Доктор Моррис

Гранулезоклеточная опухоль яичника

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ХИМИОТЕРАПИИ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

М.А. Лившиц, Е.И. Гуло

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Неэпителиальные опухоли яичников составляют около 8% всех злокачественных опухолей яичников. Подавляющее большинство их представлено герминогенными опухолями яичников (ГОЯ) и опухолями стромы полового тяжа (ОСПТ). На этих двух группах опухолей и сосредоточено основное внимание исследователей.

В НИИ онкологии за последние 15 лет находилось на лечении 50 больных ОСПТ и 33 больных ГОЯ, что составило соответственно 4,3% и 3,0% всех больных опухолями яичников (табл. 1).

Таблица 1.
Распределение неэпителиальных опухолей яичников по гистотипам.

Гистотип
опухоли
Количество
больных
Герминогенные опухоли
Дисгерминома 11
Эмбриокарцинома 3
Незрелая тератома 8
Опухоль эндодермального синуса (ОЭС) 7
Хорионкарцинома 1
Смешанная герминогенная 3
Всего 33
Стромальноклеточные опухоли
Гранулезоклеточная опухоль 44
Андробластома 6
Всего 50

Редкость и значительное разнообразие гистологических форм неэпителиальных опухолей яичников весьма затрудняет проведение проспективных рандомизированных исследований. Большинство публикаций, касающихся этих опухолей, основывается на ограниченном количестве наблюдений. Тем не менее, складывается определенное мнение, что до введения химиотерапии результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников были весьма неудовлетворительными. Например, при опухоли эндодермального синуса (ОЭС) выживаемость была менее 15% несмотря на преобладание опухолей I стадий (Kurman A. Norris, 1976). Внедрение химиотерапии существенно улучшило результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников, особенно герминогенных.

Первым режимом химиотерапии оказавшим, большое влияние на эффективность лечения, оказалась комбинация винкристина, актиномицина-Д и циклофосфана, обусловившая до 75% длительных ремиссий, однако при распространенном метастатическом процессе излечение достигалось только у трети больных (Slayton et.al., 1985). Прогрессу химиотерапии при ГОЯ в значительной мере способствовали успехи при лечении аналогичных по строению тестикулярных опухолей в частности, включение в схемы полихимиотерапии препаратов платины (Einhorn А. Donahue, 1977). Оказалось, что комбинация цисплатина с винбластином и блеомицином (схема PVB) весьма эффективна и при ГОЯ (Wiltshaw et al., 1982). Превосходство схемы PVB над схемой VAC оказалось довольно убедительным. Так общая выживаемость больных I-II стадий после схемы VAC составила 81%, а после схемы PVB — 96%; соответствующие показатели для больных III-IV стадиями составили 49% и 79% соответственно (Willense et al., 1987). Замена в схеме PVB винбластина на менее токсичный этопозид (схема ВЕР) сделала последнюю менее токсичной, а, по данным некоторых авторов, и более результативной, чем схема PVB (Liuzazhi, 1998). Схема ВЕР стала стандартом химиотерапии ГОЯ.

Особенно эффективной оказалась химиотерапия на базе цисплатина при дисгерминоме, что в совокупности с ее высокой чувствительностью к лучевой терапии послужило основанием для разделения ГОЯ на дисгерминому и недисгерминомы. 5-летняя выживаемость при дисгерминоме ранних стадий превысила 90%, а при распространенном процессе составила 83% (Gallion, 1988), тогда как послеоперационная лучевая терапия обусловила только 65% отдаленных результатов. Химиотерапия, в отличие от лучевой терапии, позволила сохранить фертильность у значительной части больных.

Высокая эффективность платиновой химиотерапии при распространенном процессе и при рецидивах опухоли сделала возможным проведение органосохраняющих операций даже при наличии метастазов, а при ранних стадиях ограничиться органосохраняющей операцией без химиотерапии (Gershenson, 1994).

Из недисгерминомных ГОЯ наиболее благоприятным течением отличаются незрелые тератомы. При I стадии заболевания 5-летняя выживаемость при них достигла 93,8%, однако при II-III стадиях она не превысила 50%. Это позволило рекомендовать при незрелой тератоме I стадии при условии тщательного стадирования органосохраняющие операции без химиотерапии, а при всех других — проведение 3 циклов химиотерапии по схеме ВЕР после операции (Gobel et al., 1991).

При ОЭС, эмбриокарциноме и хорионкарциноме прогноз значительно хуже. Так при ОЭС хотя и подтверждено положительное влияние платиновой химиотерапии, однако 5-летняя выживаемость при III стадии не превысила 30% (Nawa et.al., 2001), существуют и более оптимистичные оценки: после платиновой химиотерапии выздоровели 8 из 9 больных ОЭС.

Наши собственные данные о герминогенных опухолях яичников в основном совпадают с приведенными сведениями. Из 33 больных 23 имели I стадию, 3 больных — III стадию, 7 больных лечились по поводу рецидивов заболевания. Большинство больных подверглись химиотерапии (табл. 2).

Таблица 2.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных герминогенными опухолями яичников.

Гистотип опухоли I стадия III стадия и рецидивы
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Дисгерминома 4 5 1 4
Эмбриокарцинома 1 1 1
Незрелая тератома 5 2 2
Опухоль эндодермаль-ного синуса 1 3 3
Хорионкарцинома 1
Смешанная герминогенная 1 1 1
Всего 11 10 2 11

Бесплатиновая химиотерапия у большинства больных осуществлялась с помощью схемы VAC, а платиновая у 2/3 больных схемами PVВ и ВЕР. Среди больных I стадии платиновую и бесплатиновую химиотерапию применяли практически поровну, а при распространенном процессе и рецидивах у 84% больных применяли схемы PVB и ВЕР. Среди больных I стадии у 3 возникли рецидивы в малом тазу, у одной больной метастазы в печени. Общий ответ у больных ГОЯ I стадии составили 82%.

Все больные III стадии подверглись платиновой химиотерапии, которая у 2 больных оказалась эффективной. Из 7 больных с рецидивами ГОЯ полный эффект достигнут у больной эмбриокарциномой после 4 циклов химиотерапии по схеме ВЕР и у больной с поздними массивными лимфогенными метастазами дисгерминомы в средостении и парааортальной области после 6 циклов химиотерапии по схеме PVB с добавлением в 1 день цикла 500 мг/м2 циклофосфана. У 2 больных имелся частичный эффект после 3 и 4 циклов PVB или ВЕР. Общий ответ на химиотерапию у больных рецидивами ГОЯ составил 57,1%.

Значительная частота неудач при распространенном процессе, особенно у больных с ОЭС, хорио- и эмбриокарциономой, побуждают к поиску путей дальнейшего усовершенствования химиотерапии ГОЯ. Эти поиски носят разноплановый характер и заключаются в применении усложненных многокомпонентных схем, высокодозной химиотерапии, внедрении новых химиотерапевтических препаратов, замене в общепринятых схемах препаратов на менее токсичные аналоги.

Примером многокомпонентной схемы полихимиотерапии может служить схема РОМВ (АСЕ), включающая винкристин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, которые через 3 недели меняются на этопозод, актиномицин Д и циклофосфан. Эта схема была использована при лечении 77 больных и обусловила 3-летнюю выживаемость у 88% первичных больных с распространенным процессом и у 50% больных с рецидивами. Летальности, сопряженной с химиотерапией, не наблюдалось, а у 42% больных с сохраненной фертильностью в дальнейшем были нормальные роды.

После успешного применения при рецидивах ГОЯ ифосфамида в сочетании с винбластином и цисплатиной (схема VIP) и подтверждения равной эффективности схемы ВЕР и VIP при химиотерапии I линии (Lochrer, 1995) комбинация этих схем была применена Германским обществом педиатрической онкологии (протокол МАКЕI-89) у больных дисгерминомой, ОЭС, эмбрио- и хорионкарциномой. Больные I стадии получали 3 цикла ВЕР, при II стадии опухоли яичника — 3 цикла ВЕР и 3 цикла VIP. Безрецидивная выживаемость при сроке наблюдения 28 мес. составила 80%. Для уменьшения токсичности доза винбластина была уменьшена до 3 мг/м2 в 1 и 21 дни, а суммарная доза блеомицина не превышала 180 мг.

Другим примером эффективной многокомпонентной схемы химиотерапии является применение французским обществом педиатрической онкологии (протокол TGM 55-TGM-90) при недисгерминомах яичника комбинации блеомицина, циклофосфана, винбластина, дактиномицина, этопозида и цисплатина (или карбоплатина) у 63 детей. 5-летняя выживаемость достигла 85% (Baranzelli et al., 2000).

Высокодозная бесплатиновая химиотерапия (вепезид и циклофосфан) оказалась малоэффективной. Применение высоких доз цисплатина оценивается неоднозначно, и приводила к ремиссии у 71%-91% первичных больных и у 52% больных в качестве химиотерапии 2 линии (Mandanas et al., 1998), не превышая, таким образом, эффективности стандартной схемы ВЕР при большей токсичности. В этом свете значительные надежды возлагаются на применение при высокодозной химиотерапии менее токсичной карбоплатины, в частности ее сочетание с вепезидом (Boutell, 2002), или на применение паклитаксела в сочетании с вепезидом и карбоплатиной или ифосфамидом и карбоплатиной (Doroshow et al.). Обе эти схемы успешно применяются при тестикулярных герминогенных опухолях, однако, если учесть, что общепринятые теперь в качестве стандарта схемы PVB и ВЕР также вначале применялись при тестикулярных опухолях, то вполне можно предложить применять их при ГОЯ.

ОСПТ включают в себя преимущественно гранулезоклеточные, в которых выделяют ювенильную и взрослую формы, андробластомы различной степени дифференцировки и, с позиции применения химиотерапии, очень редкие злокачественные текомы. Благодаря симптомам, связанным с гормональной активностью значительной части этих эстроген- или андроген-продуцирующих опухолей, диагноз, как правило, устанавливается при ранних стадиях. По сводным данным из 235 больных ОСПТ I стадию имели 73,1% больных, II стадию — 7,9%, III и IV — по 7,5%. К приведенным данным приближается и распределение больных ОСПТ, леченых в НИИО (табл. 3).

Таблица 3.
Распределение больных опухолями стромы полового тяжа по стадиям.

Гистотип опухоли
Гранулезоклеточная Андробластомы
I стадия 25 4 (3 — низкодифф.)
III-IV стадии 6 1
Рецидивы 13 1
Всего 44 6

Опухоли I стадии составили 72%, опухоли III-IV стадий — 14%, 14 больных лечились от рецидивов ОСПТ. Несмотря на уделяемое ОСПТ значительное внимание, стандартов лечения для данной группы опухолей не выработано. Хотя опухоли и диагностируются преимущественно в I стадии, на прогноз, помимо стадии, влияет и ряд других факторов: размер опухоли, разрыв ее капсулы, наличие клеточной атипии, саркоматоидный тип строения, плоидность опухоли, значительная частота рецидивов, нередкое сочетание гранулезоклеточных опухолей с карциномой эндометрия. Последние два фактора встречаются у больных старшего возраста.

Ювенильные гранулезоклеточные опухоли отличаются благоприятным клиническим течением. Исходя из совокупности указанных факторов органосохраняющие операции с последующим наблюдением показаны при Iа стадии заболевания больным с ювенильной гранулезоклеточной опухолью и молодым женщинам с незавершенной детородной функцией. Всем остальным больным показана радикальная операция с последующей химиотерапией. Такова лечебная тактика и при андробластомах.

Химиотерапия выбора при ОСПТ пока не разработана. Предпочтение отдается химиотерапии на базе препаратов платины, как правило, схемам PVВ и ВЕР. Некоторые авторы при ранних стадиях ОСПТ применяли бесплатиновую химиотерапию (комбинацию метотрексата, актиномицина Д, циклофосфана, 5-фторурацила), а при распространенном процессе — схемы САР или PVB. Последняя обусловила ремиссию более чем у половины больных (Pecorelli et al., 1999), а по другим данным — у 9 из 11 больных с распространенным процессом. По данным Homesley у нерадикально оперированных больных ОСПТ II-IV ст. химиотерапия по схеме ВЕР привела к ремиссии в 69% случаев, при рецидивах — у 51% больных. Химиотерапия по схеме САР имела у больных с рецидивами гранулезоклеточных опухолей несомненное преимущество перед лучевой терапией.

Лечение больных ОСПТ в НИИО в основном соответствовало изложенным выше принципам. Молодые больные ОСПТ I стадии подверглись органосохраняющим операциям. Больные гранулезоклеточной опухолью старшего возраста, больные с недифференцированной андробластомой, а также все больные с опухолями III-IV стадий подверглись радикальным операциям. Химиотерапия была применена у 32 первичных и 13 больных с рецидивами. У больных гранулезоклеточной опухолью I стадии в 86% случаев (табл. 4) применена бесплатиновая химиотерапия, преимущественно по схеме VАС или комбинация циклофосфана с винкристином. При распространенном процессе и при рецидивах гранулезоклеточной опухоли в 83,3% применена платиновая химиотерапия по схемам PVB и ВЕР. Последняя применена у всех больных низкодифференцированной андробластомой I стадии.

Таблица 4.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных опухолью стромы полового тяжа.

Гистотип I стадия III-V стадия
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Бесплати-
новая
Плати-
новая
Гранулезоклеточная 19 3 3 15
Андробластома 1 2 1
Всего 20 5 3 16

Результаты химиотерапии подтвердили ее высокую эффективность у больных гранулезоклеточной опухолью I стадии (84,3%) и андробластомой I стадии (100%), тогда как у больных гранулезоклеточной опухолью с распространенным процессом эффект наблюдался лишь в 50% случаев, а при рецидивах — у 40% больных. Здорова также больная андробластомой III стадии после химиотерапии по схеме ВЕР.

Основываясь на приведенных данных, можно заключить, что рассматриваемые неэпителиальные опухоли яичников имеют относительно благоприятное клиническое течение и высоко чувствительны к химиотерапии. Это позволяет у больных с дисгерминомой I стадии, незрелой тератомой Iа стадии GI степени, ювенильной гранулезоклеточной опухолью, высокодифференцированной андробластомой I стадии у молодых больных, гранулезоклеточной опухолью I стадии производить органосохраняющие операции и отказаться от адъювантной химиотерапии.

Всем остальным больным с опухолями указанных гистотипов, а также при опухолях эндодермального синуса, эмбрио- и хорионкарциноме, смешанных гранулезоклеточных опухолях всех стадий и при рецидивах опухолей всех гистотипов показана химиотерапия. Схемой выбора является режим ВЕР; в качестве химиотерапии 2 линии может рассматриваться схема VIP или высокодозная химиотерапия на базе цис- или карбоплатина. С учетом недостаточной эффективности химиотерапии при поздних стадиях и рецидивах неэпителиальных опухолей яичников необходим поиск новых схем и режимов химиотерапии с внедрением новых химиотерапевтических препаратов.

Резюме. По материалам соскобов из удаленных во время операции гранулезоклеточных опухолей яичников у 4 женщин различного возраста представлены особенности их цитоморфологических и иммуноцитохимических признаков. При наличии структур, характерных для эпителиальных опухолей, подтвержден их мезенхимальный генезис.

Введение

Гранулезоклеточные опухоли яичников (ГКОЯ) относятся к неэпителиальным новообразованиям полового тяжа яичников и входят в состав группы гранулезо-стромальных опухолей. Наиболее вероятным источником развития данных опухолей является гранулеза примордиальных фолликулов яичника в результате нарушения гормонального равновесия . Опухоли составляют, по данным разных авторов, от 0,6 до 7,5% всех солидных новообразований яичников . Д.И. Головин характеризует ГКОЯ как гормональноактивные опухоли, имеющие мезенхимное происхождение, но эпителиальное строение. ГКОЯ, или фолликуломы (гранулезоклеточный рак, гранулезоэпителиома, фолликулоидный рак, цилиндрома, аденома граафова пузырька, феминизирующая мезенхимома яичника), достаточно редки и в связи с этим малоизучены . В то же время они являются самыми частыми гормонопродуцирующими новообразованиями яичников . Заболевание встречается в любом возрасте, однако большинство случаев выявляется в 40–60 лет . В 1977 г. R.E. Scully выделил 2 варианта ГКОЯ — взрослый и ювенильный . Взрослый вариант составляет около 95% всех ГКОЯ . Микроскопически в гистологических препаратах ГКОЯ взрослого типа выделяют 2 варианта опухоли: макрофолликулярный и лютеинизированный. Первый вариант чаше встречается у молодых женщин. В части наблюдений опухоль достигает больших размеров и содержит крупные полости, иногда с серозной, муцинозной или геморрагической жидкостью. В составе ГКОЯ отмечают солидно-медуллярные, фолликулоидные, трабекулярные, диффузные, цилиндроматозные и псевдоаденоматозные структуры, которые могут переходить друг в друга. Наиболее часто встречается вариант солидной фолликуломы. Наряду с этим в составе ГКОЯ обнаруживают мелкокистозные, крупнокистозные, одно- и многокамерные кисты. Крупнокистозные полости бывают гладкостенными или выстланными псевдопапиллярными структурами. Отмечается, что ГКОЯ являются необычайно полиморными по строению. В одной опухоли можно найти самые разнообразные структуры, расположенные в миксоматозной строме. Встречаются комбинации ее с текомой.

Для гистологического диагноза ГКОЯ характерны отсутствие в препаратах функциональной дифференцировки гранулезных клеток, наличие митозов и васкуляризации гранулезного слоя. При втором лютеинизированном варианте или липидной фолликуломе для опухолевых клеток характерно диффузное расположение или в виде групп, различных по размеру и форме. Клетки в гистологических препаратах чаще расположены в интенсивно васкуляризованной строме. Клетки — обычно с развитой, оптически пустой цитоплазмой с четко очерченной границей, в цитоплазме могут выявляться различного размера капли эозинофильного секрета. Строма гранулезоклеточной опухоли в гистологических препаратах содержит 2 компонента: неспеци­фический фиброзно-ангиоматозный и специфический, состоящий из функционально активизированных тека-клеток, обладающих иногда выраженной лютеинизацией цитоплазмы. Степень злокачественности гранулезоклеточной опухоли часто установить сложно. Одним из прогностически неблагоприятных параметров является размер опухоли более 5 см и наличие инвазии .

Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа встречается чаще в возрасте от 1 года до 30 лет и клинически проявляется ранним половым созреванием, очень редко с сопутствующим андрогенным эффектом. У 10% больных данная опухоль сочетается с асцитом. В 98% случаев опухоль односторонняя, диаметром от 10 до 23 см. Обычно гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа отличается более благоприятным клиническим течением, но описаны единичные случаи с выраженной генерализацией процесса. Явные морфологические критерии злокачественности в ней обычно не прослеживаются. Наличие или отсутствие признаков инвазии опухоли является, соответственно, подтверждением или исключением злокачественности роста. Рецидив, если и возникает, то, как правило, в течение первых 3 лет после операции. Микроскопически определяются 2 компонента ГКОЯ ювенильного типа — диффузный и фолликулярный. В последнем встречаются полости разной величины, выстланные либо одним слоем уплощенных или кубических клеток с овальными ядрами, мелкозернистым хроматином и многочисленными фигурами митоза, либо — многослойной выстилкой, в периферических отделах которой в виде частокола располагаются высокие призматические клетки. Фолликулы обычно окружены тека-клетками. Постепенная пролиферация опухолевых клеток приводит к исчезновению полостей в фолликулах, и опухоль приобретает преимущественно солидное строение с присутствием крупных полигональных или веретеновидных тека-клеток. В части препаратов определяются скопления призматических клеток, формирующих трабекулярные и железистые структуры. Цитоплазма опухолевых клеток содержит разное количество липидов, хотя встречаются клетки и с эозинофильной цитоплазмой. Ядра опухолевых клеток овальные, эухроматичные, изредка гиперхромные. По мнению некоторых авторов, почти никогда не выявляются ядра в виде «кофейных зерен». Другие авторы отмечают, что более чем у 60% больных в ядрах опухолевых клеток определяются щели, придающие им свое­образный вид «кофейных зерен» .

Гистологическое строение ГКОЯ напоминает одну из стадий развития фолликула. Большинство их обладает способностью продуцировать эстрогены. Это обычно обусловливает клиническую картину с симптомами «омоложения» .

ГКОЯ, как правило, считаются новообразованиями «низкой степени злокачественности», видимо, из-за характерной для ГКОЯ взрослого типа склонностью к позднему возникновению рецидивов и метастазов. У 30% пациенток рецидив возникает в срок до 5 лет после оперативного вмешательства, у остальных — позднее . Невзирая на то, что ГКОЯ ювенильного типа отличаются более благоприятным прогнозом, в 5% наблюдений отмечается агрессивное течение, когда быстро развивается рецидив и прогрессирование заболевания в течение 2–3 лет после установления диагноза .

Благоприятный прогноз и хорошие отдаленные результаты лечения достигаются при ранней диагностике и своевременном адекватном лечении, как и при всех онкологических заболеваниях. Для выработки оптимальной лечебной тактики необходимы такие данные о ГКОЯ, как установленный гистологический вариант в виде макро-, микрофолликулярной, розетко-, псевдожелезистой, тубулярной и диффузной формы. Также необходимо установить степень дифференцировки опухоли, помня о том, что при взрослом типе выделяются высокая, промежуточная и низкая степени, при ювенильной — признаки степени дифференцировки клеток обычно не выявляются. При исследовании препаратов отмечают слабую, умеренную и выраженную степень ядерной атипии, митотическую активность, выраженность некротических изменений, наличие сосудов. Для выявления прогностического статуса определяют также степень пролиферативной активности гранулезоклеточных элементов. Так, при проведении ДНК-проточной цитометрии установлено, что высокая пролиферативная активность клеток ГКОЯ взрослого типа прогностически более неблагоприятна .

Опухолевые клетки могут расти: бес­порядочно (диффузный вариант опухоли); в виде длинных тяжей, часто с двухрядным расположением клеток (трабекулярный вариант); в виде ритмичных фигур (гириформный и муаровый варианты); островков (инсулярный вариант). Между опухолевыми клетками формируются небольшие полости, содержащие остатки разрушенных элементов, гиалиновые капли — тельца Колла — Экснера . По периферии комплексов опухолевой паренхимы палисадами располагаются базалоидные элементы. Обычно во всех опухолях обнаруживается сочетание большинства из описанных структур. В редких случаях можно увидеть скопления полиморфных многоядерных клеток, напоминающих клетки саркомы, но, по-видимому, не имеющих прогностического значения. Иногда выявляются тубулярные структуры, не отличимые от таковых в сертолиоме.

Необходимо подчеркнуть, что ГКОЯ при всех своих структурных типах и степенях дифференцировки имеют различный злокачественный потенциал со способностью к экстраовариальному распространению или рецидиву даже после полного удаления опухоли. Отдаленные метастазы встречаются нечасто.

Вариабельность морфологических структур, а нередко и трудности гистологической и клинической диагностики не позволили до настоящего времени прийти к общепринятому мнению о критериях вариантов строения и прогностических факторах, определяющих дальнейшее течение заболевания. В связи с этим особенно актуальными являются поиски путей улучшения клинической и морфологической диагностики ГКОЯ и разработка комплекса факторов, определяющих прогноз новообразований яичников .

Цитологическое исследование, являясь современным, доступным и высокоинформативным методом диагностики, позволяет внести свой определенный вклад в повышение эффективности цитологической диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей яичников по изучению преимущественно структурных признаков клеток, их компонентов и иммуноцитохимических особенностей .

Материал и методы

Изучены цитологические препараты, приготовленные из соскобов удаленных опухолей яичников 4 пациенток в возрасте 13; 14; 54 и 58 лет, которые обследовались и лечились в клинике Национального института рака. Препараты окрашивали по методу Паппенгейма. Для определения генезиса опухоли проведены также иммуноцитохимические реакции с моноклональными антителами (МкАТ) фирмы «Dako»: цитокератин 7, 20 (СК7, СК20), панцитокератин (АЕ1/АЕ3), эпителиальный антиген (Веr-EP4) и виментин.

Результаты исследований

Исследованные цитограммы ГКОЯ нескольких больных отличались многообразием количества клеток небольших размеров, их структурным компонированием, наличием, количеством и окрашиваемостью фонового компонента. Можно наблюдать в препаратах одной и той же опухоли различные места, где выявлялось разное количество оксифильной субстанции и неодинаковое ее окрашивание.

Во всех препаратах отмечалась высокая клеточность. При этом клетки располагались во всех полях зрения в скоплениях, тяжах и разрозненно.

Клетки в соскобах гранулезоклеточных опухолей относительно мелкие, чаще округлые, реже — вытянутые, приближались по форме к призматическим. Большая часть клеток имела истонченную слабооксифильную цитоплазму, которая часто сливалась с таким же фоном препаратов. Ядерно-цитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону ядра (рис. 1).

Рис. 1. Розеткоподобные структуры с окси­фильной субстанцией и отдельно рас­по­ложенные опухолевые клетки х 400

Клетки часто формировались в виде небольших розеток, железистоподобных комплексов, фолликул с характерным раположением клеток вокруг округлой оксифильной субстанции или «пустот» (рис. 2). Розеткоподобные группы отличались размерами, ядра в них часто располагались в виде «частокола» вокруг округлой формы оксифильной субстанции различной интенсивности окрашиваемости, названной колл-экснеровскими включениями. Подобное расположение клеток придает цитограммам определенное своеобразие, характерный вид и является одним из важных дифференциально-диагностических признаков. Выявлялись также единичные тубулярные структуры (рис. 3). Часто преобладали солидные скопления, комплексы и тяжи своеобразных клеток призматической или кубической формы. Цитоплазма в них нежной голубоватой или более интенсивной окраски округлой или несколько удлиненной формы. Часть клеток — с вуалевидной вакуолизированной цитоплазмой, содержащей базофильные гранулы. Такие структурные комплексы напоминают эпителиальную опухоль (рис. 4). Часть розеткоподобных структур представлена сохранными клетками, по форме соответствующими призматическим, которые располагались в виде венчика. Ядра в них прилегали непосредственно к центру, в то время как цитоплазма размещалась по периферии комплексов. Данные структуры имели преимущественно округлую форму, значительно реже — удлиненную, вытянутую. Местами клетки располагались скоплениями и в виде однослойных пластов (см. рис. 4). Но и в пластах клетки тяготели к определенной концентрации в виде розеток. В местах скоплений клетки с овальными ядрами тесно прилегали друг к другу, часто наслаивались и представляли собой нагромождения клеток. Цитоплазма данных клеток светло-голубая, неправильно округлая с неровными контурами. В небольшой части клеток содержались крупные или мелкие вакуоли. В клетках, которые по структурным признакам можно было отнести к более зрелым, цитоплазма имела фестончатый, как бы набухший, край. Особенность цитоплазмы ГКОЯ в цитологических препаратах состоит в том, что она тонкая, слабооксифильная, с различной степенью выраженности лизиса и часто сливалась с общим фоном препарата. При этом в части клеток она тонкая с усиленным базофильным характерным фестончатым краем и мелкой вакуолизацией (см. рис. 4).

Рис. 2. Розеткоподобная структура с тонкой оксифильной цитоплазмой, сливающейся с фоном х 900 Рис. 3. Тубулярная структура с тесно расположенными клетками на фоне оксифильной субстанции х 900
Рис. 4. Скопление опухолевых клеток, положительная экспрессия виментина х 900

Ядра округлой, овальной, изредка вытянутой формы, в большинстве клеток умеренно гиперхромные несколько варьировали по размеру и форме. В клетках овальной или неправильной формы ядра чаще располагались центрально, в клетках призматической формы — эксцентрично. Ядра клеток частью плотно прилегали, вдавливаясь краями или наслаивались, чаще по центру скоплений и комплексов. В клетках так называемых розеток и фолликул ядра располагались эксцетрично, а в изолированных клетках — примущественно центрально. Контуры ядерной оболочки преимущественно четкие, неровные.

Структура хроматина большинства ядер отличалась неравномерностью, была мелкозернистой, сетчатой или мелкоглыбчатой. В небольшой части ядер выявлялись бороздки. Местами интенсивность гиперхромии ядер варьировала в пределах комплекса или тяжа клеток (рис. 5).

Рис. 5. Скопление опухолевых клеток в виде тяжа, положительная экспрессия виментина х 200

В большинстве ядер определялись от 1 до 3 полиморфныех ядрышек, которые в небольшой части ядер прилегали к ядерной мембране, но чаще располагались центрально (рис. 6).

Рис. 6. Опухолевые клетки с крупными полиморфными ядрышками х 900

Иногда среди клеток с овальными ядрами встречались вытянутые клетки с сигароподобными гиперхромными ядрами, по структуре напоминающие тека-клетки (рис. 7, 8).

Рис. 7. Скопление опухолевых клеток и единичные тека-клетки х 900 Рис. 8. Много опухолевых клеток и тека-клеток х 900

После проведения иммуноцитохимических реакций с МкАТ Ber-EP4, CK7, CK20, панцитокератин установлено, что опухолевые клетки имели отрицательную реакцию. В то же время выявлена положительная экспрессия виментина, что подтверждает мезенхимальную природу опухолевых клеток (см. рис. 4 б, 5 б).

Заключение

Общим для цитограмм ГКОЯ разных больных является наличие большого количества разрозненно расположенных на оксифильном фоне клеток с тонкой слабооксифильной цитоплазмой и свое­образных комплексов в виде розеткоподобных, макро- и микрофолликулоподобных образований, тяжей, в центре которых выявлялась оксифильная субстанция, названная колл-экснеровскими включениями. Определяются отдельные веретенообразные гиперхромные тека-клетки. Ряд выполненных иммуноцитохимических реакций подтвердил мезенхимальную природу ГКОЯ.

Литература

2. Григорук О.Г. и др. (2007) Возможности пункционного метода диагностики при злокачественных опухолях яичников. Проблемы клинической медицины, 2: 81–85

4. Ивинская И.В. (2003) Роль цитологических исследований в диагностике опухолей яичников. Материалы V Всероссийского съезда клинических цитологов. 14–17 июня 2003 г. Новости клинической цитологии России, 7(1–2): 55.

5. Кержковская Н.С., Богатырёв В.Н., Жордания К.И., Паниченко И.В. (2003) Данные ДНК-проточной цитометрии и прогноз гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого и ювенильного типа. Материалы V Всероссийского съезда клинических цитологов России (18). Новости клинической цитологии России, 7(1–2): 56.

7. Клиническая онкология: Руководство для врачей. Под ред. В.П. Козаченко. (2005) М.: ОАО «Изд-во Медицина»: 341–342.

9. Краевская И.С. (1978) Рак яичника. М.: Медицина: 119–120.

10. Лагутина Е.Н., Сергеева Т.С. (2003) Значение цитологического метода в интраоперационной диагностике опухолей яичников. Материалы V Всероссийского съезда клинических цитологов. 14–17 июня 2003 г. Новости клинической цитологии России, 7(1–2): 62.

11. Новикова Е.Г., Белоус Т.А., Завалишина Л.Э., Логвинов Ю.И. (2001). Пути улучшения клинико-морфологической диагностики и мониторинга гранулезоклеточных опухолей яичника. Материалы научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников», Великий Новгород, 17–18 мая 2001 г.; Санкт-Петербург, 2001.

12. Паниченко И.В., Богатырёв В.Н., Жорданиа К.И., Паяниди Ю.Г. (2003) Цитомет­рическое определение содержания ДНК в клетках опухолей яичников и его роль в прогнозе заболевания. Материалы V Всероссийского съезда клинических цитологов. 14–17 июня 2003 г. Новости клинической цитологии России, 7(1–2): 59.

16. Шматкова В.В., Порханова Н.В., Кержковская Н.С. и др. (2004) Совершенствование методов ранней диагностики и прогноза рецидивов неэпителиальных опухолей яичников. Вестник московского онкологического общества, 1:54.

18. Scully R.E. (1977) Ovarian tumors. American Journal of Pathology, 87(3): 687–720.

2. Али-Заде В.А.М. Опухоли яичников клинико-морфологические параллели и прогноз: Автореф. дисс. док. мед. наук. — М., — 1989.-45 с.

3. Алов И.А. Цитофизиология и патология митоза. М.: Медицина, -1972. -264 с.

4. Антошечкина Е.Т. Злокачественные опухоли яичников у молодых: Автореф. дисс. докг. мед. наук. М., — 1987.-43 с.

6. Анурова О.А. Морфологические особенности опухолей стромы-полового тяжа яичников: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., — 2000. — 30 с.

8. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. СПб.: Диля, 2004.-288 с.

11. Белецкая Л.М. О гранулезоклеточных опухолях яичников. // Вопр. онкол. 1959.9. с. 305-309.

13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. — 542 с.

14. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы. СПб.: Издательство H-JI, 2001. — с. 67-68.

15. Бронштейн М.Э. Вирилизирующие гранулезоклеточные опухоли яичников // Пробл. эндокринол. 1978. — Т. 24., № 3. — с. 49.

16. Бычков В.И. Патологическая анатомия важнейших опухолей человека. М.: Медицина, 1969. — 365 е.

18. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М., Медицина, 1976. — 414 с.

21. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников. Л.: Медгиз, 1961. — 336 с.

22. Гранов A.M., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб.: Фолиант, 2002. 352 с.

23. Губарева А.В. О злокачественности гранулезоклеточных опухолях яичников. // Вопр. онкол. 1972. -№ 7. — с. 562-565.

24. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Медицина, 1990. — с. 178-180.

25. Дильман В.М. Старение, климакс и рак. Л.: Медгиз, 1968.

28. Железное Б.И. Гранулезо- и текаклеточные опухоли яичников (обзор-лекция) // Акушерство и гинекология. -1980. № 6. — с. 6-11.

29. Жерновая Я.С., Исаева А.Д. Изучение ингибина в эксперименте и в клинике. // Акуш. и ген. -1982. №10. — с. 9-11.

32. Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека. Новосибирск: Наука, 1981.-140 с.

33. Карселадзе А.И. Морфология неэпителиальных опухолей яичников: Метод, реком. / МНИОИ им. П.А. Герцена. М., 1994. — с. 3-6.

41. Краевская И.С. Рак яичника. М.: Медицина, 1978. — 159с.

45. Левина С.Е.-Онтогенез.-1970. -№3.- с. 271-281.

47. Лившиц М.А. Редкие формы опухолей яичников и их лечение (Обзор литературы). // Вопр. онкол. 1969. — №5. — с. 97—107.

50. Лившиц М.А. Клинико-морфологическая характеристика редких опухолей яичников: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Л., — 1970.— 41 с.

51. Лившиц М.А. Успешное лечение рецидива гранулезоклеточной опухоли яичников.// Вопр. онкол. 1970. — №1. — с. 110—111.

52. Лившиц М.А. Лечение редких опухолей яичников. // Новости онкологии. — Л., -1971. —с. 122-125.

56. Лившиц М.А., Черемных А.А. О злокачественности гранулезоклеточных опухолей яичников. // Вопр. онкол. 1974. — Т. 20, № 5. — с. 32-37.

59. Михайлов В.П. Гистогенез эпителиальных опухолей яичников. М.: Наука, 1949. -с. 11.

60. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. JL: Медицина, 1987. — с. 32-33.

65. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. / Под ред. проф. Мерабшпвили В.М. -СПб, 2003.-98 с.

71. Сапожникова М.А., Тебенихин B.C. О рецидивах гранулезоклеточных опухолей яичников. // Архив патологии. 1978. — Т. 40, № 6. — с. 67-70.

72. Селезнева Н.Д., Железнов Б.И. Доброкачественные опухоли яичников. М.: Медицина, 1982.

75. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника: Пособие для врачей. СПб.: Издательство Н-Л, 2001. — 48 с.

77. Филатова А.М. О гранулезоклеточных опухолях яичников. Н Материалы научных работ по онкологии. М., 1966. — с. 187-190.

79. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб.: Сотис, 1994.-е. 388-394.

84. Aboud Е. Adult granulosa cell tumours of the ovary. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -1997., Vol. 18. ~ P. 520-522.

93. Baak J.P.A. Editorial. Mitosis counting in tumors. // Hum. Pathol. 1990. — Vol. 21. -P. 683-685.

98. Bompas E., Freyer G., Vitrey D. et al. Granulosa cell tumour: review of the literature. // Bull. Cancer.- 2000., Vol. 87. — P. 709-714.

100. Bridgewater J.A., Rustin G.J.S. Management of Non-Epithelial Ovarian // Oncology. 1999., — V. 57. — P. 89-98.

102. Burger H.G., Baillie A., Drummond A.E., et al. Ингибин и рак яичников. // Вопр. Онкол. 1999., — Т. 45., № 4. — с. 369-73.

103. Burke T.W., Gershenson D.M. Gynecologic Malignancies in Pregnancy. // The Cancer Bulletin. -1994., Vol. 46. — P. 424-431.

104. Buttery B.W., Beischer N.A., Fortune D.W. et al. Ovarian tumors in pregnancy. II Med. J. Aust. -1973., Vol. 1. — P. 345-349.

114. Diddle A.W. Granulosa- and theca- cell ovarian tumors: prognosis. // Cancer. -1952.,-Vol. 5.-P. 215-228.

116. Dougal D. Granulosa cell tumor of tubular or adenomatous type. // J. Obstet. Gynec. Brit. Emp., 1945.

124. Fuller P.J., Chu S., Jobling T. et al. Inhibin subunit gene expression in ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. -1999., Vol. 73. — P. 273-279.

125. Gardner G.H., Greene R.R., Peckham Ben. Tumors of the broad ligament, // Am. J. Obstet. Gynec. 1957., — Vol. 73. — P. 536-554.

134. Gompel C., Silverberg S.G. Pathology in gynecology and obstetrics. Philadelphia: J.B. Lippincott Co., 1994., P. 358-363.

152. Kahlden C. Uber eine eigentumliche Form des Ovarialkarzinoms. // Zbl. Pathol. -1895.,-Vol. 6.-P. 257.

153. Kaplan E.L., Meier P.N. Nonparametric estimation from incomplete observations //J. Amer. Stat. Assoc. 1958., -Vol. 53. — P. 457-481.

157. Kim S.H., Park H.J., Linton J.A. et al. Extraovarian granulosa cell tumor. // Yonsei. Med. J. -2001., Vol. 42. — P. 360-363.

172. Meyer R. Uber Carcinoma ovarii follicoloides et cylindromatosum. // Ztschr. Geburtsch. -1915., Vol. 77. — P. 243.i

176. Moore J.L., Martin J.N. Cancer and pregnancy. // Obstet. Gynecol. North. Am. 1992., -Vol. 19.-P. 815-826.

177. Morris I., Scully R.E. Endocrine pathology of the ovary. Kimpton, London,1958.

179. Norris H.J., Taylor H.B. Prognosis of granulosa-theca tumors of the ovary. // Cancer. 1968., — Vol. 21. — P. 255-263.

180. Novak E., Novak Ed. Gynecologic and obstetric pathology. Philia, Saunders,1958.

189. Querleu D., Cappelaere P., Crepin G. et al. Cancer et grossesse. Masson, 1978.

192. Robinson J.B., Im D.D., Logan L. et al. Extraovarian granulosa cell tumor. // Gynecol. Oncol. 1999., — Vol. 74. — P. 123-127.

197. Sawhney N., Hall P.A. Ki-67 structure, function and new antibodies // J. Pathol. -1992.,-Vol. 168.-P. 161-162.

200. Schumer S.T., Cannistra S.A. Granulosa cell tumor of the ovary. // J. Clin. Oncol. -2003.,-Vol. 15.-P. 1180-1189.

205. Shone N., Duggan M. A., Ghatage P. Granulosa cell tumour of the broad ligament. // Pathology. 2003., — Vol. 35. — P. 265-267.

207. Stuart G.C., Dawson L.M. Update on granulosa cell tumours of the ovary. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003., — Vol. 15. — P. 33-37.

217. Varangot J. Les tumeurs de la granulosa (folliculomes de l’ovaire). Arnette, Paris, 1937.

222. Walthard M. Zur Aetiologie der Ovarialadenome. // Zbl. Geb. Gynak. -1903., Vol. 49.-P. 233-329.

225. Werdt F. Granulosazelltumoren des Ovariums. // Beitr. Pathol. Anat. 1914., -Vol. 59.-P. 453.

226. WillemsenW., Kruitwagen R., Bastiaans B. et al. Ovarian stimulation and granulose cell tumour. // Lancet. 1993., — Vol. 341. — P. 986.

230. Wu L., Zhang W., Li L. Prognostic factors in granulosa cell tumor of the ovary. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000., — Vol. 35. — P. 673-676.

235. Young R.H., Scully R.E. Ovarian sex-cord tumors: recent advances and current status// Clin. J. Obstet. Gynaecol. 1984., — Vol. 17. — P. 93.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *