронидазолу, так и к кларитромицину.
Тройная терапия с применением ингибиторов протонного насоса в целом довольно проста и эффективна и представляет собой хорошую альтернативу тройной терапии висмутом. В настоящий момент еще недостаточно данных о побочных реакциях и неблагоприятном влиянии резистентности к антибиотикам.
Терапия четырьмя препаратами. Добавление омепразола к классической тройной терапии висмутом позволяет наиболее эффективно ликвидировать H.pylori. Схема лечения такова: омепразол (20 мг 2 раза в день), оксид висмута (120 мг 4 раза в день), тетрациклин (500мг 4 раза в день) и метронидазол (500 мг 3 раза в день) на протяжении 1 — 2 нед. Эффективность составляет в среденем 96% в группах пациентов, у которых не была проверена чувствительность к метронидазолу до лечения (см.таблицу). Частота побочных реакций (63%) несколько снижается, если курс лечения занимает 1 нед, а не две, при той же эффективности. Первые исследования показывают, что эта схема лечения остается эффективной, несмотря на резистентность к метронидазолу.

Вывод

В настоящее время лечение, направленное на ликвидацию Н. pylori, показано только пациентам с явзвенной болезнью, связанной с инфекцией H.pylori. До настоящего времени не получено подтверждения, что ликвидация H.pylori уменьшает жалобы при функциональной диспепсии. В будущем станет ясно, следует ли проводить лечение, направленное на ликвидацию H.pylori, с целью предотвращения карциномы желудка и MALT-лимфомы.

Идеальная антихеликобактерная терапия проста, дешева и эффективна как минимум у 70% пролеченных пациентов при отсутствии существенных побочных реакций или развития резистентности. Нецелесообразно применять двойную терапию с использованием ингибиторов протонного насоса в связи с ее низкой эффективностью.

Если известен первичный характер резистентности H.pylori, то может проводиться направленное антибактериальное лечение. При отсутствии антибиотикограммы можно ориентироваться на показатель встречаемости резистентности к метронидазолу и кларитромицину у населения данного региона. В регионах, где встречаемость резистентности к метронидазолу ниже 20%, можно выбирать между тройной терапией висмутом, тройной терапией с применением ингибиторов протонного насоса и терапией четырьмя медикаментами. Если частота резистентности к метронидазолу превышает 20%, то выбирают между тройной терапией с ингибиторами протонного насоса без метронидазола и терапией четырьмя препаратами. В регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину могут назначаться тройная терапия висмутом, тройная терапия с ингибиторами протонного насоса без кларитромицина или терапия четырьмя препаратами. При высокой встречаемости резистентности как к кларитромицину, так и к метронидазолу терапией выбора должна быть схема с применением четырех медикаментов.

Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140(18):967-70 с разрешения главной редакции и авторов.

Литература:

3. Varshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994;89 Suppl: II 6-28.

8. Hulst RWM van der, Tytgat GNJ, Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol .

9. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994;272:65-9.

Резистентность H. Pylori к антибиотикам достигла тревожного уровня по всему миру, в частности, резистентность к кларитромицину увеличилась более чем в два раза с 2009 по 2013 год, что в значительной степени повлияло на эффективность лечения. Применение рифабутина в антихеликобактерной терапии давно рассматривалось, однако до настоящего времени так и не было зарегистрировано соответствующего препарата.

Talicia представляет собой капсулы с модифицированным высвобождением, содержащие комбинацию двух антибиотиков и ингибитора протонной помпы (ИПП): амоксициллина 250 мг, рифабутина 12,5 мг и омепразола 10 мг.

В клинических исследованиях третьей фазы приняли участие взрослые добровольцы с хеликобактерной инфекцией, которые жаловались на боль и/или дискомфорт в эпигастральной области. Четыре из 305 пациентов (1%) прекратили лечение по причине возникновения нежелательных реакций (НР). Наиболее частыми НР были тошнота, рвота, заложенность носа и назофарингит.

«Talicia предлагает новый вариант лечения хеликобактерной инфекции с отличным профилем безопасности и эффективности. Клинические исследования показали высокую эффективность препарата и нулевую резистентность к рифабутину, тогда как резистентность к кларитромицину, который в настоящее время является стандартом лечения, составила 17%, что согласуется с имеющейся информацией о неэффективности терапии с использованием кларитромицина в 25-40% случаев», – говорит профессор микробиологии и вирусологии в Медицинском колледже Бейлора, доктор Дэвид Грэхем (David Graham), руководивший третьей фазой клинических исследований.

«За последнее десятилетие лечение хеликобактерной инфекции усложнилось вследствие растущей резистентности и недостатка альтернативных вариантов терапии», – отмечает глава отделения гастроэнтерологии в Научном центре здоровья Университета Теннесси (UTHSC) доктор Колин Хоуден (Colin Howden). По его мнению, со временем Talicia может стать рекомендованным препаратом первого ряда для эрадикации H. Pylori.

В данный момент рифабутин используется в терапии туберкулеза и микобактериоза в комбинации с другими препаратами и, следовательно, он должен применяться с осторожностью и строго по показаниям во избежание развития резистентности у микобактерий.

Препарат выйдет на рынок США в первом квартале 2020 года и будет представлен в течение 8 лет со статусом Qualified Infectious Disease Product (QIDP), который присваивается антибактериальным и противогрибковым препаратам для лечения серьезных или угрожающих жизни инфекций. Патентная защита будет действительна до 2034 года.

Опубликовано в журнале:
«Врач», 2008, №4, с. 64-67

Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Почему же при Нр иногда требуется проведение повторного курса эрадикационной терапии (в англоязычной литературе для его обозначения используют термин «терапия второй, третьей линии»)? В качестве показателя, свидетельствующего об оптимальности схемы лечения, все Маастрихтские рекомендации называют 80% эрадикацию Нр. Это означает, что процент эрадикации микроорганизма по критерию intention-to-treat должен быть равен или превышать 80%. Этот «целевой» процент успешной эрадикации предложен на основании анализа данных множества клинических исследований различных схем лечения, их доступности и переносимости; он учитывает и характеристики Нр (чувствительность микроорганизма к лекарственным средствам, особенности среды обитания). Стабильно высокий процент уничтожения микроорганизма должен быть легко воспроизводим при лечении в разных популяциях и разных регионах и странах.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) . Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств .

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент
Ингибитор протонной помпы:
лансопразол – 30 мг 2 раза в день
или
омепразол – 20 мг 2 раза в день
или
пантопразол – 40 мг 2 раза в день
или
рабепразол – 20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол – 20 мг 2 раза в день
Кларитромицин –
500 мг 2 раза
в день
Амоксициллин –
1000 мг 2 раза
в день
или
Метронидазол –
400 или 500 мг
2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии . Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) .

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент
Ингибитор
протонной помпы:
лансопразол –
30 мг 2 раза в день
или
омепразол –
20 мг 2 раза в день
или
пантопразол –
40 мг 2 раза в день
или
рабепразол –
20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол –
20 мг 2 раза в день
Висмута
субсалицилат/
субцитрат –
120 мг 4 раза
в день
Метронидазол –
500 мг 3 раза
в день
Тетрациклин –
500 мг 4 раза
в день

Почему претерпели изменения представления об оптимальной терапии первой линии в Маастрихтских рекомендациях? Почему поиск лучших режимов лечения не прекращается? Появились результаты клинических исследований стандартной тройной терапии (ингибитор протонной помпы +амоксициллин+кларитромицин) в разных странах, согласно которым «целевая» эрадикация не достигается, т.е. она ниже 80% . Наиболее значимая причина снижения эффективности стандартной эрадикационной терапии – резистентность микроорганизма к антимикробным агентам. В Маастрихтских рекомендациях III большое внимание уделено вопросам планирования лечения в зависимости от чувствительности Hp к антибактериальным средствам. Так, комбинация «ингибитор протонной помпы+кларитромицин+амоксициллин или метронидазол» остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15–20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема «ингибитор протонной помпы+кларитроми-цин+метронидазол» .

Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения .

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) . Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов .

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны .

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось .

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными .

Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).

Таким образом, исходя из последних данных, в России сложились неблагоприятные условия для проведения стандартной тройной терапии вследствие высоких показателей резистентности Нр и к кларитромицину, и к метронидазолу. Тем не менее результаты отечественных клинических исследований свидетельствуют о большем значении для исходов терапии в нашей стране резистентности к метронидазолу, чем к кларитромицину. Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Так, по данным В. Ивашкина и соавт., в контролируемом исследовании схема «ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол» (одобренная Маастрихтскими рекомендациями I и исключенная их вторым пересмотром) была успешной лишь в 30% случаев . Что же касается резистентности к макролидам, то следует помнить, что контингент больных, из биопсийного материала которых были выделены штаммы для определения резистентности, был особый, в частности среди них было много стационарных пациентов. Кроме того, при анализе штаммов, полученных от лиц, проживающих в разных городах РФ, были выявлены существенные различия. Так, штаммов Hp, резистентных к кларитромицину, в Абакане зарегистрировано не было (табл. 3) . Это заставляет предположить, что их распространенность за пределами Москвы и Санкт-Петербурга ниже среднеевропейского уровня.

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

Резистентность штаммов Hp Города
Москва Санкт-Петербург Абакан

% резистентных штаммов

К метронидазолу 55,5 40 79,4
К кларитромицину 13,8 13,3 0
К амоксициллину 0 0 0

Не следует забывать, что обеспечивают высокий процент уничтожения Нр не только антибактериальные компоненты схемы лечения, но и ингибиторы протонной помпы. Было убедительно доказано, что без ингибитора протонной помпы при применении только 2 тех же антибиотиков в тех же дозировках эрадикация Нр снижается на 20–50%. Именно ингибиторы протонной помпы служат базисными препаратами схемы, обеспечивая путем мощного подавления желудочной секреции благоприятные условия для реализации действия антибиотиков. Если качество ингибитора протонной помпы низкое и он мало влияет на интрагастральный рН, то и процент эрадикации микроорганизма не будет достигать «целевого» рубежа. С другой стороны, высокий антихеликобактерный эффект свидетельствует об успешном контроле желудочной секреции ингибитором протонной помпы и о качестве этого лекарственного средства.

В большом числе отечественных клинических исследований продемонстрирована успешность стандартной тройной терапии даже при ее 7-дневной продолжительности. Так, в работе В. Пасечникова и соавт. (2004) больные с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (92 человека) получали стандартную тройную терапию в течение 7 дней: Омез® (омепразол, «Д-р Редди`с Лабораторис Лтд.») в дозе 40 мг/сут в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут). Затем была проведена рандомизация: пациенты 1-й группы продолжали получать омепразол (40 мг/сут) еще 2 нед; пациенты 2-й группы не получали никакого лечения. Эрадикация Hp была успешной у 82,6% больных (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). В 1-й группе она составила 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), во 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%). Принципиальное значение имеет тот факт, что заживление язвы достигнуто у 91,5% больных, получавших монотерапию Омезом® после антихеликобактерного курса, и у 93,3% больных, получавших только недельный курс эрадикации Hp и никакого лечения в дальнейшем . Таким образом, в данном исследовании 7-дневная стандартная тройная терапия способствовала достижению «целевого» процента эрадикации и более того – заживлению язвы даже без продолжения монотерапии омепразолом, что косвенно свидетельствует об эффективности антихеликобактерного курса.

Предпринимаются самые разные попытки повысить эффективность стандартной тройной терапии. Так, имеются данные о том, что сочетание антихеликобактерной схемы с пробиотиком приводит к повышению показателя эрадикации Hp и снижает частоту нежелательных явлений . Недавно в Москве было предпринято исследование с добавлением к стандартной тройной терапии пребиотика лактулозы (Нормазе). Омез® (40 мг/сут) в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут) назначали на 12 дней и в одной группе больных сочетали с Нормазе. Эрадикация Hp в этой группе достигнута в 85% случаев, в другой – в 90% случаев (различие недостоверно). Несмотря на то что лактулоза не способствовала увеличению эрадикации Hp (процент все же превзошел «целевой» рубеж), она уменьшила частоту нарушений стула и метеоризм .

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней .

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование . С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута . К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp . При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) . Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления .

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол . В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол .

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате . Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена . Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат . Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них . В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности .

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии . Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

Опубликовано в журнале:
Медицинская картотека «» № 10’98

МЕДИКАМЕНТЫ И ФАРМПРЕПАРАТЫ

Предлагаемая статья является продолжением темы фармакотерапии дисбактериоза кишечника, которую авторы подняли в 7-м номере «Медицинской картотеки». Верткин А.Л., Артамонов В.Е., Багатурия И.Ф., Машарова А.А., Габуева-Джигкаева Ж.В.
Кафедра клинической фармакологии и внутренних болезней Московского медицинского стоматологического института

В большинстве случаев подавление антибиотиками облигатной микрофлоры кишечника сопровождается ростом количества потенциально патогенных микроорганизмов и может вызвать развитие дисбактериоза. Качественные изменения состава микробного пейзажа в кишечнике при дисбактериозе выражаются в изменении ряда свойств кишечной палочки — основного симбионта аэробной микрофлоры. Одним из характерных признаков является снижение ее антагонистических свойств. Уменьшается общее количество кишечной палочки, часто утрачивается ее ферментативная активность и подвижность. Клинически это проявляются развитием симптомов острого или хронического колита, энтерита и гастроэнтероколита.

В схеме лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки использование комбинации двух антибактериальных препаратов обязательно. Этим достигается эрадикация Helicobacter pylori и предотвращается развитие рецидивов. Для этой цели используются граммотрицательные антибиотики, оказывающие наибольшее повреждающее действие на кишечную микрофлору и особенно на представителей рода кишечной палочки. Самостоятельное восстановление микрофлоры после антибиотикотерапии происходит в течении месяца. Поэтому для более быстрого восстановления биоценоза и купирования клинических проявлений дисбактериоза используются бактериальные препараты (эубиотики), содержащие сухие споры бактерий, восстанавливающие свою активность в кишечнике. Применение данного вида эубиотиков имеет длительную историю, и показало полное отсутствие побочных эффектов. Однако их эффективность порой недостаточна для устранения симптомов кишечного дисбактериоза, т.к. в условиях ускоренного пассажа содержимого по кишечнику многие препараты не успевают восстановить свою активную форму, к тому же ослабленные высушиванием бактерии более подвержены воздействию рН-среды желудочно-кишечного тракта. В результате не достигается необходимая концентрация бактерий, а, следовательно, и терапевтический эффект. Принципиально новым средством, лишенным недостатков «старых» эубиотиков, является препарат производства фирмы «Бельбо» (Израиль) — Биофлор. Состоит из экстрактов овощей, трав и прополиса, подквашенных живыми бактериями кишечной палочки, штамм М-17, его действие начинается сразу же после приема. В кишечнике создается конкурентоспособная концентрация Е.Coil. Этим достигается вытеснение условно-патогенных организмов, кроме этого происходит активация защитных сил организма под воздействием биологически активных экстрактов. Клинически это проявляется уменьшением интоксикации и числа дефекаций уже с первых часов после приема Биофлора.

Оценка воздействия и коррекция нарушений антихеликобактерной терапии на микрофлору кишечника явилась целью нашей работы.

Обследовано 55 пациентов язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после антихеликобактерной терапии с клиническими признаками кишечного дисбактериоза. Мужчин — 23, женщин — 32, средний возраст 39,8+/-7,3 лет. Язвенный анамнез более 15 лет имели 18 пациентов с обострениями 2 раза в год, у 22 пациентов — 5 лет, у 15 — язвенная болезнь выявлена впервые. Сопутствующая патология была представлена хроническим панкреатитом — у 14 больных, хронический бескаменный холецистит выявлен у 10, постхолецистэктомический синдром — у 2, эссенциальная артериальная гипертензия — у 4, ИБС — у 3. В качестве антихеликобактерной терапии применялась тройная схема с применением Н2-блокатора — ранитидина 150 мг два раза в день, метранидазола 250 мг четыре раза в день во время еды, и тетрациклина 500 мг четыре раза в день после еды. Продолжительность антибиотикотерапии — 10 дней.

У всех больных диагноз язвенной болезни подтвержден эндоскопически. Уреазный и микробиологический тест на Helicobacter Pylori был положителен также у всех больных. Для контроля за динамикой микрофлоры кишечника использовалось микробиологическое исследование кала, которое выполнялось после антихеликобактерной терапии и после применения эубиотиков. Кроме этого, также двукратно, проводилось копрологическое исследование кала.

Полученные результаты показали, что после терапии антибиотиками жалобы на метеоризм предъявляли 14 больных {25,1%), боли по ходу петель кишечника — 11 пациентов (20%). Жалобы на урчание в животе после еды присутствовали у 20 больных.(36,4%), запоры были у 17 (31%), диарея — у 4 (7,3%). По данным копрологического исследования неоформленный кал был у 4 пациентов, признаки воспаления (лейкоциты, слизь) — также присутствовали у 18 больных. Йодофильная флора, косвенно указывающая на признаки дисбактериоза, обнаружена у 22 человек. Внутриклеточный крахмал — у 20, перевариваемая клетчатка — у 27, нейтральный жир — у 20. Показатели микрофлоры толстой кишки после лечения антибиотиками были следующие: снижение общего количества кишечной палочки отмечено у всех больных и составило в среднем 179+/-46 млн\г, при этом E. Coli со слабо выраженными ферментативными свойствами присутствовала у 25 человек. Снижение концетрации бифидобактерий ниже 109 было у 38, лактобактерий — менее 107 — у 42 пациентов. Патогенная микрофлора представлена гемолизирующей E. Coli — у 29, микробами рода Протея — у 18, грибами рода Candida — у 13 больных.

Все больные были разделены на две группы. Первую (контрольную) группу составили 29 больных, получавшие после антихеликобактерной терапии колибактерин — по 3 дозы 3 раза в день в течении одной недели.

Вторую группу составили 26 пациентов, у которых использовался новый эубиотик — Биофлор по 15 мл. 3 раза в день в течении одной недели.

Оценка результатов лечения проводилась по следующим критериям:

Хороший эффект — полное устранение клиники кишечной диспепсии с положительной динамикой состава микрофлоры толстой кишки в течение контрольного срока (одна неделя).

Удовлетворительный эффект — переход более тяжелой стадии дисбактериоза в менее тяжелую с учетом клинико-бактериологических показателей за тот же срок.

Неудовлетворительный эффект — отсутствие динамики клинических и лабораторных данных в течение контрольного времени.

По данным копрологических исследований, среди больных второй группы полная нормализация показателей отмечена у 84,6 % больных.

Восстановление общего количества кишечной палочки произошло в среднем до 314+/-11 млн/г, причем только у 7,7 % она была со слабовыраженными свойствами, нормализация бифидо- лактобактерий отмечена у 23,1 %, грибы рода кандида сохранились у 11,5 % в невысоких титрах, микробов рода протея обнаружено не было. Таким образом с хорошим результатом лечение закончили 88,5 %, с удовлетворительным — 11,5 %, неудовлетворительных результатов во второй группе не было.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что после антихеликобактерной терапии у всех больных наблюдается нарушение нормальной микрофлоры кишечника, клинические признаки кишечного дисбактериоза выявлялись в 45,5 % больных. Терапия Биофлором приводит к достоверно более быстрому купировванию клинических симптомов кишечного дисбактериоза, по сравнению с группой больных, получавших колибактерин. Быстрее нормализуются копрологические и микробиологические показатели. Уменьшение количества условно-патогенной микрофлоры отмечено в обеих группах, однако в группе больных принимавших Биофлор, в конце курса лечения не выявлялись микробы рода протея. Повышение концентрации бифидо- и лактобактерий в обоих группах можно объяснить нормализацией общей микроэкологии кишечника, но у пациентов использовавших Биофлора выявлено более лучшие показатели.

Таким образом, использование нового эубиотического препарата — Биофлора эффективно купирует клинические и микробиологические признаки кишечного дисбактериоза как побочного эффекта антихеликобактерной терапии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *