Доктор Моррис

Инсулинома диагностика

Введение

Инсулинома — это самая частая нейроэндокринная опухоль (до 70–75% от общего числа), происходящая из β-клеток островков Лангерганса, неконтролируемо секретирующая в кровяное русло инсулин, что является причиной спонтанной гипогликемии. Инсулиномы встречаются редко (1–4 случая на 1 млн населения в год) и в большинстве случаев (до 90%) являются доброкачественными, злокачественные инсулиномы встречаются в 5–10% случаев. Инсулиномы чаще всего выявляются у лиц в возрасте 30–60 лет. Женщины, по некоторым данным, заболевают в 2 раза чаще мужчин, в других источниках разницы по частоте заболеваемости у мужчин и женщин не обнаружено. Помимо инсулиномы причиной эндогенного гиперинсулинизма могут быть микроаденоматоз или гиперплазия β-клеток (незидиобластоз). Инсулиномы могут быть как спорадическими (90%), так и в составе синдрома МЭН-1 (10%) (синдром Вермера — наследственный аутосомно-доминантный синдром, обусловленный опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез: паращитовидной, гипофиза, клеток островков Лангерганса, надпочечников, щитовидной железы). Более чем в 90% случаев инсулинома локализуется в поджелудочной железе (ПЖ). Приблизительно в 10% случаев инсулиномы являются множественными и крайне редко (<2%) расположены вне ПЖ (ворота селезенки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки, стенка желудка, сальник и др.) .
Избыточная неконтролируемая секреция инсулина клетками аденомы, приводящая к гипогликемии, является основным механизмом патогенеза заболевания. Снижение уровня гликемии приводит к выбросу контринсулярных гормонов: норадреналина, глюкагона, кортизола, соматотропного гормона (СТГ). Клинические проявления гипогликемии в основном обусловлены выбросом адренергических медиаторов (тремор, ощущение тревоги, сердцебиение, ночные кошмары) и активацией симпатической нервной системы (потливость, чувство голода, парестезии). При дальнейшем снижении уровня глюкозы появляются симптомы гликопении (слабость, сонливость, головокружение, снижение внимания, расстройство координации движений, помутнение зрения, нервно-психические нарушения — поведенческие отклонения, в т. ч. приступы агрессии, панические состояния, спутанность сознания и амнезия, симптомы поражения периферической нервной системы: онемение верхних и нижних конечностей, парестезии), связанные с голоданием мозга, т. к. глюкоза является основным энергетическим субстратом ЦНС. Далее могут развиваться судороги и кома, что может приводить к повреждению головного мозга. Хроническая гипогликемия приводит к дистрофическим изменениям в ЦНС.

Диагностика и лечение инсулиномы

Диагностика инсулиномы может задерживаться на несколько лет с момента начала заболевания, т. к. его симптоматика неспецифична и может быть схожа с симптомами психических, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний. Симптомы гипогликемии купируются приемом легкоусвояемых углеводов, в связи с чем пациенты часто страдают от ожирения. Для гипогликемии, независимо от причины, характерна триада Уиппла: развитие клинических признаков гипогликемии, уровень глюкозы плазмы — 2,8 ммоль/л и ниже, обратимость симптомов при введении глюкозы .

Для диагностики инсулиномы применяется контрольный тест с 48–72-часовым голоданием в стационаре под медицинским контролем. Данная проба основана на том, что у людей с гиперфункцией инсулярного аппарата при прекращении поступления углеводов с пищей развивается гипогликемия. Пациенту разрешают пить только воду. Определение уровня глюкозы в крови проводят вначале через 3 ч после последнего приема пищи, а впоследствии, по мере снижения уровня глюкозы в крови, интервалы между ее исследованием сокращаются до 0,5–1 ч. Развитие гипогликемической симптоматики со снижением уровня глюкозы крови <2,5 ммоль/л, которая купируется потреблением легкоусвояемых углеводов или внутривенным введением раствора глюкозы, свидетельствует об органическом характере гиперинсулинизма. Чувствительность и специфичность пробы близки к 100%. У 75% больных с инсулиномой проба с голоданием положительна в течение первых 24 ч. Когда при голодании появляются клинические проявления гипогликемии, а уровень глюкозы в плазме составляет <2,2 ммоль/л, берут кровь для определения содержания инсулина, проинсулина, С-пептида. Отсутствие достаточного снижения уровня инсулина на фоне гипогликемии доказывает наличие автономной гиперпродукции инсулина. При этом соотношение уровня инсулина/С-пептида у пациентов с инсулиномой составляет <1,0. Следует отметить, что нормальный уровень инсулина не исключает болезнь, потому что абсолютный уровень инсулина не повышен у всех пациентов с инсулиномой. Кроме того, поскольку доля проинсулина, секретируемого клетками инсулиномы, обычно выше, чем та, которая секретируется нормальными β-клетками, высокий уровень проинсулина подтверждает диагноз инсулиномы, независимо от сопутствующих уровней глюкозы в крови. Уровень проинсулина 20 пмоль/л во время гипогликемии <2,5 мг/дл свидетельствует о наличии инсулиномы . После подтверждения диагноза инсулиномы необходимо определить локализацию и характер опухоли для облегчения ее визуализации хирургом и принятия решения об объеме хирургического вмешательства.
Среди неинвазивных методов для локализации подозреваемой инсулиномы доступны трансабдоминальное УЗИ, КТ, мультиспиральная КТ (МСКТ) и МРТ. Чувствительность трансабдоминального УЗИ при локализации инсулиномы является низкой (от 9% до 64%). КТ и МРТ визуализируют точное местоположение инсулиномы, ее связь с жизненно важными структурами и наличие метастазов. Инвазивные методы визуализации, такие как эндоскопическая ультрасонография, тонкоигольная биопсия под контролем УЗИ, ангиография в сочетании с внутриартериальной стимуляцией кальцием ПЖ с последующим определением уровня иммунореактивного инсулина, позволяют более точно определить локализацию инсулиномы и выработать тактику хирургического вмешательства .
Хирургическая резекция является основным методом лечения инсулиномы. Объем хирургического вмешательства зависит от типа, размера и локализации опухоли. При доброкачественной единичной инсулиноме маленького размера, расположенной в теле или хвосте ПЖ, возможны лапараскопическая резекция, энуклеация, частичная резекция ПЖ или средняя панкреатэктомия, которые сохраняют здоровую ткань ПЖ, таким образом снижая риск недостаточности функции ПЖ. Радикальная резекция проводится при множественных очагах, опухоли с нечеткими границами, более 4 см в диаметре или расположенной вблизи основного протока ПЖ . У пациентов с высоким операционным риском, лиц пожилого возраста, при тяжелом общем состоянии пациента возможно применение менее инвазивных методов лечения: алкогольной или радиочастотной абляции, эмболизации инсулиномы.
Медикаментозная терапия, направленная на нормализацию уровня глюкозы в крови, показана в предоперационном периоде, а также для пациентов, которым не может быть проведено хирургическое вмешательство, например, с незидиобластозом, множественными инсулиномами, неоперабельной злокачественной инсулиномой, имеющим серьезные соматические противопоказания к операции, или у пациентов, которые отказываются от хирургического вмешательства. Октреотид представляет собой аналог соматостатина, который ингибирует секрецию инсулина и периферическое действие многих гормонов желудочно-кишечного тракта, в первую очередь путем активации рецепторов sst2 соматостатина, он может иметь антипролиферативный эффект, а также умеренное противоопухолевое действие на панкреатические эндокринные опухоли. Терапия может быть начата с короткодействующего октреотида 2–4 р./сут или 20–30 мг октреотида длительного действия каждые
4 нед. в течение 3–6 мес. Однако в ряде случаев применение октреотида может усугублять гипогликемическую реакцию, поскольку он наравне с подавлением продукции инсулина может угнетать секрецию глюкагона и СТГ. Другим средством, ингибирующим секрецию инсулина путем открытия АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках ПЖ, является диазоксид. Кроме того, сообщалось о способности диазоксида к увеличению производства глюкозы в печени и ингибированию поглощения глюкозы . Эверолимус — средство для лечения хорошо и умеренно дифференцированных недействующих панкреатических нейроэндокринных опухолей или метастатических панкреатических нейроэндокринных опухолей, относится к группе ингибиторов mTOR, блокирующих внутриклеточную протеинкиназу mTOR, которая является компонентом сигнальных путей, регулирующих выживаемость и рост клеток, а также ангиогенез .

Клинический случай

Пациентка К., 57 лет, поступила в отделение эндокринологии в марте 2018 г. с жалобами на выраженную общую слабость, головокружение, рвоту после приема пищи, уровень глюкозы в крови составлял 1,5 ммоль/л.
Из анамнеза известно, что с 1999 г. пациентку стали беспокоить частые, до 4 раз в день, эпизоды выраженной слабости, головокружения, которые были связаны со снижением уровня глюкозы в крови <3 ммоль/л. Гипогликемические реакции пациентка купировала приемом сладкого чая и других легкоусвояемых углеводов. У больной были диагностированы эндогенный гиперинсулинизм, инсулинома ПЖ, по поводу чего были произведены дистальная гемипанкреатэктомия, спленэктомия. Первые месяцы после операции гипогликемических состояний не отмечала, однако через 6 мес. эпизоды гипогликемии возобновились до 4 разв день, когда уровень глюкозы составлял <3 ммоль/л.
В связи с возобновившимися симптомами пациентка обратилась за медицинской помощью. Врачами отделения, проводившими оперативное лечение, был диагностирован рецидив заболевания, по поводу которого была предложена ампутация оставшейся ПЖ, от чего пациентка отказалась. К врачам более не обращалась, терапии не получала. Гипогликемические состояния со снижением уровня глюкозы до 2–3 ммоль/л развивались ежедневно при задержке приема пищи более 4 ч, больная каждые 3–4 ч
пила сладкий чай, дробно питалась. Потери сознания на фоне гипогликемии не отмечала. С момента дебюта заболевания отметила выраженное нарастание массы тела.
В течение последнего месяца пациентка отмечала снижение аппетита, тошноту и рвоту при приеме пищи, учащение гипогликемических реакций, нарастала общая слабость, пациентка перестала подниматься с кровати. В связи с гипогликемиями до 1,5 ммоль/л, плохо поддававшимися купированию легкоусвояемыми углеводами, была госпитализирована в отделение эндокринологии.
В анамнезе: ОНМК в 2013 г. Гипертоническая болезнь. Абсцесс левой боковой поверхности шеи в ноябре 2017 г.
Гинекологический анамнез: родов — 2.
При физикальном осмотре: состояние средней степени тяжести, сознание ясное, рост — 168 см, масса тела — 114 кг, ИМТ — 40,4 кг/м2; гиперпигментация кожных покровов в области шеи; щитовидная железа не пальпируется в связи с выраженным ожирением; живот при пальпации мягкий, безболезненный, увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, печень выступает на 2 см из-под реберной дуги; ЧДД — 18/мин; пульс — 80/мин, среднего наполнения и напряжения, тоны сердца приглушены; АД — 120/70 мм рт. ст.
Данные лабораторных исследований (в скобках указана норма), см. также таблицу 1: гематокрит — 31,8% (33–47), гемоглобин — 109 г/л (115–160), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (MCH) — 27 пг (28–35), лейкоциты — 11,7 × 109 (4–10), сегментоядерные — 82% (47–72), лимфоциты — 11% (19–45), моноциты — 2% (3–12), общий белок — 53,3 г/л (66–83), мочевина — 11,1 ммоль/л (2,8–8,3), креатинин — 107,5 мкмоль/л (45–97), Na — 125 ммоль/л (135–148), К — 2,65 ммоль/л (3,5–5), Cl — 86 ммоль/л (98–106), лактат — 4,13 ммоль/л (0,5–1,6), pH крови — 7,47 (7,35–7,45), HbA1с — 4,20%, инсулин — 33,90 мкМЕ/мл (0–29,1), С-пептид — 8,78 нг/мл (0,9–7,1), глюкоза крови — 1,50 ммоль/л, индекс ИРИ / инсулин (мкМЕ/мл) / глюкоза (мг/дл) = 1,26 (<0,25).

Тест с голоданием и инсулиновый супрессивный тест не проводились, т. к. даже на фоне дробного частого питания и инфузий глюкозы уровень гликемии понижался до 1,5–1,8 ммоль/л.
На ЭКГ: ЧСС — 100/мин. Синусовая тахикардия. ЭОС — горизонтальная. Изменения миокарда левого желудочка.
Рентгенограмма органов грудной клетки — без видимых патологических изменений.
УЗИ органов брюшной полости и почек: эхографическая картина стеатоза печени, ЖКБ, хронического калькулезного холецистита, диффузных изменений головки ПЖ, почек, неосложненной кисты левой почки. ПЖ — визуализируется головка (2,6 см) с нечеткими контурами, повышенной эхогенности, однородная, частично визуализируется тело железы. Селезенка не визуализируется (удалена).
Компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства, малого таза: стеатоз печени, гепатомегалия. Диффузная атрофия паренхимы ПЖ, состояние после гемипанкреатэктомии. Образования обоих надпочечников более соответствуют аденомам. Киста левой почки (Bosniak 1). ЖКБ. Образование матки более соответствует миоме.
Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): эрозивный гастродуоденит. Недостаточность кардии. Рефлюкс-эзофагит-1.

Клинический диагноз: рецидив инсулиномы поджелудочной железы. Гипогликемии рецидивирующего течения. Состояние после гемипанкреатэктомии, спленэктомии от 1999 г. Морбидное ожирение (ИМТ — 40,4 кг/м2).
Сопутствующие заболевания: ИБС: стенокардия напряжения. Гипертоническая болезнь 3 ст., риск 4, НК1. Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ). Энцефалопатия сосудистого генеза. ОНМК от 2013 г. Эрозивный гастродуоденит. ЖКБ: хронический калькулезный холецистит. Жировой гепатоз. Киста левой почки. Нефропатия смешанного генеза. Хроническая болезнь почек (ХБП) С3а А2. Анемия легкой степени смешанного генеза. Состояние после дренирования абсцесса шейной области от 11.2017 г. Лимфоаденопатия шеи. Аденома надпочечников. Миома матки. Хронический гингивит.
Лечение пациентки началось с внутривенной инфузии 40 мл 40% раствора глюкозы и 500 мл 5% раствора глюкозы 2 р./сут, которые в дальнейшем выполнялись при появлении признаков гипогликемии, снижении уровня глюкозы крови <3 ммоль/л. Однократно был введен преднизолон 60 мг в/в струйно.
Применялся раствор натрия хлорида 0,9% 200 мл с 20 мл
4% раствора калия хлорида с учетом гипокалиемии, гипонатриемии вследствие потери электролитов с рвотой и на фоне инфузионной терапии раствором глюкозы (хроническая надпочечниковая недостаточность как причина гипонатриемии была исключена в связи с наличием артериальной гипертензии).
В дальнейшем использовали октреотид 0,1 мг п/к 3 р./сут ежедневно.
Была назначена индивидуальная диета: частые приемы богатой углеводами пищи каждые 3–4 ч, дополнительный прием легкоусвояемых углеводов. Панкреатин 20 000 ЕД по 1 капс. с каждым приемом пищи. Омепразол 20 мг 2 р./сут. У пациентки К. после хирургического лечения инсулиномы ПЖ в 1999 г. (гемипанкреатэктомия, спленэктомия) при обследовании были отмечены признаки рецидива заболевания. Во время обследования были выявлены признаки эндогенного гиперинсулинизма, однако визуализацию опухоли провести не удалось — при проведении трансабдоминального УЗИ и КТ брюшной полости инсулинома не была обнаружена. Пациентке проводилась симптоматическая инфузионная терапия растворами глюкозы, преднизолоном; с целью снижения эндогенной продукции инсулина проводилась терапия октреотидом с положительной динамикой в виде отсутствия эпизодов гипогликемии.
Пациентке К. было рекомендовано продолжить терапию октреотидом, наблюдаться у врача-эндокринолога амбулаторно, провести специфическое дообследование для топической диагностики инсулиномы и дифференциальной диагностики инсулиномы с микроаденоматозом, незидиобластозом: эндоскопическая ультрасонография, тонкоигольная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ, ангиография в сочетании с внутриартериальной стимуляцией кальцием ПЖ с последующим определением уровня иммунореактивного инсулина, после чего возобновить вопрос о повторном хирургическом вмешательстве.
При обследовании были обнаружены образования надпочечников, однако дальнейшие исследования для исключения гормональной активности данных образований, а также исключения симптоматического генеза артериальной гипертензии не проводились. Пациентке рекомендованы оценка уровня кортизола в суточной моче, в слюне или проведение ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона, исследование уровня метилированных производных катехоламинов в крови или в суточной моче, а также альдостерон-ренинового соотношения в сыворотке крови с последующим решением о дальнейшей тактике ведения. С учетом наличия образований надпочечников, возможно, у данной пациентки имеет место вариант МЭН-1 синдрома (синдром Вермера), для исключения которого необходимы также исследование уровня общего и ионизированного кальция, паратгормона, пролактина, СТГ, МРТ гипофиза. По данным ЭГДС обнаружен эрозивный гастродуоденит, в связи с чем необходимо исключить гиперпродукцию гастрина. В случае обнаружения компонентов МЭН-1 синдрома рекомендуется генетическое исследование для подтверждения наличия мутаций гена супрессора MEN1, который находится на хромосоме в локусе 11q13.
В данной статье представлен нетипичный клинический случай рецидива инсулиномы. Как правило, радикальное (оперативное) лечение способствует полной ремиссии заболевания (рецидив составляет около 3%). Однако встречаются случаи неэффективности оперативного лечения при множественных аденомах или экстрапанкреатическом расположении аденомы. В данном случае гипогликемические состояния сохранились и после дистальной гемипанкреатэктомии. Несмотря на проведение оперативного лечения, в ряде случаев картина гиперинсулинизма может сохраняться, что требует дальнейшего лечения и топической диагностики источника гиперинсулинемии. Длительно существующий эндогенный гиперинсулинизм в связи с необходимостью частого приема большого количества легкоусвояемых углеводов приводит к выраженному морбидному ожирению, которое способствует развитию артериальной гипертензии, нарушениям сна вплоть до синдрома апноэ во сне, жировой неалкогольной болезни печени, ЖКБ, поражению опорно-двигательного аппарата, развитию паранеопластических процессов, что существенно снижает качество жизни пациентов, работоспособность, вплоть до инвалидизации и невозможности самообслуживания. Хронические эпизоды гипогликемии могут послужить причиной развития дистрофических изменений ЦНС, наблюдается постепенное нарастание интеллектуальных расстройств, вплоть до пресенильной деменции. В некоторых случаях у пациентов развиваются тремор, хорея, ригидность, мозжечковая атаксия и иногда симптомы вовлечения периферических мотонейронов (гипогликемическая амиотрофия).

Выводы

Для диагностики эндогенного гиперинсулинизма пациентам с симптомами гипогликемии (тремор, потливость, слабость, сонливость, головокружение, снижение внимания, спутанность сознания) проводятся определение во время приступа уровней глюкозы, С-пептида, инсулина в крови с выявлением триады Уиппла, проба с голоданием, тест с подавлением С-пептида, КТ и/или МРТ органов брюшной полости с контрастированием. При необходимости выполняются эндоскопическое и интраоперационное УЗИ, ТАБ под контролем УЗИ, ангиография с внутриартериальной стимуляцией кальцием ПЖ и определением уровня ИРИ. Необходимо исключить возможное экзогенное введение инсулина или прием препаратов сульфонилмочевины, приводящих к снижению уровня глюкозы крови.
Эпизод гипогликемии следует купировать приемом легкоусвояемых углеводов, внутривенным введением 40–100 мл 40% раствора глюкозы, при необходимости продолжить инфузионную терапию 5–10% раствором глюкозы. Применяются глюкокортикоиды парентерально или перорально.
Основным методом лечения является хирургический — резекция инсулиномы. При невозможности или неэффективности хирургического лечения применяются препараты, снижающие эндогенную секрецию инсулина: октреотид, диазоксид, эверолимус.

Инсулома

Инсулома — в большинстве случаев (9 из 10) доброкачественное новообразование в поджелудочной железе, имеющее гормональную активность, которое производит в организм инсулин в чрезмерном количестве, что является причиной развития гипогликемии.

Виды инсуломы

В зависимости от характеристики опухоли инсулома может иметь отношение к:

  • эндокринологии, так как доброкачественная инсулома значительно влияет на метаболизм и гормональный фон организма;

  • онкологии, так как злокачественная инсулома опасна метастазами.

Наиболее часто инсулома диагностируется у лиц в возрасте 40-60 лет, редко диагностируется у детей, редко формируется в других органах брюшной полости, кроме поджелудочной железы.

Причины инсуломы

В последние годы лечение инсуломы достигло большого прогресса, тем не менее, причина ее появления до сих пор остается загадкой.

Симптомы инсуломы

Инсулома оказывает разрушительное действие на эндокринную систему, точнее, на сам процесс метаболизма, так как производит слишком много инсулина, что приводит к гипогликемии. Данное состояние организма характеризуется патологическим снижением показателей количества глюкозы в крови пациента. Если в обычных условиях организм регулирует равновесие уровней инсулина и глюкозы в организме, то инсулома обладает известной автономией, вследствие чего игнорирует понижающийся уровень глюкозы и продолжает вырабатывать чрезмерное количество инсулина.

Форма гипогликемии, которая развивается при инсуломе, то есть патологическая нехватка глюкозы, носит характер заболевания, которое обладает как периодами приступов, так и периодами покоя. В периоды сравнительного затишья характерны следующие симптомы:

  • повышенный аппетит, через который организм пытается компенсировать недостаток глюкозы,

  • ожирение — следствие предыдущего симптома, а также нарушения метаболизма.

Приступы гипогликемии чаще всего происходят утром, после длительного перерыва в приеме пищи в ночное время.

Инсулома воздействует не только на эндокринную, но и на центральную нервную систему, так как естественное питание мозга — это глюкоза в нормальном количестве. В связи с этим основные симптомы делятся на две подгруппы. Первая — это те, которые связаны с работой центральной нервной системы:

  • головная боль,

  • спутанность сознания,

  • мышечная слабость,

  • нарушение нормального поведения, которое проявляется беспричинной агрессией, эйфорией, галлюцинациями.

Симптомы, связанные с нарушением работы гормонов:

  • тремор,

  • холодный пот,

  • тахикардия,

  • ощущение беспричинного страха (имеет отношение к выработке адреналина).

Опасность развития приступов гипогликемии в том, что они могут вызвать даже состояние комы, а из-за дефицита глюкозы страдает не только мозг, но может также случиться инфаркт.

Лечение инсуломы

При доброкачественной инсуломе врач выбирает, как правило, подход, совмещающий в себе хирургическое удаление самого новообразования и борьбу с последствиями гипогликемии, которая принимает вид терапевтического воздействия.

При поражении центральной нервной системы к лечению на ряду с эндокринологом подключается невролог. После хирургического удаления инсуломы больной, как правило, идет на поправку, рецидив случается в 3 из 100 случаев.

При злокачественной инсуломе к борьбе с болезнью подключается онколог. Пациенту назначается специальная индивидуальная терапия.

При своевременном обнаружении заболевания прогнозы его исцеления имеют высокие показатели.

Что такое инсулинома?

Инсулинома – нейроэндокринная опухоль, возникающая из бета-клеток поджелудочной железы и продуцирующая повышенное количество инсулина. Более чем в 90% случаев инсулиномы — доброкачественные опухоли, то есть они не образовывают метастазы. В редких случаях инсулинома может метастазировать, в основном в печень.

Рис.1 Инсулинома на компьютерной томографии

Причины появления инсулиномы

В большинстве случаев инсулинома возникает спорадически, то есть случайно. В некоторых случаях (у одного из 14 пациентов) инсулинома является проявлением наследственного синдрома, называемого MEN 1 типа (синдром множественных эндокринных неоплазий первого типа).

Симптомы инсулиномы

Поскольку инсулинома выделяет повышенное количество инсулина, это приводит к снижению уровня сахара в крови ниже нормальных значений. Развивается гипогликемия, которая проявляется такими симптомами, как:

  • чувство голода,

  • учащенное сердцебиение, чувство тревоги,

  • повышенная возбудимость, судороги,

  • сонливость, потливость и бледность,

  • головная боль, спутанность сознания,

  • угнетение сознания вплоть до комы.

Чаще всего такие симптомы возникают на фоне длительного голодания и в утренние часы, однако могут появиться и в другое время суток. Как правило, употребление пищи, богатой углеводами, облегчает вышеперечисленные симптомы.

Насколько распространены инсулиномы?

Инсулинома — редкая опухоль. По статистике регистрируется 1 случай на 250 000 человек населения в год.

Диагностика инсулиномы

Наличие инсулиномы можно заподозрить по клиническим проявлениям (см. выше). В таком случае возможно проведение теста с голоданием, во время которого выполняется несколько контрольных замеров уровня сахара в крови. Таким образом подтверждается гипогликемическое состояние. Также определяется уровень инсулина, проинсулина и С-пептида в крови.

Выполнение КТ или МРТ с контрастированием помогает выявить инсулиному в поджелудочной железе и точно определить ее местоположение. Однако, в некоторых случаях обнаружение инсулиномы на КТ или МРТ может быть затруднительным. Тогда используется эндоультрасонография или эндоскопическое УЗИ.

Рис.2 Инсулинома на эндоскопическом УЗИ

Лечение инсулиномы

Лечение доброкачественной инсулиномы, как правило, хирургическое. Операция выполняется абдоминальными хирургами. Объем операции зависит от размера и расположения опухоли:

  • иногда можно сделать небольшую операцию, во время которой инсулинома вылущивается из ткани железы (энуклеация)

  • в других случаях операция заключается в резекции (удалении) части железы вместе с находящейся в ней инсулиномой

Перед операцией при необходимости проводится медикаментозная коррекция уровня сахара в крови.

В случае наличия метастатического варианта инсулиномы (злокачественный вариант) решение о лечении принимается командой из нескольких специалистов. Как правило, лечение в такой ситуации комплексное и сочетает хирургию и лекарственное лечение. Цель хирургического лечения – максимально уменьшить опухолевую массу в организме, таким образом снизив секрецию инсулина. Лекарственная терапия направлена на купирование симптомов и подавление роста оставшейся в организме опухоли. Для лекарственной терапии используют аналоги соматостатина (октреатид, ланреотид), эверолимус, сунитиниб и классические химиотерапевтические препараты.

Автор статьи: Черных Максим Александрович (врач — онколог)

Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Степанюк И.В., Седов А.Ю.

СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ИНСУЛИНОМАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ИНСУЛИНОМАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., УДК: 616.37-006-089-073.756.8

Степанюк И.В., Седов А.Ю.

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Москва

Резюме

С 2004-2015 г. в НМХЦ им. Н.И. Пирогова проходили лечение 42 пациента с органическим гиперинсулинизмом, обусловленным опухолью поджелудочной железы. Дооперационное обследование состояло из синдромального этапа (клинические проявления) и топической диагностики (УЗИ, МСКТ, ЭндоУЗИ, ангиография, опухолевые маркеры). Солитарный характер инсулином выявлен у 36 (86%), мультифокальный и сочетанный с другими опухолями поджелудочной железы — у 6 (14%) пациентов. Все больные оперированы: у 29 пациентов выполнена — энуклеация инсулином, у 9 — дистальная резекция поджелудочной железы, у 1 — медиальная резекция поджелудочной железы, у 3 — панкреато-дуоденальная резекция (ПДР). Объем оперативного вмешательства зависил от топической локализации, размеров опухоли, ее взаимоотношения с протоком ПЖ и сосудами, степенью злокачественности. У 14 пациентов (33%) развился послеоперационный панкреатит. Летальных исходов не было. Основными факторами прогноза результатов лечения больных с инсулиномами ПЖ являются: ранняя диагностика, щадящий миниинвазивный объем операции, прецизионная техника оперативного вмешательства, коррекция уровня глюкозы и профилактика послеоперационного панкреатита.

Ключевые слова: инсулинома поджелудочной железы, диагностика, хирургическое лечение, профилактика осложнений.

MODERN DIAGNOSTICS AND SURGICAL TACTICS WHEN THE PANCREAS INSULINOMA

Shevchenko Yu.L, Karpov O.E., Stojko Yu.M., Levchuk A.L.,Stepanjuk I.V., Sedov A.Yu.

Keywords: Insulinoma pancreatic cancer, diagnosis, surgical treatment, prevention of complications.

Среди нейроэндокринных опухолей желудочно — кишечного тракта до 80% составляют новообразования поджелудочной железы . На долю инсулином приходится 75% гормонально — активных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, которые являются причиной органического гиперинсулинзма и гипогликемической болезни . Инсулинома представляет собой опухоль В — клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, секретирующая избыточное количество инсулина и проявляющаяся систематической гипогликемией. Несмотря на относительную редкость данной патологии осложнения после хирургического лечения инсулином поджелудочной железы составляют 15-40%, а летальность — 0,5-25%

Впервые опухоль из В — клеток поджелудочной железы островков Лангерганса была описана Niholls E. в 1902 году, но только в 1907 году Oberndorfer S. ввел термин «карциноид», описав инсулиному, как нейроэн-докринное новообразование поджелудочной железы. Первая операция по удалению злокачественной инсули-номы была выполнена Mayo W.J. в 1927 году. Успешная операция (энуклеация) по удалению доброкачественной инсулиномы проведена Grahan E. в 1929 году. Гораздо позднее в 1944 году Уипплом A. были сформированы типичные клинико — лабораторные симптомы гиперин-сулинизма.

Материалы и методы

С 2004 по 2015 г. в НМХЦ им. Н.И. Пирогова проходили обследование и лечение 42 пациента с органическим гиперинсулинизмом, обусловленным опухолью поджелудочнолй железы. Из них мужчин было — 13 (31%), женщин — 29 (69%). Средний возраст больных составил 44 года.

Первичная диагностика осуществлялась в эндокринологическом отделении Центра на основании характерных клинических симптомов и триады Уиппла A.: возникновение приступов спонтанной гипогликемии натощак или через 2-3 часа после еды, падение уровня глюкозы крови до 0,3-2,3 ммоль\л во время приступа, быстрое купирование приступа гипогликемии внутривенным введением глюкозы. Средняя продолжительность заболевания с начала проявления первых симптомов до определения органического характера гиперинсулинизма составила 2 года. Постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи у 17 (40,5%) больных привели к развитию избыточной массы тела и ожирению II-III степени.

Всем пациентам синдромальный диагноз устанавливали на основании анализа клинических проявлений заболевания, исследования уровня глюкозы крови и результатов пробы с голоданием. Анализируя результаты первого (синдромального) этапа осуществляли второй этап топической диагностики опухоли. Для этой цели

Табл. 1. Алгоритм топической дооперационной диагностики инсулином поджелудочной железы

1. Неинвазивные методы исследования:

1.1 УЗИ (чувствительность 34,6%, специфичность 41,7%.)

1.2 МСКТ с болюсным усилением ( чувствительность 27,9%., специфичность 36,8%)

1.3 Сцинтиграфия с аналогами соматостатина (соматостатин, меченый индием — 111) (чувствительность-52%, специфичность-70%)

1.4 МРТ ( чувствительность-48,4%, специфичность -39,3%)

1.5 Эндоскопическое УЗИ ( чувствительность-85%, специфичность- 39,3%)

2. Инвазивные методы исследования:

Ангиография с артериально-стимулированным забором крови для определения уровня гормонов (чувствительность -94%, специфичность

— 69,3%)_

3. Комбинация неинвазивных и инвазивных методов диагностики (чувствительность — 97%, специфичность — 99%)_

Рис. 1. Солитарный характер инсулиномы. Стрелкой указано расположение опухоли в области тела поджелудочной железы (размер опухоли 7 мм)

использовали неинвазивные методы исследования: УЗИ, МСКТ органов брюшной полости с контрастированием, эндоскопическое УЗИ. Из инвазивных методик применяли у 13 пациентов ангиографию с артериально — стимулированным забором крови с последующим определением в ней уровня гормонов.

Наиболее чувствительными методами дооперационной топической диагностики у наших больных оказалась комбинация ЭндоУЗИ и сочетанного ангиографического исследования, тогда как результаты МСКТ позволили поставить правильный диагноз лишь в 79% случаев (табл. 1). Наиболее часто инсулинома локализовалась в теле поджелудочной железы (головка — 12 (28,6%), тело — 21 (50,0%), хвост — 9 (21,4%)). Размер опухоли колебался от 0,5 до 2,3 см и в среднем составил 1,7 см. Инсулинома носила солитарный характер у 36 (86%) (рис. 1), мульти-фокальный — у 3 (7%) (с локализацией у 2 — в хвосте ПЖ, у 1 — в теле и хвосте ПЖ) (рис. 2) и сочетанный (с другими новообразованиями поджелудочной железы) — у 3 (7%) больных (у одного инсулинома и протоковая аденокарци-нома локализовались в головке поджелудочной железы, у второго — муцинозная цистаденома тела сочетались с инсулиномой хвоста ПЖ (рис. 3), у третьего — инсули-нома тела сопутствовала солидно — псевдопапиллярной опухоли хвоста ПЖ).

При сочетанном и мультифокальном характере патологии и характерной клинической картине гипе-ринсулинизма 6 больным (14,0%) проводили пункци-онную биопсию образований поджелудочной железы под контролем УЗИ с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. При неясности диагноза для исключения синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН — 1) наряду с гормональными исследованиями у 8 пациентов (19%) использовали лучевые методы диагностики органов — «мишеней» (МРТ — гипофиза, УЗИ и сцинтиграфия паращитовидных желез, КТ — надпочечников).

Рис. 2. Мультифокальный характер инсулином. Стрелками указано расположение опухолей в области хвоста поджелудочной железы

Рис. 3. Сочетанный характер локализации инсулиномы с другими новообразованиями поджелудочной железы. Стрелками указаны: муцинозная цистаденома тела (1) и инсулинома хвоста поджелудочной железы (2)

Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Степанюк И.В., Седов А.Ю.

СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ИНСУЛИНОМАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Все пациенты (п = 42) были оперированы, из них 20 больным (47,6%) в предоперационном периоде проводили биотерапию аналогами пролонгированного соматостатина («Октреотид — Депо»).

Характер выполненных оперативных вмешательств: энуклеация инсулиномы — 29 (69%) (из них лапароско-пически — 6), дистальная резекция ПЖ — 9 (21,0%) (из них лапароскопически — 3), медиальная резекция поджелудочной ПЖ — 1 (2,9%), гастропанкреатодуоденальная резекция — 3 (7,1%) (из них лапароскопитчески — 1). В обязательном порядке интраоперационно проводилось УЗИ поджелудочной железы с уточнением локализации инсулиномы и ее взаимоотношения с сосудами и про-токовой системы органа. При этом отмечена высокая диагностическая ценность данного исследования (чувствительность — 99,6%, специфичность — 100%), особенно при интрамуральном расположении опухоли. Срочное интраоперационное гистологическое исследование выполнено 39 пациентам только с целью подтверждения радикальности оперативного объема резекции или энуклеации. Результаты морфологического подтверждения инсулиномы у всех больных выполнялись иммуногисто-химическим методом в плановом порядке. У 5 пациентов (11,9%) выявлено повышение специфического маркера — хромогранина «А», что подтверждало малигнизацию инсулиномы.

Результаты и обсуждение

У 14 больных (33%) развился послеоперационный панкреатит. Летальных исходов не было (табл. 3). В контрольной группе (п = 22) без проведения дооперационной биотерапии эти показатели были значительно хуже, чем в основной (п = 20) с применением в предоперационной подготовке «Октреотида — Депо» пролонгированного действия.

На основании литературных данных и собственного опыта нами выделены основные факторы, оказывающие наиболее значимое влияние на непосредственный исход хирургического лечения больных инсулинпродуцирую-щих опухолей ПЖ. Это позволило определить наиболее рациональный алгоритм дооперационного обследования больных, выбрать адекватный объем оперативного вмешательства в зависимости от размера опухоли, ее локализации, мультифокального и сочетанного характера, а так же разработать методику их ведения в ближайшем послеоперационном периоде, направленную на снижение частоты осложнений.

Операцией выбора при инсулиномах небольшого размера (от 0,5 до 2 см), расположенных на поверхности ПЖ у 29 пациентов (69%) явилась энуклеация опухоли. Эта операция характеризуется наименьшей травматич-ностью, что позволило у 6 пациентов (14,3%) выполнить ее лапароскопически. Дистальной резекции поджелудочной железы отдали предпочтение у 9 больных (21,4%) при расположении крупной инсулиномы (> 1,5 см) в глубине ткани тела и хвоста органа, а так же в непосредственной

близости от панкреатического протока, селезеночных сосудов и при наличии множественных инсулином. При анатомической возможности троим больным этой группы корпоро — каудальная резекция ПЖ была выполнена лапароскопической методикой. Медиальная резекция ПЖ выполнена одному (2,9%) пациенту при крупной (2,5 см) инсулиноме перешейка ПЖ, с компрессией панкреатического протока и возможностью сохранения дистальных структур органа. При локализации новообразования в глубине ткани головки и крючковидном отростке ПЖ, подтверждении малигнизации инсулиномы — 3 больным (7,1%) выполнена гастропанкреатодуоденальная резекция (из них 1 (2,4%) лапароскопически).

Несмотря на примерно одинаковую частоту локализации инсулином во всех отделах ПЖ, осложненное течение послеоперационного периода наблюдали почти в 2 раза чаще при ее расположении в головке органа и крючковидном отростке (44,3%), чем в случаях с левосторонней локализацией опухоли (24,5%). Это объясняется большей травматизацией органа при его ревизии, независимо от размеров новообразования, а также необходимостью выполнения технически сложных органосохраняющих операций, даже в щадящем объеме — таких как энуклеация. Наиболее благоприятная картина отмечена у пациентов основной группы с левосторонним расположением опухоли. Выбор в пользу резекционных методик операций наиболее актуален при локализации образования в глубине ткани железы. При выполнении в такой ситуации органосберегающих оперативных вмешательств (энуклеация или эксцизия опухоли), частота осложнений значительно возрастала и составила 31%, против 10% при поверхностной локализации опухоли. При этом немаловажным фактором явилось расположение новообразования в непосредственной близости от желчного и панкреатического протоков, а так же магистральных сосудов, что было подтверждено при интра-опероационной ревизии ультразвукового исследования.

Интраоперационное УЗИ позволило не только наименее травматично выявить опухоль, но и определить ее топографоанатомические взаимоотношения с панкреатическим протоком и магистральными сосудами. Это способствовало тому, что в 31% наблюдений (п = 13) мы склонились в пользу резекционных методов лечения, а в 46% был определен наименее безопасный доступ для энуклеации опухоли.

В исследуемой группе пациентов (п = 20) в послеоперационном периоде удалось значительно уменьшить (почти в 3 раза) развитие послеоперационного панкреатита и количество гнойно — некротических осложнений, связанных с его развитием, путем тщательной коррекции уровня глюкозы крови инсулинотерапией, а так же использования «Октреотид — Депо» в дозе 0,01 г за 5-7 суток до операции. Однако экономические затраты на профилактику послеоперационного панкреатита после хирургического лечения инсулином не всегда оправдывают возлагаемые на нее надежды. Поэтому

вопрос клинико — экономической эффективности профилактики острого панкреатита до настоящего времени остается актуальным. В контрольной группе (n = 22) так же отмечены 3 случая (7%) гнойно — некротических осложнений (нагноение раны, деструкция ткани ПЖ), связанные с транзиторной гипергликемией, которая развилась на 2-5-е сутки послеоперационного периода. У этих пациентов нормализовать уровень глюкозы удалось дополнительным введением инсулина. Определенное влияние на возможность возникновения вышеперечисленных осложнений оказывают и технические аспекты резекционной прецизионной техники и возможность выполнения миниинвазивных оперативных вмешательств (эндо — и видеолапароскопические методики). Развитие миниинвазивной хирургии, щадящие органо-сохраняющие операции при удалении инсулином с использованием специального атравматического шовного материала (ПДС — 3,0), аргон — плазменной и биполярной коагуляции, гармоничного ультразвукового скальпеля, фибринового клея, эндоскопического стентирования панкреатического протока, — позволили так же в значительной мере уменьшить количество деструктивных панкреатитов, формирование свищей ПЖ, количество аррозивных кровотечений и постнекротических кист в послеоперационном периоде.

При патоморфологическом исследовании у всех 42 пациентов диагноз инсулиномы был подтвержден иммуногистохимически. У 15 % из них вывлены ки-стозные изменения, кальцификаты и внутриопухолевые кровоизлияния. Инсулиномы менее 2 см с низким про-лиферативным индексом считались доброкачественными (n = 34), в то время как у 6 пациентов со степенью клеточной дифференцировки G2 и пролиферативным индексом Ki 67\MiB> 3 — 20% считали злокачественными, ровно как новообразования > 2 см с дифференцировкой G2, но индексом Ki 67\MiB 1> 20% характеризовались как нейроэндокринный рак. Таким образом, при инсулинпро-дуцирующих опухолях ПЖ операцией выбора является энуклеация. Это связано с тем, что инсулинома в большинстве наблюдений обладает наименьшим потенциалом злокачественности, а отдаленные функциональные результаты лучше при минимальной по объему операции.

Выводы

1. Операцией выбора в хирургическом лечении со-литарных поверхностно расположенных инсулином (от 0,5 до 2 см) поджелудочной железы без вовлечения панкреатического протока и крупных сосудов является энуклеация новообразования. Резекционные методы (ПДР, дистальная и медиальная резекция ПЖ) используется при крупных солитарных ( > 2 см) и муль-тифокальных инсулиномах поджелудочной железы с вовлечением панкреатического протока и магистральных сосудов.

2. Расширенные и комбинированные оперативные вмешательства должны применяться только при малигнизации и сочетании инсулином с другими новообразованиями ПЖ, в том числе при наличии онкологического процесса.

3. Щадящий миниинвазивный объем оперативного вмешательства с применением в ряде случаев лапароскопических технологий с учетом тщательной коррекции уровня глюкозы крови, а также комплексная профилактика послеоперационного панкреатита с использованием пролонгированных форм антисекреторных препаратов (соматостатин, «Октреотид — Депо») определяют прогноз лечения больных органическим гиперинсулизмом и гипогликемической болезни.

Литература

2. Калинин А.П. «Оперативное лечение инсулином поджелудочной железы».Ан. хирургической гепатологии, 2000 — №5 — C. 79 — 84.

3. Майстренко Н.А., Басос С.Ф., Юшкин А.С. и др. «Результаты хирургического лечения органического гиперинсулинизма.» Материалы конференции «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Смоленск, 2002 — C. 239-240.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *