Доктор Моррис

Карликовость у детей

Признаки

Карликовым считают рост взрослого мужчины ниже 130 см, взрослой женщины — ниже 120 см. Семейную (конституциональную) низкорослость и задержку роста у практически здоровых детей следует рассматривать как вариант физиологического развития.

Резкое отставание роста и физического развития от средних возрастных норм, причем характерно не только абсолютное отставание, но и снижение годовой динамики прироста длины и массы тела. При рождении такие дети имеют нормальные весоростовые показатели, однако в дальнейшем начинают значительно отставать от сверстников. При некоторых формах это можно заметить с первых месяцев жизни, но обычно с 2-4 лет.

Телосложение у страдающих нанизмом пропорциональное, однако пропорции больше соответствуют детским. Кожа бледная, сухая, что связано с абсолютной или относительной недостаточностью функции паращитовидных желез. У тех, кто не получал необходимого лечения рано появляются морщинистость и старение кожи. Слабо развита подкожная жировая клетчатка, иногда диагностируется избыточное отложение жира на груди, животе, бедрах. Слабо развита мышечная система. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Важнейшим признаком гипофизарного нанизма является задержка сроков окостенения скелета. Отмечается и связанная с этим поздняя замена молочных зубов постоянными.

Выпадение гонадотропной функции гипофиза проявляется признаками недостаточности полового развития. У больных мужского пола половые железы и половой член уменьшены по сравнению с возрастными нормами, мошонка недоразвита, отсутствуют вторичные половые признаки. У большинства больных женского пола также выражены явления гипогонадизма: отсутствуют менструации, недоразвиты молочные железы, вторичные половые признаки. Умственное развитие нормальное с некоторыми ювенильными чертами. При неврологическом обследовании могут быть выявлены признаки органического поражения нервной системы. Характерно уменьшение размеров внутренних органов (спланхномикрия), нередки гипотензия, брадикардия. Возможны явления вторичного гипокортицизма.

Для внутренних органов характерно уменьшение их размеров. Распространенные симптомы — артериальная гипотония, приглушенные тоны сердца, функциональные шумы различной локализации.

Описание

Причинами развития заболевания могут быть поражение самого гипофиза (опухоли, травмы, токсические и инфекционные повреждения межуточно-гипофизарной области), нарушения регуляции его функции со стороны гипоталамуса.

Имеют значение генетические факторы, опухолевые (краниофарингиомы, менингиомы, хромофобные аденомы), травматические, токсические и инфекционные повреждения межуточно-гипофизарной области.

Снижение или выпадение соматотропной функции гипофиза, биологическая неактивность гормона роста или нарушение чувствительности к нему периферических тканей.

Большинство форм гипофизарного нанизма относятся к генетически наследуемым заболеваниям. Наиболее распространена карликовость. Встречаются больные с поражением центральной нервной системы из-за недостатка кислорода или травматического характера. Часто возникает при многоплодной беременности. Факторами, усугубляющими нарушения физического развития при нанизме, часто бывают неполноценное, несбалансированное питание, плохой уход, неблагоприятные факторы внешней среды, сопутствующие соматические заболевания.

Задержка роста выявляется в первые месяцы жизни ребенка, реже — в период полового созревания (учитывают не только рост и массу тела, но и динамику этих показателей).

При рентгенологическом исследовании кистей и лучезапястных суставов отмечается задержка дифференцировки и окостенения скелета. Базальная концентрация гормона роста в сыворотке крови снижена или в пределах нормы, введение инсулина (инсулиновый тест) или аргинина не сопровождается повышением секреции гормона роста, как это должно быть в норме, в некоторых случаях может быть кратковременное и незначительное повышение его секреции.

Лечение нанизма основано на заместительной гормональной терапии. В некоторых случаях показано назначение тиреоидных и половых гормонов. Кроме того, должно быть проведено лечение основного заболевания, ставшего причиной нанизма.

Основной способ патогенетической терапии нанизма — введение соматотропина человека. Важнейшим способом терапии карликовости является также применение анаболических стероидов.

Пациентам с клиническими проявлениями гипотиреоза назначают препараты гормонов щитовидной железы. Для стимуляции полового развития после закрытия зон роста назначают половые гормоны: женщинам — эстрогены и препараты желтого тела, хорионический гонадотропин; мужчинам — хорионический гонадотропин и препараты тестостерона, при гипофункции коры надпочечников — глюкокортикоиды.

При нарушении функции ЦНС назначают сосудистые средства. В некоторых случаях проводят дегидратационную, рассасывающую терапию.

В лечении гипофизарного нанизма крайне важно соблюдать основные правила заместительной терапии (должна быть максимально приближена к физиологическим условиям секреции соматотропина). Назначают комплексную общеукрепляющую терапию, полноценное питание, витамины А и Д, препараты кальция, фосфора и цинка. Рекомендуется диета с увеличенным содержанием белка и витаминов.

Прогноз для жизни при генетических формах нанизма благоприятный, при органическом поражении головного мозга он определяется основным заболеванием.

ЛЕКЦИИ

© Петеркова ВА., 2009

В.А. Петеркова

ГИПОФИЗАРНАЯ КАРЛИКОВОСТЬ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Институт детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ, Москва

Гипофизарная карликовость — заболевание, обусловленное врожденной или приобретенной недостаточностью секреции гормона роста (ГР). Другое название этого состояния — соматотропная недостаточность (СТН). Достижения современной медицины позволяют полностью купировать карликовость путем заместительной терапии, при том что СТН сохраняется. В условиях адекватной заместительной терапии (когда карликовость купируется) более правильным будет постановка диагноза «соматотропная недостаточность».

В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза врожденной СТН.

С внедрением новых технологий рекомбинант-ного синтеза ГР человека коренным образом изменилась судьба людей, страдающих гипофизарной карликовостью: современная диагностика и лечение позволяют им достичь нормального роста.

В институте детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ накоплен 20-летний опыт диагностики и лечения более 3 тыс пациентов с СТН.

С 1985 г. в клинической практике используются рекомбинантные препараты ГР человека (рГРЧ). Согласно материалам международного научного общества по изучению гормона роста (2001), около 100 000 детей во всем мире получают лечение рГРЧ. До этого, начиная с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона (СТГ), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. Понятно, что иметь в наличии достаточное количество препарата не представлялось возможным. Кроме того, было показано, что подобное лечение сопряжено с риском развития смертельно опасного недуга, поражающего ЦНС — болезни Крейтц-фельдта-Якоба. С 1985 г. использование экстрактных препаратов ГР было официально запрещено.

Практически неограниченные возможности получения генно-инженерных препаратов СТГ выводят на новый современный уровень лечение и мониторинг пациентов с СТН, что обеспечивает достижение нормального роста и полноценного качества жизни этих людей.

Различают врожденный и приобретенный дефицит СТГ; органический (как результат внутричерепного повреждения различной этиологии) и идиопатический (при отсутствии какой-либо специфической органической патологии гипоталамо-гипофизарной области). Врожденный дефицит ГР развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза или гипоталамуса, не способного адекватно стимулировать со-матотрофы аденогипофиза. Приобретенная СТН является чаще всего последствием операции на гипоталамо-гипофизарной области, реже — воспалительных заболеваний этой области.

Различают также формы нанизма в зависимости от нарушения уровня регуляции секреции и действия СТГ: гипофизарный (первичная патология гипофиза); гипоталамический (дефицит биосинтеза и секреции СТГ-рилизинг-фактора — СТГ-РФ); тканевая резистентность к действию СТГ (патология рецепторов к СТГ на уровне тканей-мишеней). СТН может быть изолированной (25%) и множественной (75%), когда выпадает функция и других гормонов гипофиза. В случае множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание СТН с вторичным гипотиреозом и вторичным гипогонадизмом, реже — СТГ-дефицит и вторичный гипотиреоз с недостаточной секрецией пролактина, что обусловлено врожденной поломкой гена Р1Т-1 или гена РИОР-1. Реже снижается или совсем не осуществляется секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) (10%). Пангипопитуитаризм — «выпадение» функции всех гормонов гипофиза — не превышает 10%.

Частота нанизма, обусловленного дефицитом СТГ гипофиза, составляет 1:15 000 ^1шраш а1., 1977). Наиболее распространенная форма — идио-патическая (65-75%). Вместе с тем по мере совершенствования диагностических методов и использования их в клинической практике (генетические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга) доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, в то время как частота диагностируемых органических причин дефицита СТГ возрастает. Классификация этиологии СТН представлена ниже.

Классификация соматотропной недостаточности

I. ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ:

1. Наследственный дефицит СТГ:

Изолированный дефицит СТГ:

А. Мутации гена гормона роста (ОИ-1):

1) тип 1А: делеция гена СТГ, аутосомно-рецес-сивный тип наследования;

2) тип 1Б: аутосомно-рецессивный тип наследования;

3) тип II: аутосомно-доминантный тип наследования;

4) тип III: х-связанная рецессивная форма наследования

Б. Мутации гена рецептора к СТГ-РФ (ОЖИ^)

Множественный дефицит гормонов аденоги-пофиза:

1) мутации гена Р1Т-1;

2) мутации гена РИОР-1

2. Идиопатический дефицит СТГ-РФ

3. Дефекты развития гипоталамо-гипофи-зарной системы:

1) патология срединной трубки:

• анэнцефалия;

• голопрозэнцефалия;

• септо-оптическая дисплазия;

2) дисгенезия гипофиза:

• врожденная аплазия гипофиза;

• врожденная гипоплазия гипофиза;

• эктопия гипофиза

II. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ:

1. Опухоли гипоталамуса и гипофиза:

• краниофарингиома;

• гамартома;

• нейрофиброма;

• герминома;

• аденома гипофиза

2. Опухоли других отделов мозга:

• глиома зрительного перекреста

3. Травмы:

• черепно-мозговая травма;

• хирургическое повреждение гипофизарной ножки

4. Инфекции:

• вирусный, бактериальный энцефалит и менингит;

• неспецифический (аутоиммунный) гипофизит

5. Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, симптом «пустого турецкого седла»

6. Сосудистая патология:

• аневризмы сосудов гипофиза;

• инфаркт гипофиза

7. Облучение головы и шеи:

• лейкемия, медуллобластома, ретинобластома;

• другие опухоли головы и шеи;

• общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга)

8. Токсические последствия химиотерапии

9. Инфильтративные болезни:

• гистиоцитоз;

• саркоидоз

10. Транзиторный дефицит СТГ:

• конституциональная задержка роста и пубертата;

• психосоциальный (депривационный) нанизм III. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ДЕЙСТВИЮ СТГ:

1. Дефицит СТГ-рецепторов:

• синдром Ларона;

• карликовость пигмеев

2. Биологически неактивный СТГ

3. Резистентность к ИФРЛ

Секреция СТГ гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время в начале глубокого сна, что особенно выражено в детстве.

Регуляция секреции СТГ осуществляется посредством СТГ-РФ (соматолиберина) и СТГ-ингибирующего фактора (соматостатина). Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (а-адренергические, серотони-нергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (а-адренергичес-кие и серотонинергические антагонисты, Р-ад-ренергические агонисты) влияние на секрецию СТГ.

Стимулирующие эффекты на секрецию СТГ оказывают тиреоидные и половые гормоны, ва-зопрессин, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон. Глюкокортикостероиды оказывают как стимулирующее (при острой нагрузке высокими дозами), так и тормозящее (при длительном хроническом избытке гормона) влияние на секрецию СТГ.

СТГ является основным гормоном, стимулирующим линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани. Основные эффекты СТГ на уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща и синтеза белка, индуцировании митоза клеток. Ростстимули-рующие воздействия СТГ опосредуются через ин-сулинподобные факторы роста (ИФРЛ, ИФР-П), которые синтезируются главным образом в печени под влиянием СТГ.

Влияние СТГ на углеводный и жировой обмен может осуществляться в два этапа — «острых» и «запаздывающих» эффектов. «Острые» эффекты состоят в инсулинподобном действии — стимуляции гликогенеза в печени, синтезе белка в печени и мышцах, утилизации глюкозы в жировой и мышечной ткани. «Запаздывающие» эффекты проявляются противоположным действием — стимуляцией гликогенолиза, липолиза, торможением утилизации глюкозы тканями.

Диагностика СТГ-дефицита

Тщательно собранный анамнез крайне важен на начальном этапе обследования. При сборе анамнеза следует уточнить следующие моменты.

Сроки появления задержки роста. Пренаталь-ная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста, с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным СТГ-дефицитом вследствие делеции гена СТГ. Для детей с классической СТН характерна постнатальная задержка роста. В случае врожденного СТГ-дефицита патология в росте отмечается с первых месяцев жизни. У 70-80% детей с гипофи-зарным нанизмом отставание в росте проявляется до 5-летнего возраста.

Для детей с органическим генезом дефицита СТГ (краниофарингиома, посттравматический и др.) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста — после 5-6-летнего возраста.

Перинатальная патология. При идиопатичес-ком СТГ-дефиците выявляется высокая частота перинатальной патологии с асфиксией и фетальным дистрессом вследствие травмы в родах при ягодичном и ножном предлежании, наложении акушерских щипцов, вакуум-экстракции, стремительных или, наоборот, длительных родов.

Гипогликемии. Наличие в анамнезе гипоглике-мий натощак характерно для детей раннего возраста с врожденным СТГ-дефицитом. В 10% случаев гипогликемии выявляются клинически, вплоть до судорожных синдромов. В большинстве случаев необходимо выявить эквиваленты гипогликемии — потливость, беспокойство, повышенный аппетит.

Семейный анамнез. У детей с транзиторным СТГ-дефицитом (конституциональная задержка роста и пубертата) семейный анамнез позволяет в большинстве случаев выявить аналогичные случаи низ-корослости и задержки полового развития в детском и подростковом возрасте у одного из родителей либо ближайших родственников. Наличие у одного из родителей или сибсов гипофизарной карликовости позволяет заподозрить эту же патологию у ребенка.

Хронические заболевания, а также лекарственные препараты, которые могут повлиять на процессы роста. К заболеваниям, которые могут сопровождаться нарушением роста у детей, относятся следующие:

• болезни жедудочно-кишечного тракта: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, це-лиакия, синдром мальабсорбции, кистозный фиброз поджелудочной железы;

• нарушение питания: дефицит белка (кваши-оркор), дефицит витаминов, дефицит минералов (цинк, железо);

• болезни почек: хроническая почечная недостаточность, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, неф-рогенный несахарный диабет;

• болезни сердечно-сосудистой системы: пороки сердца и сосудов, врожденные и ранние кардиты;

• болезни обмена веществ: гликогенозы, муко-полисахаридозы, липоидозы;

• болезни крови: серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая анемия Фан-кони;

• заболевания эндокринной системы: гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Иценко-Ку-шинга, преждевременное половое развитие, плохо конт ролируемый сахарный диабет;

• болезни костной системы: ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез.

Клиника СТН

На фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания у детей сохраняются нормальные пропорции тела. Вследствие недоразвития костей лицевого черепа черты лица мелкие, переносица западает. Характерно «кукольное» лицо. Волосы тонкие. Голос высокий. Часто встречается избыток веса, однако для детей с ранним проявлением дефицита роста (до 1 года жизни) ожирение не характерно.

У мальчиков, как правило, имеется микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня.

Если имеет место пангипопитуитаризм, то к клинической симптоматике, представленной выше, присоединяются симптомы выпадения других функций гипофиза (тиреотропного гормона — ТТГ, АКТГ, лютеинизирующего гормона — ЛГ, фоллику-лостимулирующего гормона — ФСГ, вазопрессина). Симптомы снижения функции щитовидной железы при вторичном гипотиреозе выражены, как правило, в меньшей степени, чем при первичном гипотиреозе. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только после получения результатов исследования гормонов (свободный Т4, ТТГ).

Значительная доля детей с СТГ-дефицитом имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов. Клиническая симптоматика подтверждается данными пробы с люлиберином и сниженными уровнями половых гормонов в крови.

Сопутствующий дефицит АКТГ встречается довольно редко и в основном диагностируется ла-бораторно — по сниженному уровню базального кортизола и АКТГ и значительному выбросу кор-тизола на фоне пробы с синактеном.

Наличие помимо дефицита роста таких жалоб, как головные боли, нарушение зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию (краниофарингиома).

Клинический осмотр позволяет различить детей с генетическими синдромами (Шерешевско-го-Тернера, Секкеля, Блума, Рассела-Сильвера и др.), явными формами скелетных дисплазий

(ахондроплазии и др.), детей с эндокринной патологией (врожденный гипотиреоз, болезнь Ицен-ко-Кушинга, синдром Мориака), пациентов с нарушенным питанием.

Диагностика многих редких смешанных синдромов первичного нарушения роста и хромосомной патологии основана главным образом на типичном фенотипе.

Показатели роста

Рост оценивается по данным перцентильных таблиц стандартов роста и веса, отдельно для мальчиков и девочек.

Помимо абсолютных показателей роста, крайне важным показателем процесса роста является скорость роста. Перцентильные таблицы скорости роста разработаны J.M. Tanner, P.S.W. Davies (1985). У детей с дефицитом СТГ скорость роста не превышает 4 см в год, чаще всего она составляет 1-2 см в год.

Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь для исключения различных форм скелетных дисплазий как генеза нанизма. В частности, целесообразно вычислять коэффициент «верхний сегмент: нижний сегмент», объем размаха рук.

В настоящее время известны различные формы скелетных дисплазий (остеохондродисплазии, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Ахондро-плазия является наиболее частой формой хондро-дистрофий. Клиническая симптоматика типична и включает в себя выраженную задержку роста за счет диспропорционального укорочения конечностей, особенно проксимальных сегментов.

Для определения костного возраста используются два метода: Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. При врожденном дефиците ГР костный возраст отстает от паспортного более чем на 2 года.

Рентгенологическое исследование черепа проводится с целью визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло нередко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла имеют место при краниофарингиоме — истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления; признаки повышения внутричерепного давления — усиление пальцевых вдавле-ний, расхождение черепных швов.

Показана компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга. Морфологические и структурные изменения при идиопатическом гипопитуитаризме включают в себя гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром «пустого турецкого седла».

Проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга необходимо при любом подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс) и всем детям с доказанным дефицитом ГР.

Гормональная диагностика дефицита СТГ

Однократное определение СТГ в крови для диагностики СТН не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и из-за возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений СТГ даже у здоровых детей.

В связи с этим используется определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование ИФР и их связывающих белков в крови.

Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотро-фами.

В клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-РФ, аргинином, леводопой, пиридостигмином. Любой из перечисленных выше стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/ мл) ГР у 75-90% здоровых детей.

Тотальная СТН диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.

Необходимое условие проведения СТГ-стиму-лирующих проб — эутиреоидное состояние щитовидной железы. В случае гипотиреоза необходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3-4 нед.

Наиболее диагностически значимой константой в выявлении дефицита СТГ у детей являются ИФР, в частности ИФР-1 (соматомедин С) и ИФР-II (соматомедин В). СТГ-дефицит напрямую связан со сниженным уровнем ИФР-1 и ИФР-11 в плазме крови.

В диагностике дефицита СТГ у детей высокоинформативным показателем является уровень высокомолекулярного соматомединсвязываю-щего белка 3. Уровень его в плазме крови зависит от секреции ГР и снижен у детей с СТГ-дефици-том.

Важное место в выявлении дефицита СТГ занимает диагностика рецепторной резистентности к СТГ (синдром Ларона). Молекулярная основа данного состояния — патология гена рецептора СТГ. Секреция ГР гипофизом не нарушена, но существует рецепторная резистентность к СТГ.

Клиническая симптоматика синдрома Ларона такая же, как при гипофизарном нанизме, но уровень ГР при проведении стимуляционных тестов значительно повышен, а уровень ИФР крови сильно снижен.

Для диагностики синдрома Ларона используется ИФР-1-стимулирующий тест. Этот тест заключается в введении генно-инженерного СТГ (0,033 мг/кг/сут подкожно в течение 4 дней) и определении уровней ИФР-1 и ИФР-связывающего белка 3 до первой инъекции СТГ и через день после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение уровней ИФР-1 и ИФР-свя-зывающего белка 3 на фоне стимуляции в отличие от пациентов с гипофизарным нанизмом.

Лечение больных с синдромом Ларона ГР неэффективно. Значительный практический интерес представляет терапия детей с этим синдромом рекомбинантным ИФР-1.

Лечение СТН

С 1985 г. для лечения детей с СТН используются исключительно генно-инженерные препараты ГР человека.

В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: Нордитропин® НордиЛет® 10 мг (Ново Нордиск, Дания), Хуматроп (Лилли Франс, Франция), Генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция), Сайзен (Индустрия Фармасьютика Серано С. п. А., Италия), Растан (Фармстандарт, Россия).

При лечении гипофизарного нанизма у детей имеется четкая связь «доза-ростовой эффект», особенно выраженная в первый год лечения.

Рекомендуемая стандартная доза СТГ при терапии классического дефицита СТГ — 0,033 мг/кг на инъекцию ежедневно подкожно в вечернее время 20.00-22.00.

Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста от исходной в несколько раз. Она достигает в первый год лечения, по данным разных авторов, от 8 до 13 см в год. Максимальная скорость роста отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3-6 мес, затем имеет место замедление скорости роста от первого ко второму году лечения (при сохранении скорости роста более 5-6 см в год).

Опыт детской клиники ЭНЦ по лечению детей с гипофизарным нанизмом различными генно-инженерными препаратами ГР и зарубежный опыт различных эндокринологических клиник свидетельствует о высокой эффективности заместительной терапии рГРЧ. При рано начатом и регулярном лечении возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных границ роста. На рисунке представлен ребенок с пангипопитуи-таризмом, достигший роста 180 см, в сравнении с ростом нелеченного взрослого с той же патологией и конечным ростом 124 см.

Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии ГР отмечаются определенные изменения в гормональном, метаболическом, пси-

хическом статусе пациентов. Метаболические эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни Р-липопроте-идов, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.

Лечение ГР не вызывает быстрого прогресси-рования костного созревания.

Пациенты с изолированным выпадением сома-тотропной функции имеют спонтанный пубертат по достижении костным возрастом пубертатных значений.

У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения ГР, необходима сопутствующая заместительная терапия другими препаратами по показаниям — L-тироксином, глюкокортикостероидами, адиуретином-SD. При дефиците гонадотропинов назначается терапия половыми гормонами: у девочек по достижении костного возраста 11 лет — этинил-эстрадиол 0,1 мкг/кг per os ежедневно, у мальчиков при костном возрасте 12 лет — препараты тестостерона 50 мг/м2 поверхности тела в месяц в/м — в 1-й год лечения, 100 мг/м2/мес — во 2-й год лечения, 155 мг/м2 в месяц — в 3-й год лечения.

Лечение ГР проводят до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста. Клиническим ориентиром служит скорость роста менее 2 см в год.

Рисунок. Эффективность лечения гормонами роста пациентов с СТГ-дефицитом.

а — не леченный гормоном роста, 48 лет, рост 124 см; б — леченный гормоном роста, 22 года, рост 180 см.

ГР синтезируется в течение всей жизни. Для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани, мышечный тонус. Поэтому в настоящее время заместительная терапия ГР при доказанной СТН проводится всю жизнь. После закрытия зон роста ГР применяется в метаболической дозе, которая в 7-10 раз меньше ростсти-мулирующей и составляет 0,0033 мг/кг/сут.

Первый отечественный опыт использования заместительной терапии при закрытых зонах роста у взрослых с СТН, проведенного в нашей клинике, показал безопасность и высокую метаболическую эффективность такого лечения.

Побочные эффекты лечения ГР

С 1989 г. в ЭНЦ ведется Национальный регистр детей с СТН. Анализ лечения более 3000 пациентов, наблюдающихся в детской клинике ЭНЦ, показал высокую ростстимулирующую эффективность и безопасность применения ГР при данной патологии.

В первые дни лечения возможны отечность век, пастозность голеней, которые проходят в течение 1-2 нед. Это связано с задержкой жидкости. Редко может наблюдаться повышение внутричерепного давления. В этих случаях отменяют ГР на несколько дней, после чего продолжают лечение ГР в половинной дозе, постепенно повышая до терапевтической.

© И.И. Балаболкин, 2008

Крайне редко наблюдается, но теоретически возможно в клинической практике нарушение толерантности к углеводам, в связи с чем необходимо мониторировать уровень глюкозы крови каждые 3 мес терапии.

При приобретенной гипофизарной недостаточности вследствие оперативного лечения кра-ниофарингиомы, гамартомы, аденомы гипофиза, облучения головного мозга и др. лечение ГР назначают через 6-12 мес после оперативного вмешательства при отсутствии продолженного роста или рецидива объемного образования. 20-летний опыт лечения таких пациентов продемонстрировал эффективность и безопасность использования ГР при данной форме СТН.

Практически неограниченные возможности создания рекомбинантных препаратов ГР человека расширили потенциальные показания к его применению как у детей, так и у взрослых, не ограничиваясь рамками только классического гипо-физарного нанизма.

К настоящему времени имеются данные (как зарубежных исследователей, так и наши собственные) об эффективном лечении ГР детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорос-лостью, синдромами Шерешевского-Тернера, Прадера-Вилли, Рассела-Сильвера, анемией Фан-кони, болезнью Иценко-Кушинга, гликогенозом, хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом.

Симптомы

Признаком карликовости считается рост мужчины менее 130 см, а у женщины – менее 120 см. У детей, которые являются практически здоровыми, семейную низкорослость можно воспринимать в качестве варианта физического развития.

Характерно сильное отставание в росте и развитии относительно средних норм для определенного возраста, причем это может быть снижение уровня динамики роста и массы тела. С рождения такие дети могут иметь вполне нормальные показатели, но впоследствии они могут явно отставать от ровесников. В некоторых формах карликовость у детей может быть замечена на первом году жизни, однако чаще всего это замечается с 2–4 лет.

У страдающих нанизмом пропорции больше похожи на детские. Кожа может быть бледной, сухой, что определяется полной или частичной недостаточностью функций паращитовидных желез. У тех, кто не получал должного лечения, может рано начать стареть кожа, появятся морщины. Жировая клетчатка также слабо развита, может диагностироваться избыточное жировое отложение на груди, бедрах, животе. Также слабо развивается и мышечная система. Нередко отсутствует вторичное оволосение. Также существенный признак – это медленное окостенение скелета. Можно отметить и позднюю замену молочных зубов коренными.

Выпадение гонадотропной функции гипофиза может проявляться симптомами недостаточного полового развития. Страдающие нанизмом мужского пола обычно имеют маленькие размеры полового члена, недоразвитую мошонку, отсутствие вторичных половых признаков. Умственное развитие может быть нормальным с определенными ювенильными чертами. В случае неврологического обследования можно определить признаки органического поражения нервной системы. Также часто уменьшаются размеры внутренних органов, появляется гипотензия, брадикардия. Может проявляться вторичный гипокортицизм.

Внутренние органы имеют уменьшенные размеры. Нередко при такой проблеме, как карликовость, симптомы – это приглушенные сердечные тоны, артериальная гипотония, функциональные шумы в разных участках.

Среди причин развития такого заболевания, как гипофизарная карликовость, выделяется поражение гипофиза (различные травмы, опухоли, повреждения инфекционного и токсического характера), а также нарушения регуляции функции гипофиза относительно гипоталамуса.

Играют роль некоторые генетические факторы, травматические, опухолевые, токсические и инфекционные проблемы промежуточно-гипофизарной зоны.

Уменьшение или полное выпадение соматотропной функции гипофиза, биологически неактивные гормоны роста либо нарушение чувствительности по отношению к нему периферических тканей.

Многие формы гипофизарного нанизма относятся к генетическим заболеваниям. Самым распространенным является карликовость. Можно встретить больных, у которых поражена центральная нервная система по причине нехватки кислорода и травм. Нередко такое возникает в случае многоплодной беременности. Факторы, которые усугубляют нарушения физического развития, могут заключаться в неправильном питании, неполноценном угоде, негативным факторам окружающей среды.

Диагностика

Замедленный рост и явная низкорослость определяется уже на первых месяцах жизни ребенка, и несколько реже – во время полового созревания. В результате рентгенологического исследования можно заметить задержку окостенения и дифференцировки скелета. Также базальная концентрация гормона роста в кровяной сыворотке может быть сниженной или отвечать норме, при введении аргинина или инсулина не отмечается повышение секреции гормона роста, как это бывает в случае нормы. Иногда даже наблюдается краткосрочное и едва заметное повышение уровня его секреции.

Лечение

Суть лечения карликовости заключается в заместительной гормональной терапии. Иногда необходим прием половых и тиреоидных гормонов. Также необходимо излечить основное заболевание, которое стало причиной нанизма.

Главный метод патогенетического лечения нанизма – это выведение соматотропина человека. Очень важным способом признается использование анаболических стероидов.

Пациенты, у которых есть клинические проявления гипотиреоза, должны принимать препараты гормонов щитовидной железы. С целью стимуляции полового развития после того, как зоны роста закрыты, используются половые гормоны: для мужчин – хорионический гонадотропин и содержащие тестостерон препараты, а в случае гипофиза коры надпочечников – глюкокортикоиды, для женщин это эстрогены, а также препараты женского тела.

В том случае, если функции ЦНС нарушены, назначаются сосудистые средства. Иногда проводится дегидратационная терапия, которая обладает рассасывающими свойствами.

При терапии гипофизарного нанизма очень важно придерживаться главных правил заместительной терапии, которая должна быть очень близкой по отношению к физиологическим условиям секреции соматотропина. Назначается комплексная терапия для общего укрепления организма, правильное питание, прием витаминов А и Д, препараты, которые содержат цинк, кальций, фосфор. Специалисты советуют соблюдать диету, которая содержит много витаминов и белка.

Дальнейший прогноз для жизни в случае генетических форм нанизма является благоприятным, в случае поражения головного мозга его определяет основное заболевание.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *