Кариотип шерешевского
Здравствуйте, Александр! При данном заболевании инвалидность полагается в следующем случае: умеренная степень нарушения функции сердечно-сосудистой системы: при 1-ой, 2-ой или 3-ей степенях артериальной гипертензии, второй и третьей стадиях заболевания, умеренных нарушениях функции (функций) организма, обусловленных поражением органов — мишеней и/или ассоциированными клиническими состояниями — заболеваниями (умеренно выраженные проявления ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, гипертонической энцефалопатии, повторные преходящие нарушения мозгового кровообращения или умеренно выраженные проявления инсульта, выраженная гипертоническая ретинопатия, умеренно выраженные проявления хронической почечной недостаточности, окклюзионное поражение артерий — отсутствии пульса хотя бы на одной из крупных артерий, за исключением тыльной артерии стопы, аневризма аорты); при наличии средней тяжести, средней частоты кризов (3 — 5 раз в год) или редких (1 — 2 раза в год) тяжелых кризов.
Мозаичная форма синдрома Шерешевского—Тернера с кольцевой хромосомой Х у девочки 8 лет: применение методов молекулярно-цитогенетической диагностики
А.К. Берешева, И.Ю. Юров, А.Д. Колотий, И.М. Новикова, Ю.Б. Юров, С.Г. Ворсанова
A.K. Beresheva, I.Yu. Yurov, A.D. Kolotiy, I.M. Novikova, Yu.B. Yurov, S.G. Vorsanova
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Представлено сообщение о 8-летней девочке с мозаичной формой синдрома Шерешевского—Тернера. Клинические признаки включали: низкорослость, щитовидную грудную клетку, гипертелоризм и гипоплазию сосков, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей, высокий и широкий лоб, узкое высокое арковидное небо, маленькие низко расположенные ушные раковины, низкую линию роста волос на затылке, сколиоз, пролапс митрального клапана, дилатацию правого желудочка, дефицит внимания и др. Цитогенетическое исследование показало мозаичную форму синдрома Шерешевского—Тернера при наличии клона клеток с кольцевой хромосомой Х и отсутствии нормального клона. Долю мозаичных клонов (клеточных линий) уточняли с помощью молекулярно-цитогенетического исследования, используя хромосомоспецифичный ДНК-зонд на хромосому Х. Методом FISH подтвердили моносомию хромосомы Х и обнаружили дополнительный клон клеток с тремя хромосомами Х. Нормальный клон клеток с кариотипом 46,ХХ не выявлен. MCB FISH показала делецию псевдоаутосомного участка в коротком плече и деле-цию концевых участков короткого и длинного плеч кольцевой хромосомы Х во всех клетках. Применение высокоразрешающих молекулярно-цитогенетических методов позволило определить потерю псевдоаутосомного участка в Хр22.32, ответственного за низкий рост, черепно-лицевые, скелетные аномалии, и критического участка Xp22.1, который ведет к симптомокомплексу синдрома Шерешевского—Тернера. Использование современных молекулярно-цитогенетических методов способствует повышению уровня медико-генетического консультирования, обеспечивает назначение корректного симптоматического лечения.
Ключевые слова: дети, синдром Шерешевского—Тернера, мозаичная форма, кариотип, молекулярно-цитогенетические исследования, FISH, MCB FISH, кольцевая хромосома Х.
© Коллектив авторов, 2011
Ros Vestn Perinatol Pediat 2011; 5:30-37
Адрес для корреспонденции: Адрес для корреспонденции: Берешева Альфия Камиловна — к.б.н., в.н.с. лаборатории молекулярной цитогенетики нервно-психических заболеваний МНИИ педиатрии и детской хирургии
Ворсанова Светлана Григорьевна — д.б.н., проф., зав. той же лабораторией Колотий Алексей Дмитриевич — к.б.н., с.н.с. той же лаборатории Новикова Ирина Михайловна — к.м.н., врач-генетик отделения врожденных и наследственных заболеваний с поражением центральной нервной системы и нарушением психики у детей того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Синдром Шерешевского — Тернера, или синдром моносомии хромосомы Х — один из наиболее распространенных хромосомных синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом. Популяцион-ная частота синдрома варьирует, по данным разных авторов, от 1:2000 до 1:3000 новорожденных девочек
Юров Иван Юрьевич — к.б.н., в.н.с. лаборатории молекулярной генетики мозга Научного центра психического здоровья РАМН Юров Юрий Борисович — д.б.н., проф., зав. лабораторией цитогенетики того же учреждения
115522 Москва, Каширское шоссе, д. 34.
. Считается, что у 40—50% больных с синдромом Шерешевского — Тернера выявляется моно-сомия хромосомы Х с кариотипом 45, X; 60—50% пациентов являются носителями мозаичной формы синдрома и/или различных структурных аномалий с участием хромосомы Х при возможной аномалии хромосомы Y .
Многие исследователи полагают, что 99% плодов с регулярной формой синдрома, т. е. с карио-типом 45, Х, элиминируются в I триместре беременности. В этой связи были высказаны предположения, что все живорожденные с синдромом Шерешевско-го — Тернера имеют мозаичную форму. Поскольку большинство наблюдавшихся больных с регулярной формой синдрома были обследованы цитогенетиче-ским методом, при котором трудно обнаружить, например, терминальные и интерстициальные делеции и/или скрытый мозаицизм, можно придти к заключению, что подобные случаи нуждаются в молекуляр-но-цитогенетических исследованиях с хромосомо-специфичными и сайтспецифичными гоносомными ДНК-зондами. Этими методами с определенной эффективностью можно выявить критический участок синдрома Шерешевского — Тернера, который локализован в регионе короткого плеча р11.2—22.1 хромосомы Х . Гены (иВЕ1; ШР9Х; ВМР15), картированные в критическом участке синдрома Шере-шевского — Тернера, отвечают за преждевременное нарушение функции яичников . Отсутствие критического участка синдрома Шерешевского — Тернера приводит к появлению таких признаков, как низ-корослость, черепно-лицевые аномалии, угасание функции яичников, аутоиммунное заболевание щитовидной железы . В теломерном псевдоаутосом-
ном участке хромосомы Х pter 22.32 картирован ген гомеобокса SHOX (short stature homeobox), мутации которого ведут к нарушению роста и аномалиям скелета .
В зависимости от кариотипа в целом, а также размера делеции короткого плеча хромосомы Х (отсутствие всего короткого плеча, наличие терминальной или интерстициальной делеции) фенотип девочек с синдромом Шерешевского — Тернера варьирует от полного проявления синдрома до стертой клинической картины. Спектр клинических проявлений синдрома Шерешевского — Тернера очень разнообразен (табл. 1). Классический фенотип наиболее часто проявляется у пациентов с потерей всей хромосомы Х (кариотип 45, Х) или делецией (полной или частичной) короткого плеча хромосомы Х. Многие исследователи описывают различные ка-риотипы у пациентов с мозаичной формой синдрома и/или различными структурными аномалиями хромосомы Х: изохромосома по коротким и длинным плечам; полные или частичные делеции короткого или длинного плеча; Х-аутосомные транслокации; маркерная и кольцевая хромосомы. В табл. 2 приведены различные варианты кариотипов, обнаруженные у пациентов с синдромом Шерешевского — Тернера, включая описанный в данной публикации случай (№ 17) . Использование мо-лекулярно-цитогенетических методов исследования в диагностике синдрома Шерешевского — Тернера с записью результатов в соответствии с современной международной номенклатурой стандартизации ци-тогенетических исследований , позволяет составить полный список вариантов кариотипов при синдроме Шерешевского — Тернера (см. табл. 2).
Таблица 1. Клинические признаки у пациентов с классической формой синдрома Шерешевского—Тернера и у пробанда
Клинические признаки синдрома Шерешевского—Тернера Наличие признака у пробанда (+)
Низкий рост + Нарушение функции гонад:
половой инфантилизм —
первичная аменорея —
вторичная аменорея —
нарушение ритма менструального цикла —
бесплодие —
гонадобластома — Неполное развитие вторичных признаков:
отсутствие железистой ткани молочных желез —
недоразвитие сосков +
отсутствует оволосение лобка — Черепно-лицевые и соматические микроаномалии:
отек кистей и стоп при рождении —
Таблица 1. Клинические признаки у пациентов с классической формой синдрома Шерешевского—Тернера и у пробанда (продолжение)
Клинические признаки синдрома Шерешевского—Тернера Наличие признака у пробанда (+)
короткая шея —
крыловидная складка на шее —
низкая линия роста волос на затылке +
высокий и широкий лоб +
гипертелоризм глазных щелей +
антимонголоидный разрез глазных щелей +
эпикант —
птоз —
ретрогения —
микрогнатия —
низко расположенные ушные раковины +
деформированные ушные раковины —
широкая щитовидная грудная клетка +
воронкообразная грудная клетка —
гипертелоризм сосков +
гипоплазия сосков +
синдактилия +
клинодактилия мизинцев +
гипоплазия или гипертрофия ногтевых пластин +
Скелетные аномалии:
сколиоз +
кифоз —
лордоз —
вальгусная деформация локтевых/коленных суставов —
укорочение пястных костей —
аномалии ребер —
аномалии длинных трубчатых костей —
узкое высокое арковидное небо +
плоскостопие продольное/поперечное +
остеопороз —
Сердечно—сосудистые нарушения:
дефект межжелудочковой перегородки —
коарктация аорты —
дилатация правого желудочка +
пролапс митрального клапана +
артериальная гипертензия —
брадиаритмия +
Почечная патология:
удвоение почки и/или мочеточников —
подковообразная почка —
гипоплазия —
Таблица 1. Клинические признаки у пациентов с классической формой синдрома Шерешевского—Тернера и у пробанда (окончание)
Клинические признаки синдрома Шерешевского—Тернера Наличие признака у пробанда (+)
пиелоэктазия —
гидронефроз — Эмоционально-волевые проявления:
подчиняемость —
узость интересов —
ограниченность абстрактного мышления —
ограниченность продуктивности мышления —
Дефицит внимания +
повышенная истощаемость когнитивных функций + Аутоиммунные заболевания щитовидной железы:
гипотиреоз —
тиреоидит — Другие:
умственная отсталость —
гиперпигментация кожи —
пигментные невусы —
гипертрихоз +
непереносимость глюкозы —
гиперлипидемия —
рак толстой кишки —
нейробластома —
ювенильный ревматоидный артрит —
гипермобильность мелких суставов +
гипотония новорожденных +
снижение остроты зрения —
снижение слуха —
поперечная ладонная складка —
изменение дерматоглифики (дистальное смещение трирадиуса) —
сахарный диабет у родственников —
эпилепсия —
Среди структурных аномалий хромосомы Х в 23% случаев встречается кольцевая хромосома Х с различными точками разрыва, как в регулярной, так и в мозаичной форме при нормальной клеточной линии. В настоящей работе представлен случай мозаичной формы синдрома Шерешевского — Тернера с присутствием трех аномальных клеточных линий, включая кольцевую хромосому Х.
ХАРАКТЕРИСТИКА РЕБЕНКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Девочка 8 лет, родилась от второй беременности, протекавшей на фоне приема алкоголя и курения ма-
тери. Роды состоялись на 37-й неделе беременности с асфиксией плода. Масса тела при рождении 1990 г (<3-го перцентиля), длина тела 44 см (<3-го перцен-тиля), оценка по шкале Апгар — 6—8 баллов. Выписана из родильного дома с диагнозом: хроническая внутриутробная гипоксия, гипоксическое поражение ЦНС, недоношенность 2-й степени. На грудном вскармливании находилась до 2 мес жизни. Раннее моторное развитие без отклонений. Со слов родственников, девочка всегда отставала в росте от сверстников. В родословной — сахарный диабет I и II типов по отцовской линии пробанда: у отца, бабушки и прабабушки.
Таблица 2. Различные варианты кариотипов, обнаруженные у пациентов с синдромом Шерешевского—Тернера, по данным литературы
№ Варианты кариотипов у пациентов с синдромом Шерешевского—Тернера
1 45,Х
2 45,Х/46,ХХ
3 45,Х/47,ХХХ
4 45,Х/47,ХХХ/46,ХХ
5 45,Х/47,ХХХ/48,ХХХХ
6 45,Х/47,ХХХ/48,ХХХХ/46,ХХ
7 45,X/46,X,psu dic(Y)(q11.2)
8 46,Х,+таг ^ег Х)
9 45,Х/46,Х,+таг (deг Х)
10 45,Х/46,Х4е1(Х)(р)
11 45,X/46,X,del(X)(q)
12 45,Х/46,Х4е1(Х)№3)
13 46,Х, del(X)(p)
14 46,Х,г(Х)
15 45,Х/46,Х,г(Х)
16 45,X/46,X,г(X)(p22.3q28)
17 45,X/46,X,г(X)(p21q25)/46,ХХ
18 mos 45,Х/46,ХДег геа(Х;Х)(р22.3;р22.3)
19 mos 46,X,del(X)(p22.1)/45,X /46,X,г(X)(p22.1q28)
20 46,X,deг(X)(pteг—>q21.1::p11.4—>pteг)/45,X
21 46,X,i(X)(q10)
22 45,Х/46,ХД(Х)^10)
23 45,X/46,X,i(X)(q10)/46,XX
24 45,Х/47,ХХД(Х)^10)/46,ХХ
25 46,X,i(X)(p10)
26 45,X/46,X,i(X)(p10)
27 45,Х/46,ХД(Х)(р10)/46,ХХ
28 45,X/47,XX,i(X)(p10)/46,XX
29 45,Х/46,Х,idic(Y)
30 45,X/46,X,idic(Yp)
31 45,X/46,XY
32 45,X/47,XYY
33 45,X/47,XYY/46,XY
34 45,Х/46,Х4е1^(с|)
35 45,X/46,X,dic(Y)
У пробанда при поступлении в клинику отмечалась выраженная задержка физического развития: низкий рост — 115 см (<3-го перцентиля), масса тела 23 кг (25-й перцентиль). Обращали внимание щитовидная грудная клетка, гипертелоризм и гипоплазия сосков, гипертелоризм и антимонголоидный разрез
глазных щелей, высокий и широкий лоб, узкое и высокое арковидное небо; маленькие, низко расположенные ушные раковины, низкая линия роста волос на затылке, гипертрихоз в области плеч и предплечий, сколиоз поясничного отдела, клинодактилия мизинцев, незначительная синдактилия кистей, ги-
пермобильность мелких суставов, поперечное плоскостопие, гипоплазия ногтевых пластин на III — V пальцах стоп. При обследовании обнаружены пролапс митрального клапана, дилатация правого желудочка, брадиаритмия. Щитовидная железа и органы малого таза, по данным ультразвукового исследования, были в норме. Костный возраст соответствовал паспортному. Отмечалось проявление синдрома дефицита внимания, а также повышенная истощае-мость когнитивных функций.
Учитывая выраженную задержку физического развития и микроаномалии развития, девочке было показано проведение цитогенетического исследования. Анализ кариотипа осуществлялся на препаратах метафазных хромосом, которые получали из лимфоцитов периферической крови, культивируемых в условиях in vitro полумикрометодом в соответствии со стандартной процедурой . Хромосомные препараты анализировали под световым микроскопом Axiophot при увеличении 1125 с применением дифференциального окрашивания хромосом по длине (GTG- и CBG-методы). Молекулярно-цитоге-нетическую FISH-диагностику (флюоресцентная in situ гибридизация) проводили по ранее описанной методике с использованием хромосомо- и сайтспе-цифичных ДНК-зондов для хромосомы Х . MCB1 FISH проводили в соответствии с ранее описанными протоколами . Препараты с мета-фазными и интерфазными клетками анализировали под флюоресцентным микроскопом Aristoplan с соответствующим набором фильтров при увеличении 1125 по ранее описанному протоколу . Запись цитогенетического и молекулярно-цитогенетическо-го диагноза проводилась в соответствии с международной номенклатурой стандартизации цитогенети-ческих исследований .
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенных цитогенетических исследований установлен кариотип: 45, X /46, X,+r (X) /46, X,+dicr (X) . Известно, что девочки с мозаичной формой синдрома Шерешевского — Тернера при наличии клона клеток с нормальным кариотипом, который цитогенетическими методами мы не обнаружили, имеют стертую клиническую картину синдрома . В отличие от клинических проявлений классической формы (см. табл. 1) фенотип синдрома Шерешевского — Тернера с кольцевой хромосомой Х в зависимости от размера де-леций как короткого, так и длинного плеча, а также формы мозаицизма (включая нормальный клон) может быть различным. В приведенном наблюдении у ребенка отмечались не все признаки синдрома Ше-
1 Multicolor banding, многоцветовое окрашивание.
решевского — Тернера (см. табл. 1). Все пациенты с кольцевой хромосомой Х, о которых сообщалось в литературе, имеют низкий рост, который отмечен у нашей пациентки. В некоторых случаях, в зависимости от размеров утраченных хромосомных участков кольцевых хромосом, наблюдаются умственная отсталость, врожденный порок сердца, синдактилия . В представленном нами случае у ребенка выявлены синдактилия кистей, пролапс митрального клапана, дилатация правого желудочка, брадиаритмия. Уровень интеллектуального развития соответствовал возрастной норме.
Для обнаружения нормального клона клеток, определения доли мозаичных клеточных линий, а также выявления потери хромосомных участков в кольцевой хромосоме Х было рекомендовано проведение молекулярно-цитогенетического исследования (FISH и MCB FISH) с использованием хромосо-моспецифичного и сайтспецифичных ДНК-зондов на хромосому Х.
Кариотип ребенка после проведения FISH-иссле-дования на метафазных хромосомах лимфоцитов периферической крови был следующим:
45, X.ish (DXZ1 — ) /46, X,+r.ish r (X) (DXZ1+) /46, X,+mar.ish der (X) (p11.1q11.1) (DXZ1+) , а на интерфазных ядрах —
nuc ish Xcen (DXZ1x1) /Xcen (DXZ1x2) /Xcen (DXZ1x3) .
В результате проведенных цитогенетического и молекулярно-цитогенетического исследований на метафазных хромосомах был обнаружен клон клеток с потерей всей хромосомы Х, клон клеток с кольцевой хромосомой Х и другой клон клеток с дицентрической кольцевой хромосомой Х. При ци-тогенетическом (30 клеток) и молекулярно-цитоге-нетическом (100 клеток) исследованиях метафаз мы не обнаружили нормальную клеточную линию с ка-риотипом 46, ХХ. В одной метафазе при FISH-иссле-довании была выявлена маркерная хромосома der Х.
Для обнаружения нормальной клеточной линии 46, ХХ был использован околоцентромерный ДНК-зонд на хромосому Х. При интерфазном анализе большого количества клеток (1000) мы выявили дополнительную к результатам цитогенетического исследования клеточную линию с тремя сигналами на хромосоме Х — 3,2% (рис. 1). В 33,7% интерфазных клеток были обнаружены два сигнала, маркирующие центромеру хромосомы Х. Второй (в одной клеточной линии) и третий (в другой клеточной линии) сигналы, возможно, маркировали кольцевую или нормальную хромосому Х (см. рис. 1). В подобных случаях FISH-исследование необходимо проводить на дифференцированных клетках различных тканей (клетки буккального эпителия, фибробласты кожи и др.) .
С целью установления потери хромосомного ма-
а
|
Рис. 1. Молекулярно-цитогенетическая диагностика мо-заицизма с помощью интерфазного анализа методом FISH с использованием околоцентромерного ДНК зонда на хромосому Х.
Видны 1, 2, 3 сигнала, маркирующих хромосому Х.
териала в кольцевой хромосоме Х был использован современный высокотехнологичный метод MCB FISH с использованием проб, состоящих из последовательностей ДНК различных участков хромосомы Х (рис. 2). В результате исследования были обнаружены клетки с одной кольцевой хромосомой Х (см. рис. 2, а) и двумя дицентрическими кольцевыми хромосомами Х (см. рис. 2, б). С помощью метода MCB FISH у пробанда были выявлены делеции в участках p22.1 — pter и q23 — qter хромосомы Х, подтвержденные сайтспецифичными ДНК-зондами. Таким образом, были подтверждены точки разрыва при образовании кольцевой хромосомы Х как p22.1q23. Это исследование во всех клетках показало делецию гена гоме-обокса SHOX, локализованного в участке Xp22.32, ответственного за низкий рост, аномалии скелета и черепно-лицевые аномалии, которые имеют место у ребенка в нашем случае, а также потерю Xp22.1 в критическом участке синдрома Шерешевского — Тернера.
Таким образом, с помощью цитогенетического и молекулярно-цитогенетического методов исследования у девочки выявлена мозаичная форма синдрома Шерешевского — Тернера с кольцевой хромосомой Х и отсутствием нормального клона клеток. После установленного диагноза эндокринологом было рекомендовано лечение препаратом гормона роста — соматотропином (генно-инженерным, синтезированным с помощью рекомбинантных технологий), идентичным гормону роста человека (из расчета 0,06 мг на 1 кг массы тела в сутки = 1,38 мг). Назначенное лечение позволит добиться увеличения роста пациентки. По достижении возраста 12—13 лет реко-
Рис. 2. Молекулярно-цитогенетическая диагностика кольцевой хромосомы Х с помощью метода MСB.
а — метафазная пластинка с кольцевой и нормальной хромосомами Х; б — метафазная пластинка с двумя дицентриче-скими кольцевыми и нормальной хромосомами Х.
мендовано лечение эстрогенами. К сожалению, данное лечение не предупреждает развития остеопороза и повышенного риска переломов. Тем не менее ранний диагноз синдрома Шерешевского — Тернера дает возможность проведения своевременной эффективной симптоматической терапии.
Следует подчеркнуть, что использование классического цитогенетического и эффективных молеку-лярно-цитогенетических исследований (FISH и MCB FISH) обеспечило постановку корректного диагноза и назначение ребенку симптоматического лечения. Цитогенетический и молекулярно-цитогенетический диагнозы при определении доли клеточных клонов, а также определение потери хромосомных участков в кариотипе больного с синдромом Шерешевского — Тернера способствуют повышению уровня медико-генетического консультирования семьи и своевременному лечению ребенка.
ЛИТЕРАТУРА
2. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышев В.Н. Медицинская цитогенетика. М: Медпрактика-М 2006; 300.
3. Sybert V.P., McCauley E. Turner s syndrome. New Eng J Med 2004; 12: 351: 1227—1238.
4. Lacka K. Turner’s syndrome — correlation between karyotype and phenotype. Endokrynol Pol 2005; 56: 6: 986—993.
5. Денисенко С.В., Дарий А.С., Кононенко М.И., Зерова-Люби-мова Т.Э. Генетика репродукции. Киев: Ферзь-ТА 2008; 652.
6. Бужиевская Т.И., Выговская Т.В. Анеуплоидия у человека (факты и гипотезы). Цитология и генетика 1990; 24: 66—72.
7. Frias J.L. Davenport M.L. Committee on Genetics, and Section on Endocrinology. Pediatrics 2003; 111: 692—702.
8. Matzuk M.M., Lamb D.J. Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol 2002; 4: 41—49.
9. Zinn A.R., Tonk V.S., Chen Z. et al. Evidence for a Turner syndrome locus or loci Xp11.2-p22.1. Am J Hum Genet 1998; 63: 1757—1766.
12. Elsheikh M., Dunger D.B., Conway G.S., Wass J.A. H. Turner’s syndrome in adulthood. Endocr Rev 2002; 23: 120—140.
13. ISCN (An International System for Human Cytogenetic
Nomenclature). Cytogenetics and Cell Genetic. Ed: Shaffer, M.L. Slovak, L.J. Campbell. KARGER, 2009; 138.
Поступила 07.02.11
Нобелевские лауреаты 2011 года в области медицины
Нобелевская премия за 2011 год по медицине присуждена Жюлю Хоффману и Брюсу Бётлеру за работы по изучению активации врожденного иммунитета, а также Ральфу Штайнману за открытие дендритных клеток и изучение их значения для приобретённого иммунитета.
Жюль Альфонс Хоффман — французский иммунолог и цитолог родился в городе Эхтернах в Люксембурге 2 августа 1941 года. Закончил Страсбургский университет. В 1973—1974 годах занимался постдокторской работой в Марбургском университете в Германии. С 1964 года работает во французском Национальном центре научных исследований. В 1974 году он стал руководителем научно-исследовательских работ Центра. В 1978—2005 годы он занимал должность директора отделения «Иммунные ответы и их протекание у насекомых». В период с 1993 по 2005 год он также руководил Институтом молекулярной и клеточной биологии в Страсбурге. Является членом нескольких академий, среди которых немецкая Леопольдина, Французская академия наук, Европейская Академия, ЕМВО, Американская академия искусств и наук. Кроме того, Хоффман с 2006 года является иностранным членом Российской академии наук. В 2007—2008 годах возглавлял академию наук Франции.
Брюс Алан Бётлер родился в 1957 году в Чикаго, одним из четверых детей в семье известного гематолога и генетика Эрнеста Бётлера (1928—2008), чьи родители с принятием Нюрнбергских расовых законов в 1935 году были вынуждены бежать из Германии и осели в Милуоки. Учился в Калифорнийском и Чикагском университетах. Работал в различных американских университетах. С 2000 года работает в должности профессора и заведующего кафедрой генетики в Исследовательском институте Скриппс (Калифорния).
В 1996 году в своей работе Хоффманн обнаружил ген, который отвечает за иммунную реакцию при инфицировании грибковыми микроорганизмами. Брюс Бойтлер работал над этой же проблемой. Он изучал жизнедеятельность мышей и их реакцию на болезнетворные бактерии. В 1998 году он обнаружил ген, который отвечает за противостояние этим бактериям. Выяснилось, что ген, обнаруженный Бойтлером, соответствует гену, обнаруженному в более ранней работе его коллегой Хоффманном.
Ральф Марвин Штайнман (1943 —2011) — американский иммунолог и цитолог канадского происхождения. Родился в Монреале.В 1968 году окончил Медицинскую школу Гарвардского университета. После этого работал в области физиологии клетки и иммунологии в Рокфеллеровском университете. В 1973 году, работая в лаборатории Занвила Кона, Ральф Штайнман впервые описал дендритные клетки и собственно ввёл в научный обиход сам этот термин. Он объяснил роль дендритных клеток кожи, кишечного тракта и полости носа как первую линию защиты против некоторый бактерий. В 1998 году Штайнман был назначен директором Центра по исследованию иммунологии и иммунопатологии имени Кристофера Брауна. 30 сентября 2011 года за несколько часов до принятия нобелевским комитетом решения о присуждении премии Ральф Штайнман скончался от рака поджелудочной железы в возрасте 68 лет. Несмотря на принцип прижизненного присуждения нобелевских премий, Ральфу Штайнман премия будет присуждена посмертно «за открытие дендритных клеток и их роли в адаптивном иммунитете». Является первым и пока единственным в мире лауреатом нобелевской премии награждённым посмертно.
Синдром Шерешевского- Тернера — это хромосомное заболевание, для которого характерно либо полное отсутствие одной хромосомы, либо наличие дефекта в одной из Х — хромосом. Кариотип таких женщин наиболее часто представлен 45 Х0, либо мозаичный вариант — 45 Х/ 46 ХХ, 45 Х/ 46 ХY. У ряда пациенток в кариотипе обнаруживается одна обычная Х-хромосома, а другая может быть представлена со структурной аномалией: изохромосома Х (i), кольцевая Х- хромосома r (X)делеция короткого плеча Х-хромосомы (Xp-), делеция длинного плеча Х-хромосомы (Xq-) которая теряет короткое плечо и состоит из двух длинных плеч Х-хромосомы.
Данный синдром встречается с частотой 1:2000- 1:2500 новорожденных девочек.
На Х-хромосоме находятся гены, контролирующие развитие гонад, процессы роста и полового развития, нарушение их функции приводит к выраженной задержке роста, костным аномалиям и множественным порокам.
В зависимости от того, какой кариотип у пациентки, проявления синдрома могут варьировать от типичных признаков синдрома до их полного отсутствия.
Клинические признаки с. Шерешевского-Тернера:
1. Фенотипические особенности: птоз, эпикант, нистагм; высокое (готическое) небо; микрогнатия; деформация ушной раковины; короткая толстая шея; низкий рост волос на затылке, крыловидные складки шеи; «вдавленная» грудная клетка, широко расставленные, «втянутые» соски; сколиоз; отечность кистей/стоп (лимфостаз); пигментные невусы, гипертрихоз; витилиго; cubitus valgus; деформация Маделунга; вальгусная деформация ног; аллопеция; дисплазия ногтевых пластинок
2. Множественные пороки развития: пороки сосудов сердца (стеноз устья аорты, дилятация аорты, аневризма), пороки почек («подковообразная» почка, аплазия почки, аномалии сосудов почек).
3. Низкий рост.
4. Задержка полового развития (дисгенезия гонад, гипергонадотропный гипогонадизм). В результате хромосомных аномалий у девочек нарушается процесс созревания яичников, отмечается задержка или полное отсутствие полового созревания и, как следствие, развитие бесплодия. В некоторых случаях (чаще при кариотипе 45 Х/ 46 ХY) может развиваться гонадобластома.
5. Эндокринологические нарушения: аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, нарушение толерантности к углеводам, гипергонадотропный гипогонадизм.
В редких случаях у пациентов с с.Шерешевского-Тернера встречается спонтанный пубертат.
Низкий рост пациентов с с.Шерешевского-Тернера не является результатом СТГ-дефицита и, в большинстве случаев, применение гормона роста с целью улучшить ростовой прогноз не приводит к выраженному улучшению динамики роста.
Диагностика:
1. Наличие фенотипических признаков синдрома.
2. Кариотип: 45 Х или другие варианты.
3. Низкий рост.
4. Врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек
5. Дисгенезия гонад: по УЗИ недоразвитие матки и яичников; повышение уровня ЛГ, ФСГ крови; аменорея
Лечение:
1. С 13,5-14,5 лет — заместительная гормональная терапия эстрогенами и комбинированными эстроген-прогестагеновыми препаратами при гипергонадотропном гипогонадизме. При кариотипе 45 Х/ 46 ХY перед началом заместительной терапии проводится удаление дисгенетичных яичников с целью предотвращения развития гонадобластомы.
2. Коррекция врожденных пороков развития.
3. При аутоиммунном тиреоидите в фазе гипотиреоза назначается L-тироксин.
4. При выявлении нарушений углеводного обмена назначается диета и при необходимости сахароснижающие препараты.
5. Назначение рекомбинантного гормона роста- вопрос дискутабельный.
о
)
УДК 616-018.4:612.014]-073.432.19 РИЗНИЧУКM.O, П1ШАКВ.П.
Буковинський державний медичний унверситет, м. Чернвц
синдром шерешевського — тернера: фенотипова вар|абельнють хромосомного
пол1морф1зму
Резюме. Синдром Шерешевського — Тернера впершеописаний Н. Шерешевським в 1925р., а поmiмГ. Тернером у 1938р. У1959р. Форд встановив, щоу хворих на цей синдром вiдсутня одна Х-хромосома. Причиною е те, що в процеа заплiднення одна з двохХ-хромосом з материнськоI яйцеклтини або з батьшвсько'( сперми втрачаеться. Останш до^дження стверджують, що у двох третин хворих з синдромом Тернера немае Х-хромосоми. Хвортть майже виключно жтки. 1х карютип 45, Х. Серед новонароджених дiвчаток синдром Шерешевського — Тернера трапляеться з частотою 1: 3000, а серед дiвчаток, як страждають вiд олзофрени, — 1: 1500. Виршальними аргументами в постанови дiагнозу синдрому Шерешевського — Тернера е характерт клЫчт особливостi, дат до^дження статевого хроматину та каротипу; можлива допологова дiагностика патологи в плода. Хворi з синдромом Шерешевського — Тернера потребують гормональноI терапи (гормоном росту, статевими гормонами), корекци уродже-них вадрозвитку та естетичних недолжв.
У статтiузагальнен дан щодо особливостей фенотипових проявiв синдрому Шерешевського — Тернера залежно вiд варiанту хромосомной аномали.
Ключовi слова: синдром Шерешевського — Тернера, дiвчатка, Х-хромосома.
Близько 0,5 % вах новонароджених з’являеться на свгг iз хромосомними аномалiями, що становить сумарно 1 випадок на 170 новонароджених. Бшьше половини цих перебудов викликаш порушенням числа чи структури статевих хромосом.
Вщсутнють Х-хромосоми — едина форма моно-соми в людини, що сумюна як з ембрюнальним, так i з постнатальним розвитком .
Аномали статевих хромосом, що спричиняють синдром Шерешевського — Тернера (СШТ), добре вщом^ вимагають обов’язкового карюлопч-ного пщтвердження. Частота синдрому становить 1 випадок на 50 заплщнень. Тшьки в 1 % випадюв таю плоди народжуються живими, понад 99 % за-родюв, ембрюшв чи плодiв елiмiнуються на рiзних стадiях розвитку . Популяцшна частота СШТ серед новонароджених дiвчаток становить 1 : 2000 — 1 : 5000.
Фенотиповим проявам ще! хромосомно! патологи властива клшчна варiабельнiсть, зумовлена хромосомним полiморфiзмом та генетичною гете-рогеннютю.
Одшею з причин фенотипово! варiабельностi СШТ е мозащизм, як явний, так i прихований.
Вважають, що 94 % гешв людини е мозашними. При дозрiваннi пре-мРНК зазнають сплайсингу з генеращею зршо! мРНК, що мютить тшьки екзони. За таких умов можливим залишаеться мехашзм кон-струювання зршого транскрипта з диференцiйним використанням екзошв i продукування з одинично-го мозашного гена чисельних мРНК-iзоформ. Аль-тернативний сплайсинг збiльшуе рiзноманiтнiсть мРНК, однак мутаци в регуляторних цис-елементах або змша активностi трансдiючих чинниюв можуть зумовлювати появу аберантних форм, що призво-дять до фенотипово! варiабельностi.
СШТ належить до числа хромосомних хвороб, яким властива рiзноманiтнiсть цитогенетичних форм : повна вiдсутнiсть у вск клiтинах одше! з Х-хромосом — моносомiя Х-хромосоми (45, Х — 60—70 % випадюв); мозащизм за Х-хромосомою з
Адреса для листування з авторами:
Ризничук Мар’яна Олександрiвна E-mail: rysnichuk@mail.ru
© Ризничук М.О., Шшак В.П., 2015 © «Здоров’я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Вивчення фенотипово! варiабельностi, викли-кано! хромосомним полiморфiзмом, зумовлюеться важливютю генетичного компонента у формуван-ш рiзноманiтних патологiчних станiв. Так, склад хромосом спричинюе певнi фенотиповi прояви. Наприклад, особи i(Хq) нагадують пащенток з кла-сичним 45, Х фенотипом; пащенткам з делецiею Хр- властивий низький зрiст, що поеднуеться з уро-дженими вадами розвитку; а особам з делецiею Хq-притаманна тiльки дисфункц1я гонад.
Низька частота зусщчальносп Х-моносомГ1 серед новонароджених дiвчаток — результат ви-соко’1 ембрюнально’1 смертностi. Бiльшiсть ембрь ошв зупиняються в розвитку до 6-го тижня пiсля заплщнення. При Х-комплекс (45, Х) у бiльшостi випадюв порушуеться репродуктивна функц1я, аж до стерильность Проте в мишей i щурiв самки Х0 фертильнi, хоча 1х плiднiсть i знижена. З’являються поодинокi повiдомлення про ж1нок з Х-комплексом статевих хромосом, що мають регулярнi цикли. Оскшьки зазначене явище не вщкидае iмовiрностi мозащизму в тканинах яечниюв, питания вимагае подальшого вивчення.
Чим рашше розпочинають функцiонувати хромосоми в онтогенез^ тим ранiше виявляеться ле-тальний ефект при анеупло’щ!.
При моносомп, у тому чи^ СШТ, можуть безпосередньо виявлятися рецесивш алелi, i, очевидно, саме тому вкрай рвдко трапляються авто-сомнi моносомп серед спонтанно абортивних плодiв; разом з тим моносомП за Х-хромосомою становлять 15-20 % уих описаних хромосомних аномалiй.
На частоту виникнення анеупло1дних нащад-юв, поза сумнiвом, впливають такi чинники, як вж батькiв i старшня яйцеклiтини («затримане заплщ-нення»). У людини мае мiсце розтягнутий у час ре-продуктивний перiод та цша низка рiзноманiтних негативних впливiв, яких зазнае ендокринна система жшки у виглядi гормональних препарапв, ораль-них контрацептивiв, лiкарських засобiв i стресових чинникiв.
Ще на початку запровадження молекулярно-генетичних дослщжень було висунуто припущен-ня, що фенотип СШТ викликаний як моносомiею Х-хромосоми (45, Х), так i можливим ефектом дози генiв та неспецифiчним впливом само! анеуплощи .
До поширених клiнiчних ознак СШТ принале-жать: низький зрют, статевий iнфантилiзм (гшого-надизм, недорозвинешсть статевих oрганiв), коротка, складчаста шия, широка (щитoпoдiбна) грудна клГтка, широко рoзмiщенi соски, низький рют во-лосся на пoтилицi, шийний птеригiум, антимонго-ло!дний рoзрiз очей, високе й вузьке пщнебшня . Новонародженим з таким синдромом досить часто властива важлива ознака — набряк тильно! поверх-нi стоп i кистей рук. У патолопчний процес залуча-ються iншi системи: мають мюце прирoдженi вади розвитку, порушення ендокринно! системи (естро-генiя, пiдвищений рiвень гiпoфiзарних гонадотро-шшв, дисфункцiя щитоподГбно! залози, цукровий дiабет), уроджена периферична лiмфедема, кiстoзна пгрома плода тощо.
Як зазначено вище, фенoтипoвi прояви СШТ досить пoлiмoрфнi. Так, низький зрiст трапляеться в 94,5 % хворих на СШТ, безплщдя — в 95—99 %, аномалп скелета й кардюваскулярно! системи — у 40 %, аномалп нирок — у 33—70 % . НайбГльш поширеш й вагoмi порушення стосуються аномалп ембрюге-незу гонад.
За частково! чи повно! моносомГ! Х шдиферент-нi гонади, як i в нормГ, розвиваються в ембрioнальнi яечники з ооцитами I порядку. Так тривае впродовж 3 мю. розвитку. Далi настае прогресуюча дегенера-цГя гермiнальних клггин Гз !х замiщенням сполуч-ною тканиною .
У дорослих пащенток гонади представлен спо-лучнотканинними тяжами, недиференщйованими рудиментами, здебГльшого без оварГальних елемен-тГв. Такий стан не е абсолютним. НормальнГ за мор-фологГею яечники трапляються у 18 % пащенток , проте спонтанш menarche рееструються тГльки у 2—5 % хворих , фГзюлопчна вагГтнГсть настае у 3,6—7,6 % осГб, хворих на СШТ . Зрщка трапляються випадки нормально! функцГ! яечникГв в осГб з моносомГею Х .
СШТ зумовлюють хромосомш анеуплощГ!, зо-крема моносом1я Х-хромосоми та Х- i Y-хромосом, i рГзноманГтнГ структурш аномалГ!.
Особливу увагу дослщниюв привертае вивчення полГморфГзму Х-хромосоми, тому що на довго-му плечГ ще! хромосоми знаходяться великГ блоки С-гетерохроматину.
На Х-хромосомГ локалГзовано 9 гешв, що детер-мГнують нормальний розвиток i функцГонування яечникГв .
У псевдоавтосомному райош короткого плеча Х-хромосоми картовано регуляторний транскрип-щйний фактор: ген SHOX (short stature homeobox-containing gene) як основний генетичний детермь нант росту . Його експресГя виявлена в багатьох тканинах: скелетних м’язах, нирках, тдшлунко-вш залозГ, серцГ, тканинах головного й юсткового мозку. У плодГв експресГя гена SHOX знайдена в кшщвках, що розвиваються, у першому й другому глоткових сомГтах, що е свщченням його участГ у формуванш скелета .
Доведена здатнють гетерохроматину делетовано! дiлянки Х-хромосоми модифiкувати сшввщношен-ня деяких морфофiзiологiчних ознак у процес онтогенезу людини.
У 70 % випадюв СШТ едина Х-хромосома мате-ринського походження.
Ь. Sagi et а1. зазначають, що Х-хромосома бать-кiвського походження визначае фенотиповi озна-ки СШТ дещо iншого характеру, а саме: ожиршня, аномалГ! нирок та очей, порушення лiпiдного об-мiну. Автори припускають iмовiрнiсть впливу Гмп-ринтингу генiв, розташованих на короткому плечi Х-хромосоми. Такого ж висновку дiйшли Р.С. Муха-медов и ствавт. . Вони використали ПЛР-аналiз полiморфних маркерiв Х-хромосоми: БМБ49, ЛЯ i DXS1283E. Монозиготнiсть за вама 3 маркерами вказуе на наявнють тiльки одше’1 Х-хромосоми в пащентки i вщповщае справжиiй моносомГ! (45, Х). Гетерозиготнiсть хоча б одного з маркерiв свщчить про iмовiрнiсть друго! Х-хромосоми або ц частини. Такий стан спостерiгаеться як при карютиш 46, ХХ (здоров^, так i при прихованих моза!чних варiантах хромосомних аномалiй (45, Х/46, ХХ; 45, Х/46, ХY). Автори зазначають, що виявлення прихованого мо-защизму важливе для обГрунтування кореляцГ! м1ж фенотипом i карiотипом. Аналiз, крiм того, дозво-ляе визначити походження Х-хромосоми — у кого з батьюв у гаметогенезi вщбулося порушення мейо-зу. Доведено, що пщвищення сонячно! активностi впливае на гамети й процеси 1х мейотичного подь лу, що вщбуваються у 2-8 тижшв до зачаття (процес сперматогенезу) i за декГлька дiб/годин до зачаття (процес овогенезу) .
Принагщно слiд зауважити, що внесок материн-ського нерозходження хромосом становить 20-30 % СШТ за типом 45, Х. Отже, метод ПЛР дозволяе ефективно детектувати моносомго, прихований мозащизм i батькiвське походження Х-хромосоми.
Отже, мозащизм — результат постзиготних по-рушень. При дослщженш культур декГлькох тканин, особливо тканини гонад, виявити моза!цизм неважко.
Характеризуючи фенотипову варiабельнiсть при СШТ, варто зупинитися ще на одному з варiантiв рщюсного поеднання синдрому Шерешевсько-го — Тернера з чоловiчими гермафродитними ге-нiталiями. Клiнiчно при такiй формi переважають явища недорозвинення яечок, зовшшш генiталГ1 формуються за жгночим фенотипом, але з вГриль зацГею клГтора, частково урогенГтального синуса. Мають мюце жгночГ внутрГшнГ гешталп (матка, труби), вщсутшсть вторинних статевих ознак, затримка зросту, негативний статевий хроматин, моза!чний
карютип (45, Х/46, XY). За такого nepe6iry чоловь чого гермафродитизму немае н1яко! надп на мож-ливiсть адаптаци таких пащенпв щодо чолов1чо! статi. Комплекс як терапевтичних, так i хiрyргiчних заходiв мае бути спрямований на максимальне на-ближення фенотипу хворих до жшочо! статi.
Отже, можливiсть фенотипово! реалiзащI хромосомного полiморфiзмy при синдром! Шере-шевського — Тернера свщчить про актyальнiсть та доцшьшсть дослiджень у цьому напрямку для розу-м1ння м1сця й рол1 генетичних чинник1в у форму-ванш варiабельностi патологiчних процеав.
Список л1тератури
14. Saenger P. Turner’s syndrome / P. Saenger // N. Engl. J Med. — 1996. — Vol. 335, № 23. — P. 1749-1754.
Отримано 11.01.15 ■
РизничукМ.А., ПишакВ.П.
Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО — ТЕРНЕРА: ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ХРОМОСОМНОГО ПОЛИМОРФИЗМА
Резюме. Синдром Шерешевского — Тернера впервые описан Н. Шерешевским в 1925 г., а позже Г. Тернером в 1938 г. В 1959 Форд установил, что у больных этим синдромом отсутствует одна Х-хромосома. Причиной является то, что в процессе оплодотворения одна из двух Х-хромосом из материнской яйцеклетки или родительской спермы теряется. Последние исследования утверждают, что у двух третей больных с синдромом Тернера нет Х-хромосомы. Болеют почти исключительно женщины. Их кариотип 45, Х. Среди новорожденных девочек синдром Шерешевского — Тернера случается с частотой 1 : 3000, а среди девочек, страдающих олигофренией, — 1 : 1500. Решающими аргументами в постановке диагноза синдрома Шерешевского — Тернера служат характерные клинические особенности, данные исследования полового хроматина и кариотипа; возможна дородовая диагностика патологии у плода. Больные с синдромом Шере-шевского — Тернера требуют гормональной терапии (гормоном роста, половыми гормонами), коррекции врожденных пороков развития и эстетических недостатков.
В статье обобщены данные об особенностях фенотипи-ческих проявлений синдрома Шерешевского — Тернера в зависимости от варианта хромосомной аномалии.
Ключевые слова: синдром Шерешевского — Тернера, девочки, Х-хромосома.
RyznychukM.O., Pishak V.P.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
TURNER SYNDROME: PHENOTYPIC VARIABILITY OF CHROMOSOMAL POLYMORPHISM
Содержание
Генетические предпосылки
Синдром Шерешевского-Тёрнера (в англоязычных странах – синдром Тёрнера или X0-синдром) представляет собой вариант изменения кариотипа человека в сторону уменьшения числа – частный вариант анеуплоидии (изменения общего числа хромосом) у женщин. При этом синдром Шерешевского-Тёрнера – выпадение одной из половых хромосом или моносомия по половым хромосомам — является вообще единственным жизнеспособным вариантом моносомии.
Так как в генотипе отсутствует хромосома Y, то наличие только одной хромосомы X приводит к формированию организма по женскому типу.
Хромосомная формула для синдрома Шерешевского-Тёрнера также неоднородна, так как встречаются разные варианты – не так много, как при синдроме Клайнфельтера, но все же более одного. Это 45X0 или классический вариант, когда кариотип представлен 45 хромосомами. Также достаточно часто встречается мозаичный тип, описываемый формулой 45Х0/46XX.
В литературе описано несколько редких случаев сочетания 45X0/46XY, то есть сочетание генотипа Шерешевского-Тёрнера с нормальным мужским генотипом. При этом клинические проявления, характерные для Шерешевского-Тёрнера встречаются у мужчин. Также отмечен казуистически редкий случай сложного мозаицизма 45X0/47ХXY с сочетанием обоих синдромов и множественными тяжелыми пороками развития.
Общая частота возникновения заболевания составляет порядка 1 случай на 1500 новорожденных девочек. Представленная информация по синдрому касается варианта 45Х0, как «классической» формы заболевания.
Диагностические особенности при рождении
Множеством исследований доказано то, что значительная часть случаев синдрома Шерешевского-Тёрнера приводит к спонтанному прерыванию беременности. По этой причине частота новорожденных с данным синдромом значительно ниже, чем при синдроме Клайнфельтера. У новорожденного есть целый ряд внешних признаков, позволяющих уже в роддоме визуально диагностировать заболевание:
- Рождённые девочки в физическом плане отстают от нормальных значений. Так, длина тела новорожденных девочек редко превышает порог в 40 см, а масса тела 2200 г.
- Бросается в глаза избыток кожи на шее новорожденной девочки в виде характерной складки. Она чётко обнаруживается у более чем 70% детей, а у остальных может быть развита умеренно.
- Нижняя граница роста волос часто сильно занижена и нередко переходит на спину, визуально сокращая и без того короткую шею.
- Даже в детстве темп роста ребёнка снижен, и они довольно рано начинают выраженно отставать от сверстниц.
- Непропорциональное телосложение с коротким туловищем и широкой грудной клеткой.
- Множественные аномалии развития костного скелета с выраженными деформациями многих суставов, позвоночного столба, рёбер, грудины, верхних и нижних конечностей, деформации лицевого черепа и крупных суставов конечностей.
- Характерным признаком становится лимфостаз или застойная отёчность стоп и нередко кистей ввиду аномалий развития лимфатических капилляров.
- Аномалии развития ушных раковин дополняют собой диагностические признаки заболевания – уши деформированы, оттопырены и посажены значительно ниже, нежели у здоровых младенцев
Диагностические особенности к наступлению полового созревания
Остальные проявления также присутствуют, просто для некоторых из них необходимы дополнительные методы обследования, кроме визуального осмотра, а часть из них в полной мере начинает проявляться по мере взросления и полового созревания. К ним относят:
- К моменту полового созревания ребёнок обычно уже полностью, всесторонне обследован и подтверждены множественные пороки развития внутренних органов. В той или иной мере болезни подвержена каждая система органов, а степень вовлечения в патологический процесс и сочетание аномалий могут в определённой степени варьировать у разных пациенток.
- Значительное недоразвитие половых органов с нарушением строения влагалища, матки и придатков. Увеличенный размер клитора при узости входа во влагалище. Нередки случаи атрезии. Полная аменорея или крайне редкие, спонтанные, скудные месячные. Гипоплазия или аплазия молочных желёз. В классическом варианте – без использования возможностей ЭКО – неспособность к зачатию ребёнка.
- Интеллектуально-мнестическая сфера вовлечена умеренно – случаи олигофрении редки и являются исключением. Фактически отмечается некоторое, незначительное отставание в интеллекте за счет снижения способности к концентрации внимания, позднего овладения речью, неусидчивости и повышенной отвлекаемости.
- Гиперпигментация, связанная с изменённым гормональным фоном проявляется с детства и на фоне более тёмного оттенка кожи появляются в изобилии родимые пятна, родинки и просто участки гиперпигментации, особенно в местах постоянного воздействия – к примеру, на месте постоянного натирания резинками от белья.
Совокупность вышеописанных проявлений при мозаичности синдрома Шерешевского-Тернера в сочетании кариотипов (46XY/45X0), становится менее выраженной. В определённых ситуациях подтвердить патологию становится возможным только после проведения генетических исследований.
Современные подходы к диагностике
В настоящее время ситуации с диагностикой синдрома Шерешевского-Тёрнера в момент рождения девочки становятся скорее исключением и связаны с полным отсутствием наблюдения беременной женщины в профильном лечебном учреждении. Возможностей современной медицины позволяют с определённой долей вероятности предположить возможность развития синдрома Шерешевского-Тёрнера и выявить эту патологию на ранних этапах внутриутробного развития с целью решения дальнейшей тактики.
- Генетическое консультирование. Учёт, оценка и прогнозирование имеющихся рисков со стороны каждого из родителей и планирование здоровой беременности.
- Пренатальный скрининг первого триместра, включающий исследование гормональных маркёров в крови будущей матери и УЗИ. Позволяет с определённой степенью вероятности оценить риски некоторых хромосомных аномалий. При всей простоте и безопасности ведущим недостатком остается низкая степень достоверности и информативности, так как оцениваются косвенные результаты.
- Неинвазивный пренатальный тест Prenetix как надёжный и специфичный скрининговый тест, исследующий биоматериал плода, присутствующий в кровотоке будущей матери. При неинвазивном генетическом исследовании синдром Шерешевского-Тёрнера может быть обнаружен уже на ранних сроках беременности, что дает больше времени в принятии решения относительно дальнейшей диагностической тактики и ведения беременности. Важно то, что Prenetix информативен при двуплодной беременности, а также во всё более частых ситуациях с суррогатным материнством, ЭКО и донорством репродуктивного материала.
- Генетическое исследование с инвазивным способом забора биоматериала плода – путём биопсии ворсин хориона, амниоцентеза или кордоцентеза. Это верифицирующее диагноз исследование проводится при наличии показаний и необходимости подтверждения диагноза.
Неинвазивное генетическое исследование Пренетикс дополняет информативность скрининга первого триместра в выявлении ряда хромосомных аномалий, в том числе — синдрома Шерешевского-Тёрнера.