Гастринома диагностика

приведены сведения относительно основных принципов лечебной тактики и прогноза при этих заболеваниях.

Ключевые слова: инсулинома, гастринома, синдром Золлингера-Эллисона.

HORMONAL-ACTIVE NEuROENDOCRINE TuMORS OF THE PANCREAS (insulinoma, GASTINOMA)

Key words: insulinoma, gastrinoma, Zollinger-Ellison’s syndrome.

общие сведения о нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы

Согласно современным представлениям источниками нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ) являются эндокринные и экзокринные клетки диффузной нейроэндокринной системы, локализованные в ПЖ и способные продуцировать разнообразные нейроспецифические полипептидные гормоны и биогенные амины. Они относятся к числу относительно редких новообразований, встречаются у 3-5 человек на 1 млн населения в год и составляют 1-3% всех опухолей ПЖ .

По клиническим проявлениям НЭО ПЖ могут быть функционирующими (гормонально-активными) и не-функционирующими. В ПЖ локализуются подавляющее большинство функционирующих НЭО пищеварительной системы. Функционирующие НЭО ПЖ характеризуются гиперпродукцией гормонов и соответствующими эндокринными симптомами или синдромами. Термин «нефункционирующие» является условным и отражает отсутствие характерных специфических эндокринных нарушений. Однако такие опухоли сохраняют способность к синтезу и секреции гормонов, могут сопровождаться повышением уровня гормонов в крови, давать иммуногистохимическую положительную реакцию на гормоны, нейропептиды и нейротрансмиттеры. Отсутствие эндокринных симптомов объясняется тем, что клетки таких опухолей могут продуцировать гормон низкой активности или функционально инертный, вырабатывать его в недостаточном количестве для клинической манифестации, или обусловлено нарушением механизма реализации действия гормонов. Это явилось основанием называть такие опухоли «немыми», «функционирующими несиндромальными» . Вместе с тем, опухоли, секретирующие панкреатический полипептид и нейротензин, большинство D-клеточных, соматостатин-продуцирующих опухолей и реже грелин-клеточные опухоли относятся к нефункционирующим, так как не являются причиной отдельного выраженного гормонального синдрома. По мнению многих авторов, более точным термином является «бессиндромные» НЭО ПЖ . Однако, он не получил широкого применения в зарубежной и отечественной литературе.

В международной гистологической классификации эндокринных опухолей ПЖ (ВОЗ, 2004) выделены 2 основные группы: высокодифференцированные эндокринные опухоли и высокодифференцированные эндокринные карциномы. К первой группе относятся функционирующие опухоли, продуцирующие инсулин, глюкагон, соматостатин, гастрин и вазоактивный кишечный полипептид (ВИП). Ко второй группе, кроме указанных выше, относятся функционирующие опухоли, продуцирующие серотонин (с карциноидным синдромом) и АКТГ (с синдромом Кушинга) .

В последней классификации (ВОЗ, 2010) опухолей пищеварительной системы (WHO Classification of Tumours of the Digestive System) представлены следующие группы НЭО ПЖ: панкреатическая нейроэндо-кринная микроаденома, НЭО, нефункционирующая

НЭО, нейроэндокринная карцинома (НЭК), серотонин-продуцирующая НЭО (карциноид) и 5 самостоятельных опухолей, термины которых могут быть использованы только при наличии гормонального синдрома — гастри-нома, глюкагонома, инсулинома, соматостатинома и ВИПома .

Нейроэндокринные микроаденомы ПЖ являются нефунционирующими, в основном доброкачественные, имеют бессимптомное течение, обычно не распознаются и случайно выявляются в 0,4-1,5% при всех аутопсиях .

Карциноиды ПЖ только в 10% случаев являются функционально активными. Клиническая картина функционирующей опухоли характеризуется развитием карциноидного синдрома с типичными или атипичными проявлениями.

НЭО ПЖ могут быть источником эктопической продукции АКТГ с развитием АКТГ-эктопированного синдрома с клиническими проявлениями тяжелого эндогенного гиперкортицизма.

В литературе приводятся весьма противоречивые данные о количественном соотношении нефункциони-рующих и функционирующих НЭО ПЖ. Ранее сообщалось о 30-40% нефункционирующих НЭО ПЖ . В последнее десятилетие, в связи с усовершенствованием методов диагностики, «случайном» выявлении образований в ПЖ с использованием современных методов (КТ, МРТ, МСКТ) при профилактическом или целенаправленном обследовании пациентов по поводу предполагаемого заболевания органов брюшной полости, количество выявленных нефункционирующих образований ПЖ значительно возросло и составляет 60-80% .

Приводимые в отечественной литературе данные даже ведущих центров, имеющих огромный опыт в хирургической панкреатологии и эндокринологии, не дают истинного представления как об удельном весе функционирующих и нефункционирующих НЭО, так и о частоте встречаемости различных типов гормонально-активных новообразований в ПЖ, что объясняется спецификой госпитализации пациентов и профильно-стью лечебного учреждения. Так, в Институте хирургии им. А.В. Вишневского в 1998-2011 гг. у 117 (83,6%) из 140 больных с НЭО ПЖ были диагностированы нефункци-онирующие опухоли и только у 23 (16,4%) функционирующие (15 — инсулином, 8 — гастрином) . В клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко 1 МОЛГМУ им. И.М. Сеченова среди 342 пациентов с НЭО ПЖ только у 26 диагностированы нефункционирующие и у 316 — функционирующие опухоли (257 — инсулином, 52

— гастрином, 3 — ВИПомы, 4 — глюкагономы). Как отмечают авторы, преобладание инсулинопродуцирующих опухолей связано со спецификой госпитализации пациентов в стационар . В МОНИКИ с 1998 по 2012 гг. только у 6 (10%) из 61 больного НЭО ПЖ были нефунк-ционирующими и у 55 (90%) — функционирующими (46

соавт. (2011), среди 124 больных с НЭО ПЖ, у 68 диагностирован органический гиперинсулинизм, у 43 — га-стринома и у 13 редкие опухоли (карциноид, глюкаго-нома и ВИПома).

НЭО ПЖ могут возникать спорадически или как проявление наследственного синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1, синдром Вермера). В рамках синдрома МЭН-1 развиваются около 10-20% НЭО ПЖ . При МЭН-1 доброкачественные или злокачественные НЭО ПЖ отмечаются в 70-80%. По данным одних авторов при синдроме МЭН-1 функционирующие НЭО ПЖ составляют 60-80% , другие исследователи с такой же частотой отмечают нефункционирующие опухоли . У 40-50% больных с МЭН-1 заболевание манифестирует клинической картиной энтеропанкреатических НЭО, обычно гастриномы или инсулиномы .

Инсулинома развивается из В-клеток ПЖ и является основной причиной гипогликемической болезни, обусловленной органическим гиперинсулинизмом. Опухоль может продуцировать не только инсулин и проинсулин, но и другие гормоны (серотонин, гастрин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид и др.), что может приводить к изменению клинической картины заболевания. Органическая гиперинсулими-ческая гипогликемия в 4-5% наблюдений возникает на фоне микроаденоматоза или гиперплазии В-клеток ПЖ (незидиобластоз). Крайне редко встречаются вне-панкреатические инсулинпродуцирующие опухоли с локализацией в стенке желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки, желчного пузыря, в воротах селезенки, щитовидной железе, надпочечниках . В отечественной литературе впервые описан редкий случай внутри- и внепанкреатической эктопированной инсу-линомы в большом сальнике на фоне незидиобластоза ПЖ .

Примерно 85% инсулином являются одиночными, 5-10% множественными и 4-10% сочетаются с синдромом МЭН-1. В отличие от других НЭО ПЖ, большинство инсулином являются опухолями низкой степени злокачественности. Спорадические инсулиномы (не связанные с синдромом МЭН-1) в 85-90% имеют доброкачественное течение. При синдроме МЭН-1 инсули-номы чаще множественные, в 15-25% случаев злокачественные с отдаленными метастазами .

Инсулинома чаще развивается у больных в возрасте 40-60 лет (у 10% моложе 20 лет, у 10% — старше 60 лет; средний возраст составляет 45-50 лет), у женщин в 1,52 раза чаще, чем у мужчин . Инсулинома обычно располагается в толще паренхимы ПЖ, примерно с одинаковой частотой во всех её отделах. Её размеры не определяют тяжесть клинических проявлений, в 80-90% не превышают 2 см, в 30-40% менее 1 см, чем и обусловлены трудности топической диагностики .

Клиническая картина заболевания характеризуется триадой, описанной в 1944 г. Уипплем (Whipple’s triad): спонтанным развитием нервно-психических нарушений натощак или после физической нагрузки вплоть до потери сознания, снижением во время приступа содержания глюкозы в крови менее 2,2 ммоль/л, быстрым купированием приступа внутривенным введением раствора глюкозы или пероральным приемом сахара.

Клинические проявления гипогликемии достаточно хорошо известны характерными нейрогенными и ней-рогликопеническими симптомами, имитирующие различные психические и неврологические расстройства: головная боль, раздражительность, мышечная слабость, потливость, тремор конечностей, сердцебиение, спутанность сознания, нарушение памяти, изменения зрения, чувство голода. Приступы гипогликемии чаще развиваются утром, внезапно и при дальнейшем развитии

заболевания интервалы между приступами сокращаются. Постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи приводит к увеличению массы тела вплоть до выраженного ожирения, которое отмечено у 70% больных . При неустраненной длительной ги-покалиемии развивается глубокая гипокалиемическая кома с потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами, которая может привести к смерти.

Диагностический алгоритм при инсулиноме предусматривает проведение следующих основных этапов: постановка синдромального диагноза, дифференциальная диагностика спорадических и наследственных форм (ассоциированных с синдромом МЭН-1) и с другими формами органического гиперинсулинизма и топическая верификация опухоли.

Синдромальная диагностика играет решающую роль и включает данные тщательного изучения клинических проявлений и лабораторных исследований: определение уровней иммунореактивного инсулина, проинсу-лина, С-пептида, глюкозы, хромогранина А, проведение функциональных тестов и особенно пробы с длительным голоданием, признанной «золотым тестом диагностики», чувствительность которой при органическом инсулинизме составляет 99% .

Для топической визуализации инсулиномы используется широкий спектр неинвазивных и инвазивных инструментальных методов исследования. Однако, данные отечественных и зарубежных исследований по диагностической значимости указанных методов варьируют в значительных пределах и нередко противоречивы. Традиционные методы визуализации (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ) имеют низкую чувствительность (25-50%), коррелирующую с размерами и локализацией опухоли . Среди неинвазивных методов наиболее информативным является эндоскопическое УЗИ (ЭндоУЗИ), чувствительность в диагностике инсулино-мы составляет 80-94% , а в сочетании с КТ достигает 100% . Из инвазивных методов наиболее эффективными являются ангиография ветвей чревного ствола и верхней брыжеечной артерии и ангиография с артериально-стимулированным забором крови с последующим определением уровня гормонов (АСЗК), чувствительность которых достигает 90% . Чувствительность сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов при инсулиноме, в отличие от других опухолей ПЖ, составляет менее 50% . Наиболее информативным остается визуально-тактильная диагностика во время хирургического вмешательства с применением интраоперационного УЗИ .

Оперативное вмешательство является единственным радикальным методом лечения данного заболевания. Преимущественно выполняют энуклеацию опухоли, по показаниям — резекционные методы, в последние годы с использованием малоинвазивных эндоскопических методик. При нерезектабельной злокачественной опухоли, наличии метастазов, противопоказаниях к операции используют химиотерапию стрептозотоци-ном и дакарбазином для ингибирования инсулина клетками инсулиномы.

ГАСТРИНОМА является второй по частоте гормонально-активной опухолью ПЖ, ежегодная заболеваемость составляет 0,5-4 на 1 млн населения в год . По современным данным в 10-40% гастринома выявляется в ПЖ, а наиб олее частой её локализацией (6080%) является стенка двенадцатиперстной кишки (ДПК) и крайне редко желудок, печень, почки, тощая кишка, селезенка, желчные пути. Гастринпродуцирующие опухоли являются причиной развития синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ). Большинство гастрином (70-80%) являются спорадическими и обычно одиночными, в 25-30% семейными, чаще множественными, ассоциированными с синдромом МЭН-1. По данным зарубежных

Панкреатические гастриномы чаще располагаются в головке или в хвосте ПЖ. Чаще наблюдаются у мужчин, обычно выявляются в возрасте 40-50 лет, при СЗЭ в рамках МЭН-1, в отличие от спорадических, развиваются в более раннем возрасте — 30-35 лет. Гастриномы в ПЖ могут быть различного размера (в среднем 4 см в диаметре), а расположенные в ДПК редко превышают 1 см. Гастриномы у больных с МЭН-1/СЗЭ, в отличие от спорадических, часто бывают множественными и небольших размеров.

Клиническая картина СЗЭ, обусловленная гипер-гастринемией в сочетании с гиперацидностью желудочного сока, при панкреатических и внепанкреатиче-ских гастриномах, спорадических и в рамках синдрома МЭН-1, не имеет специфичных отличий. Клинические проявления заболевания обусловлены формированием эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК, сопровождаются характерным болевым синдромом в эпига-стральной области и за грудиной, изжогой, тошнотой, рвотой на высоте боли с большим количеством желудочного содержимого, стеатореей. Диарея является вторым (после болей) по частоте симптомом СЗЭ, обусловлена высокой базальной секрецией соляной кислоты, в 10-30% может быть первым и единственным симптомом гастриномы. Характерными являются типичная локализация язвенных дефектов в верхнем отделе ДПК, наклонностью к пилородуоденальному стенозу, повторным кровотечениям и перфорациям язвы, резистентностью к противоязвенному лечению.

Диагностика гастрином представляет определенные трудности, что является причиной существенной задержки (в среднем 4-6 лет) в постановке правильного диагноза . Одной из причин поздней диагностики СЗЭ у больных с язвой желудка или ДПК является применение ингибиторов протонной помпы, которые в стандартной дозе маскируют симптомы заболевания (прежде всего, прекращается диарея, которая считается важным диагностическим признаком).

Лабораторная диагностика основана на определении уровня гастрина в сыворотке крови в сочетании с определением базального уровня желудочной секреции (методом выбора является 24-часовая внутрижелудоч-ная рН-метрия), проведении провокационных тестов (с внутривенным введением кальция или синтетического секретина). У всех больных с СЗЭ необходимо проводить скрининговое обследование на предмет наличия синдрома МЭН-1 .

Топическая диагностика гастрином зависит от размеров и локализации опухоли. Наибольшие трудности возникают при внепанкреатических локализациях опухоли из-за их небольших размеров Традиционные методы (УЗИ, КТ и МРТ) имеют низкую чувствительность, коррелирующую с размерами опухоли. Среди визуали-зационных методов высокой чувствительностью обладает сцинтиграфия рецепторов к соматостатину и ПЭТ. Для визуализации гастрином в ПЖ наиболее ценным методом является Эндо-УЗИ, чувствительность которого достигает 85-100%, однако при дуоденальной гастри-номе — менее 50%. ЭндоУЗИ также позволяет выявить метастазы в лимфатических узлах, определить размеры опухоли, выполнить тонкоигольную пункционную биопсию. Отсутствие опухоли в ПЖ при ЭндоУЗИ у пациентов с СЗЭ дает основание предполагать её первичное расположение в ДПК . Для уточнения характера опухоли необходимо проведение иммуноги-стохимического исследования, а функциональную активность оценить по реакции с антителами к соответствующим гормонам.

По данным большинства авторов, несмотря на современные до- и интраоперационные диагностические возможности, в 20-30% определить наличие опухоли не удается.

Функционирующие гастриномы ПЖ имеют высокую степень злокачественности. Гастриномы в рамках МЭН-1 метастазируют реже, чем спорадические, отдаленные метастазы выявляются у 10% больных, в региональных лимфатических узлах до 50% (последние мало влияют на продолжительность жизни). Гастриномы ПЖ метастазируют в печень чаще (20-35%), чем локализованные в ДПК (до 10%). Они приобретают злокачественное течение при наличии метастазов в печени, риск которых возрастает по мере увеличения размеров опухоли. При таких формах 10-летняя выживаемость составляет 3040%, при опухолях без агрессивного роста (условно доброкачественное течение) — более 90% .

Хирургическое лечение является единственным радикальным методом при спорадических солитарных га-стриномах, позволяющее в настоящее время увеличить до 50% частоту излечения от СЗЭ, предупредить развитие метастазов в печени, увеличить продолжительность жизни . Спорным остается вопрос о показаниях к оперативному лечению пациентов с СЗЭ в рамках синдрома МЭН-1, при котором частота излечения остается низкой в связи с мультицентрическим ростом опухоли, их малыми размерами и сложностью выявления даже после выполнения дуоденотомии, высокой частотой рецидива и эффективностью антисекреторной терапии. Решение о показаниях к операции зависит от оценки риска развития метастазов. Вследствие отсутствия гистологических признаков прогноза метастазирования, единственным критерием оценки возможности их возникновения в печени является размер первичной опухоли. В связи с этим, большинство авторов считают показанным оперативное лечение, наряду с неэффективностью консервативной терапии, лишь при размерах опухоли более 2 см, что является фактором риска развития метастазов .

Циторедуктивные операции, при невозможности выполнения радикального хирургического лечения или общем тяжелом состоянии пациента, с последующим проведением комбинированной химиотерапии или биотерапии аналогами соматостатина в сочетании с препаратами интерферона, при СЗЭ выполняются редко (10-15%) .

Медикаментозная терапия направлена на подавление кислотопродуцирующей функции желудка под контролем роста опухоли и её метастатической активности. В настоящее время наиболее эффективным методом антисекреторной терапии при СЗЭ считается применение ингибиторов протонной помпы (омепра-зол, лансопразол, пантопразол и др.), что позволяет добиться стойкой клинической ремиссии, значительного снижения рецидивов эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ и летальности от их осложнений, увеличения продолжительности жизни .

В комплексной консервативной терапии важное значение придается применению синтетических аналогов соматостатина (октреотид, ланреотид, ЛАР и др.), способных не только подавлять секрецию соляной кислоты, но и оказывать противоопухолевое действие — тормозящее влияние на опухолевый рост или его стабилизацию, а в ряде случаев добиться уменьшения размеров новообразования . Для стабилизации роста гастри-номы рекомендуют также использовать интерферон-а (или в комбинации с аналогами соматостатина) .

При прогрессировании опухолевого процесса и неэффективности применения биотерапии аналогами соматостатина, считается показанной проведение курсов системной химиотерапии с включением стрептозотоцина, 5-фторурацила или доксорубицина .

Разрабатываются и считаются перспективными при метастатических формах применение радиочастотной абляции, пептидной радионуклидной терапии с мечеными аналогами соматостатина, радионуклидной тар-гентной терапии .

Современные достижения в диагностике и лечении

больных с СЗЭ при отсутствии метастазирования первичной опухоли позволяют добиться 10-летней выживаемости в 95-100%, однако при наличии метастатического поражения печени она остается низкой и составляет 26-30% .

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело

спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 14.05.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

7. Кочатков А.В., Кригер А.Г., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы // Хирургия.

— 2010. — №9. — С.71-80.

— 2010. — №8. — С.69-75.

11. Кузин Н.М., Егоров А.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. — М.: Медицина, 2001. — 207 с.

16. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 240 с.

17. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Егоров А.В. и др. Злокачественная инсулинома // Проблемы эндокринологии.

— 2009. — №5. — С.10-14.

— P.76-85.

2009. — Vol. 94. №4. — P. 1074-1080.

— P.740-756.

30. Jensen R. Gastrinoma: advances in diagnosis and management // Neuroendocrinology. — 2004. — Vol. 80. — P.23-27.

31. Jensen R., Niederle B., Mitry E., et al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic) // Neuroendocrinology. — 2006. — Vol. 84. — P.173-182.

32. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly diffucult // World J. Gastroenterol. — 2012.

— Vol. 18(39). — P.5495-5453.

34. Kann P. The value of endoscopic ultrasound in localizing gastrinoma // Wien Klin. Wochenschr. — 2007. — Vol. 119. — P.585-587.

2010. — P.322-326.

36. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Insulinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

— IARC Press, Lyon, 2004. — P.183-186.

37. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Gastrinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

— IARC Press, Lyon, 2004. — P. 191-194.

49. Tucker O., Crotty P., Conlon K. The management of insulinoma // British J. Surgery. — 2006. — Vol. 93. — P.264-275.

3. Dedov I.I., Krivko A.A. Remisov O.V., et al. Modern methods of topical diagnosis of insulin // Problemi endokrinologii. — 2014.

— №1. — P. 4-8. (in Russian)

7. Kochatkov A.V., Krieger A.G., Gorin D.S., Lebedev A.N. Endocrine tumors of the pancreas // Khirurgia. — 2010. — №9. -P.71-80. (in Russian)

10. Kubyshkin V.A., Buriev I.M., Abdulkerimov Z.A., et. al. Neuroendocrine «dysfunctional» pancreatic tumor // Khirurgia.

— 2004. — №3. — P. 4-9. (in Russian)

11. Kuzin N.M., Egorov A.V. Neuroendocrine tumors of the pancreas. — Moscow: Meditsina, 2001. — 207 p. (in Russian)

— №4. — P.57-69. (in Russian)

— Kharkiv, 2011. — P.262-265. (in Russian)

15. Muhamatullina E.Z., Kondrashin S.A., Nagorno M.N.

16. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Neuroendocrine tumors. — Moscow: GEOTAR Media, 2010. — 240 p. (in Russian)

17. Troshina E.A., Yukina M.Y., Egorov A.V., et al. Malignant insulinoma // Problemy endokrinologii. — 2009. — №5. — P. 10-14. (in Russian)

— P.385-388. (in Russian)

— P.76-85.

organs. — IARC Press, Lyon, 2004. — P.177-182.

— P.740-756.

30. Jensen R. Gastrinoma: advances in diagnosis and management // Neuroendocrinology. — 2004. — Vol. 80. — P.23-27.

31. Jensen R., Niederle B., Mitry E., et al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic) // Neuroendocrinology. — 2006. — Vol. 84. — P.173-182.

32. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly diffucult // World J. Gastroenterol. — 2012.

— Vol. 18(39). — P.5495-5453.

34. Kann P. The value of endoscopic ultrasound in localizing gastrinoma // Wien Klin. Wochenschr. — 2007. — Vol. 119. — P.585-587.

36. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Insulinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

— IARC Press, Lyon, 2004. — P.183-186.

37. Komminoth P., Perren A., Oberg K., et al. Gastrinoma // De Lellis R., et al. Pathology, Genetics Tumours of Endocrine Organs.

— IARC Press, Lyon, 2004. — P.191-194.

41. Oberg K., Modlin M. Non-functioning pancreatic endocrine tumors // Modlin M., Oberg K. A century of advances

in neuroendocrine tumor biology and treatment. — Published by Felsenstein, 2007. — P.86-99.

49. Tucker O., Crotty P., Conlon K. The management of insulinoma // British J. Surgery. — 2006. — Vol. 93. — P.264-275.

Информация об авторах:

Пинский Семен Борисович — д.м.н., профессор кафедры общей хирургии с курсом урологии ИГМУ; Белобородов Владимир Анатольевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей хирургии с курсом урологии ИГМУ, 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, e-mail: bva555@yandex.ru; Батороев Юрий Климентьевич — д.м.н., ассистент кафедры онкологии ИГМАПО, Дворниченко Виктория Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии и лучевой терапии ИГМУ, заведующая кафедрой онкологии ИГМАПО.

Information About the Authors:

therapy, the Head of Department oncology IGMAPO.

немедикаментозные методы реабилитации при болезни паркинсона

болезней, зав. — Т.Н. Загвозкина)

Резюме. Представленный научный обзор демонстрирует широкий спектр немедикаментозных методов лечения и реабилитации при паркинсонизме. Представлены данные о целесообразности воздействия на медицинские, психологические и социальные аспекты болезни.

Ключевые слова: паркинсонизм, болезнь Паркинсона, немедикаментозные методы, реабилитация, стимуляция.

В 1955 г. R.M. Zollinger и E.H. Ellison описали синдром, который проявляется выраженной гипергастринемией, желудочной гиперсекрецией и пептическими язвами верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Гипергастринемия при этом заболевании связана с наличием гормонально-активной опухоли – гастриномы.
Согласно статистическим данным, распространенность синдрома Золлингера – Эллисона (СЗЭ) составляет от 0,1 до 4 на 1 млн населения, однако реальная частота встречаемости заболевания намного больше, что связано со значительной сложностью диагностики. Известно, что правильный диагноз устанавливается больным в среднем через 5 – 7 лет от момента возникновения первых симптомов. Больные СЗЭ составляют до 1 % всех больных с язвами двенадцатиперстной кишки .

Патогенез

В норме регуляция секреции гастрина осуществляется за счет механизма отрицательной обратной связи: выделение соляной кислоты ингибирует работу G-клеток антрального отдела желудка, которые секретируют гастрин. Однако соляная кислота не влияет на продукцию гастрина опухолью, что приводит к неконтролируемой гипергастринемии.
Возникновение язв желудочно-кишечного тракта при СЗЭ не связано с инфекцией Helicobacter pylori. Частота встречаемости этой инфекции у больных с гастриномами составляет 23% (10% с активной инфекцией), что значительно ниже по сравнению с общей популяцией и больными язвенной болезнью .
Гастриномы относятся к аденомам APUD-клеток (клетки Кульчицкого). Обычно опухоли образуют и выделяют не только гастрин, но и другие гормоны: панкреатический полипептид, соматостатин, адренокортикотропный гормон, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), но чаще всего действие этих веществ клинически не проявляется. Опухоли могут быть единичными или, чаще множественными, составляя в размере от 2 до 20 мм. У подавляющего большинства больных (около 80%) опухоли располагаются в так называемом «треугольнике гастрином», который образуют поджелудочная железа (тело и хвост), двенадцатиперстная кишка и место соединения пузырного и общего печеночного протока . Традиционно СЗЭ описывают как эндокринную опухоль поджелудочной железы, однако около трети гастрином располагается в стенке двенадцатиперстной кишки или перипанкреатических лимфатических узлах. Кроме этого, опухоли могут локализоваться в воротах селезенки и стенке желудка .
Таблица 1. Провокационные тесты для выявления СЗЭ

Заболевание	Уровень гастрина в сыворотке при провокационных тестах
Заболевание	секретин	кальций	станд. завтрак
СЗЭ (гастринома)	> 200 пг/мл)	(> 395 пг/мл)	= или (до 50%)
Язва Двенадцатиперстной кишки	«
Гиперплазия G-клеток	Ї	«
Примечание: Ї – снижение; » – без изменений, незначительное повышение или снижение; – небольшое повышение; – умеренное повышение; – резкое повышение.

Гастриномы в 2/3 случаев могут быть злокачественными, однако их гистологическая гетерогенность часто затрудняет дифференцировку между злокачественной и доброкачественной опухолью . При световой микроскопии опухоли могут быть сходны с карциноидом, особенно если они развиваются из тонкой кишки или желудка. Злокачественные гастриномы растут обычно медленно. Метастазирование происходит в регионарные лимфатические узлы, печень, а также в брюшину, селезенку, кости, кожу, средостение.
Схема 1. Диагностика множественного эндокринного аденоматоза 1-го типа .

1. Опухоли или гиперплазия, обычно множественные, различных эндокринных органов:
• Паращитовидные железы (гиперплазия) – 87 – 97% случаев: гиперкальциемия, нефролитиаз.
• Поджелудочная железа – 80%, обычно функционально активные островково-клеточные опухоли
(гастринома – 54%, инсулинома – 21%, глюкагонома – 3%, ВИПома – 1%).
• Гипофиз – 65%, обычно нефункционирующие опухоли: гиперсекреция пролактина, сдавление зрительных
нервов, акромегалия (гиперсекреция гормона роста) – 1%, синдром Кушинга (гиперсекреция АКТГ) – 1%.
• Кора надпочечников – 38%, обычно нефункционирующие опухоли.
• Щитовидная железа – 19%, обычно нефункционирующие опухоли.
2. Наследуется по аутосомно-доминантному типу (дефект 11-й хромосомы), высокая пенетрантность.
Семейный анамнез отягощен в 50 – 75% случаев.
3. Возраст более 20 лет, обычно – 40 – 50 лет.

Примерно 80% больных СЗЭ имеет изолированные (спорадические) гастриномы. У 20% пациентов гастриномы являются компонентом множественного эндокринного аденоматоза 1 типа (синдром Вермера, MEN-1) . У большинства таких больных кроме гастриномы наблюдается гиперплазия паращитовидных желез и повышение уровня кальция сыворотки. Кроме этого множественный эндокринный аденоматоз может проявляться опухолями или гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы (аденома b-клеток, глюкагонома, ВИПома), коры надпочечников, гипофиза и щитовидной железы (схема 1). В 47% случаев опухоли злокачественны, чаще всего дают метастазы в печень.

Клиническая картина

Наиболее важным признаком гастриномы, который наблюдается у 90 – 95% больных, является появление язв желудочно-кишечного тракта. Примерно у 75% пациентов язвы возникают в проксимальной части двенадцатиперстной кишки и желудке. Язвы могут локализоваться в дистальных отделах двенадцатиперстной кишки, тощей кишке (до 25% случаев). Обычно язвы единичны, но могут быть множественными, особенно при постбульбарной локализации. Клинические симптомы язв, возникающих при гастриноме напоминают проявления обычной язвенной болезни, однако для СЗЭ характерны упорные боли в животе, плохо поддающиеся обычной противоязвенной терапии. Язвы часто рецидивируют, развиваются осложнения: кровотечение, перфорация, стенозирование. Осложнения язв протекают тяжело и являются основной причиной смерти больных. Примерно у половины пациентов возникает эзофагит .
Схема 2. Ситуации, в которых следует исключать наличие СЗЭ .

Язвы двенадцатиперстной кишки: множественные, труднорубцующиеся, с частыми рецидивами, осложненные, H.pylori-негативные. Кроме этого:
• дуоденальные язвы в сочетании с диареей, стеатореей;
• дуоденальные язвы в сочетании с эзофагитом, особенно – тяжелого течения;
• дуоденальные язвы, сопровождающиеся рвотой и похуданием;
• дуоденальные язвы в сочетании с повышенным уровнем кальция сыворотки крови, камнями в почках;
• дуоденальные язвы при наличии объемного образования печени.
Язвы после хирургического лечения язвенной болезни: раннее возникновение рецидива, развитие осложнений (необходимо исключить лекарственные язвы).

Характерным признаком этого заболевания является диарея, которая встречается у 30 – 65% больных. При этом у 25 – 40% пациентов поносы являются первым симптомом, а у 7 – 18% – единственным. Выраженная гиперсекреция соляной кислоты приводит к повреждению слизистой оболочки тощей кишки, что вызывает усиление моторики тонкой кишки, повышение секреции ионов калия и замедление всасывания натрия и воды. При низком значении рН происходит инактивация ферментов поджелудочной железы (в частности, липазы) и преципитация желчных солей с нарушением формирования мицелл. В результате снижается всасывание жиров и моноглицеридов, возникает стеаторея, похудание.
Схема 3. Тактика ведения больных с СЗЭ

• Локализация опухоли установлена: оперативное лечение (во время операции и в послеоперационный период проводят внутривенное введение Н2-блокаторов); повторное обследование на наличие гастриномы
(желудочная секреция, гастрин сыворотки) проводят через 1, 6 и 12 мес после операции, затем каждые 1 – 2 года в течение 3 – 5 лет.
• Локализация опухоли не установлена: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы; повторное обследование (ЭГДС, желудочная секреция, гастрин сыворотки) проводится каждые 6 – 12 мес.
• Множественный эндокринный аденоматоз 1 типа: проведение поддерживающей терапии ингибиторами
протонной помпы; повторное обследование (ЭГДС, желудочная секреция, эндокринологическое обследование, включая исследование гормонов) проводится каждые 6 – 12 мес.
• Гастринома с метастазами: проведение поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы;
наблюдение онколога. Лечение обычно малоэффективно.

Метастазы в регионарные лимфатические узлы развиваются у 1/3 больных СЗЭ. У 10 – 20% больных уже при первичном обращении обнаруживают метастазы гастриномы в печень, в дальнейшем происходит метастазирование в кости. Наличие метастазов в печень обычно определяет плохой прогноз для больного, однако еще Эллисон описал нескольких больных с метастазами в печень, которые прожили 15 – 20 лет после проведения тотальной гастрэктомии. У больных после успешной резекции опухоли или в случае, если опухоль во время операции найдена не была, 10-летняя выживаемость составляет 60 – 100%. При нерезектабельной опухоли 5-летняя выживаемость составляет 40%. Выживаемость больных с множественным эндокринным аденоматозом 1 типа обычно выше, чем у больных с изолированным СЗЭ. Это связывают с более яркой клинической симптоматикой, что приводит к более ранней постановке диагноза и началу антисекреторной терапии .

Диагностика

СЗЭ следует подозревать у всех больных тяжелым эзофагитом (3 – 4 степень тяжести по Савари – Миллеру), особенно у тех, кто страдает труднорубцующимися язвами двенадцатиперстной кишки или с диареей неясного происхождения (схема 2). Маловероятно наличие СЗЭ при язвах желудка: такие язвы наблюдаются менее чем у 5% больных с гастриномами.
Большое значение для диагностики имеет аспирационное исследование желудочной секреции: у больных СЗЭ базальная продукция соляной кислоты за 1 ч (BAO) составляет 15 мэкв/ч и более. Иногда BAO превышает 100 мэкв/ч. После перенесенной операции по поводу язвы желудка или двенадцатиперстной кишки диагностическим является уровень BAO > 5 мэкв/ч. Значение BAO более 15 мэкв/ч встречается лишь у 10% пациентов, страдающих язвенной болезнью, в то время как при СЗЭ – у 70% больных. Другим характерным признаком является то, что при СЗЭ базальная продукция соляной кислоты составляет 60% и более от максимальной (MAO). Следует однако помнить, что как высокое кислотообразование, так и небольшой разрыв между базальной и максимальной продукцией соляной кислоты могут наблюдаться у больных язвенной болезнью и здоровых лиц.
При СЗЭ повышен уровень гастрина сыворотки крови: у 70% больных он превышает 100 пг/мл при определении натощак радиоизотопным методом и может достигать 450’000 пг/мл. Тем не менее, повышение уровня сывороточного гастрина может наблюдаться при таких заболеваниях, как пернициозная анемия, хронический атрофический гастрит, феохромацетома, почечная недостаточность, после обширной резекции тонкой кишки. Иногда (менее чем в 1% случаев) при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки может наблюдаться гипергастринемия вследствие гиперфункции и/или гиперплазии G-клеток антрального отдела желудка. В этом случае, при проведении биопсии обнаруживают повышение содержания гастрина в слизистой оболочке антрального отдела. Диагностическим значимым для СЗЭ считается уровень гастрина более 250 пг/мл, безусловным – более 1000 г/мл.
В тех случаях, когда наблюдается высокая желудочная секреция, но уровень гастрина сыворотки находится в пределах от 100 до 1000 пг/мл, диагноз гастриномы должен быть подтвержден с помощью провокационных тестов. Тесты проводят с секретином, кальцием или стандартным завтраком. При проведении пробы с секретином внутривенно струйно вводят Kabi-секретин в дозе 2 ед/кг/ч; уровень гастрина измеряют дважды до инъекции и после нее каждые 5 мин в течение 30 мин (другой вариант: на 2, 5, 10, 15 и 20-й минуте после инъекции). Пробу с кальцием проводят следующим образом 10% раствор глюконата кальция вводят внутривенно в течение 3 ч в дозе 5 мг Ca/кг/ч; гастрин определяют до введения кальция и через каждые 30 мин в течение 4 ч. Проба с кальцием более опасна для больного по сравнению с пробой с введением секретина, поэтому ее не рекомендуют проводить в качестве первичного теста. При проведении пробы со стандартным завтраком активность гастрина определяют натощак и каждые 15 мин в течение 1,5 ч после еды.
Для СЗЭ характерно резкое повышение содержание гастрина после введения раствора кальция, парадоксальное повышение после инъекции секретина, а после пробного завтрака не происходит повышения гастрина более чем на 50% (табл. 1). Наибольшее диагностическое значение имеет проба с секретином. Она положительна у 87% больных СЗЭ. Показанием для проведения пробы с кальцием является отрицательный результат секретиновой пробы (13% больных СЗЭ). К сожалению, проба с кальцием позволяет дополнительно выявить лишь 4% больных с гастриномами. Таким образом, у 9% пациентов с СЗЭ оказываются отрицательными обе провокационные пробы.
Для выбора правильной лечебной тактики принципиально важно определить, является ли гастринома изолированной или она существует в рамках множественного эндокринного аденоматоза 1 типа (см. схему 1). В последнем случае у большинства больных отягощен семейный анамнез, сначала возникает гиперпаратиреоидизм, а лишь затем – гастринома. Однако описаны пациенты, у которых признаки гиперпаратиреоидизма возникали через годы после появления развернутой клинической картины СЗЭ. Установлению диагноза поможет исследование спектра гормонов, рентгенография турецкого седла, компьютерная томография гипофиза.
Не менее сложной задачей, чем лабораторный диагноз гастриномы, является установление ее локализации. Это связано с небольшими размерами гастрином. Опухоль размером менее 1 мм может быть злокачественной и давать метастазы в регионарные лимфатические узлы, печень . Обычно бывает сложно обнаружить опухоль размерами менее 1 см. Алгоритм обследования больного для выявления локализации гастриномы включает в себя:
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
• компьютерную томографию брюшной полости;
• ангиографию печени/поджелудочной железы.
Помимо этого, проведение эндоскопического ультразвукового исследования, трансиллюминации во время диагностической лапаротомии и интраоперационного ультразвука позволяет обнаружить 80% опухолей размером от 1 см и более, располагающихся в треугольнике гастрином. Сканирование скелета дает возможность выявить метастазы в кости.

Лечение больных с СЗЭ

При изолированных гастриномах установленной локализации проводят резекцию опухоли. Это оказывается возможным у 20% больных с изолированными гастриномами. Основными показаниями для хирургического лечения являются: установленная локализация опухоли, отсутствие множественного эндокринного аденоматоза 1 типа, метастазов. Однако, даже у таких больных после резекции опухоли ремиссия в течение 5 лет наблюдается менее чем в 30% случаев . Поэтому для большинства больных СЗЭ необходимо проведение симптоматического лечения: купирование симптомов заболевания и достижение рубцевания язв двенадцатиперстной и тощей кишки с помощью антисекреторной терапии.
У больных после проведения частичной резекции желудка или ваготомии наблюдают более тяжелое течение СЗЭ. По выражению Золлингера, худшая операция при СЗЭ – частичная резекция желудка. После таких операций необходимо проведение еще более активной антисекреторной терапии.
Мощная непрерывная антисекреторная терапия под постоянным контролем с помощью эндоскопии и исследования желудочной секреции является основным компонентом консервативного лечения больных СЗЭ. Для этого используют две группы препаратов: блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. До появления этих средств единственной возможностью подавления желудочной секреции было проведение тотальной гастрэктомии .
Блокаторы Н2-рецепторов следует назначать в дозе в 2 – 5 раз более высокой, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки . В частности, ранитидин применяют в дозе 1,5 – 9 г/сут. Препараты необходимо принимать более часто: каждые 4 – 6 ч . Согласно рекомендациям Национального института здоровья (США) задачей терапии Н2-блокаторами является снижение BAO до уровня менее 10 мэкв/ч. К сожалению, с помощью Н2-блокаторов, даже в высокой дозе бывает сложно достичь этого показателя (который может быть недостаточен для рубцевания язв и стихания эзофагита). Кроме того, в большинстве случаев необходимо ежегодное увеличение дозы . Поэтому в настоящее время блокаторы Н2-рецепторов применяют лишь для внутривенного введения во время хирургических вмешательств, в послеоперационном периоде и при невозможности приема пероральных препаратов .
Ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), которые блокируют конечный этап секреции соляной кислоты, оказывают более мощное и продолжительное антисекреторное действие по сравнению с Н2-блокаторами. С помощью этих препаратов можно легко снизить BAO до уровня 10 мэкв/ч, а обычно удается достичь уровня не более 2 мэкв/ч. Применение ингибиторов протонной помпы не требует повышения суточной дозы с течением времени, более того нередко доза может быть несколько снижена .
Омепразол и лансопразол обладают примерно одинаковой эффективностью . Лансопразол, однако, имеет большее число участков связывания в париетальной клетке, что объясняет его несколько более высокую активность в экспериментальных условиях . Клинические исследования с помощью 24-часовой рН-метрии показали, что омепразол (в дозе 20 – 160 мг/сут) и лансопразол (в дозе 30 — 165 мг/сут) у больных СЗЭ имеют сходный профиль рН и средний уровень рН в течение суток (соответственно 1,8 – 6,4 ед. и 2,1 – 6,4 ед.) . Несмотря на имеющиеся публикации о том, что суточную дозу ингибиторов протонной помпы можно назначать в один прием, разделение ее на два приема повышает эффективность терапии .
Больные СЗЭ требуют тщательного подбора и контроля терапии. Задачей терапии у неоперированных пациентов с неосложненным СЗЭ является снижение BAO ниже 5 мэкв/ч. Больным с эзофагитом или после хирургического вмешательства на желудке (за исключением тотальной гастрэктомии) необходимо более выраженное подавление желудочного кислотообразования (до BAO менее 1 мэкв/ч) . Начальная доза составляет 60 мг/сут омепразола или лансопразола . Затем проводят «титрование» препаратом: суточную дозу каждые 1 – 2 нед повышают на 20 – 30 мг под контролем исследования желудочной секреции вплоть до достижения требуемого уровня BAO. Исследование желудочной секреции проводят примерно за 1 ч до приема очередной дозы препарата. Для оценки адекватной частоты приема желательно выполнение 24-часовой рН-метрии . В дальнейшем контрольное обследование, включая ЭГДС и желудочное зондирование, проводят через 3 мес. Отсутствие рецидива язв в течение этого срока может свидетельствовать о потенциально резектабельной опухоли. Динамическое наблюдение больных (клиническое исследование, эндоскопическая гатсродуоденоскопия, желудочное зондирование) проводят 2 – 4 раза в течение первого года, далее – 2 раза в год. В случае, если BAO равна нулю и MAO ниже 5 мэкв/ч, возможно осторожное снижение дозы, однако если MAO равна или более 5 мэкв/ч, дозу препарата необходимо оставить прежней .
Невозможность соблюдения назначенной схемы терапии или регулярного контрольного обследования является показанием для тотальной гастрэктомии. Больные СЗЭ обычно хорошо переносят такую операцию, однако в дальнейшем им необходимо внутримышечное введение витамина B12, железа, кальция .
Даже при тщательном клиническом наблюдении течение СЗЭ непредсказуемо и с трудом поддается контролю с помощью антисекреторных препаратов. Известны случаи перфорации язв и кровотечений после проведения тотальной гастрэктомии, у больных с продукцией кислоты менее 1 мэкв/ч . Такие ситуации может предотвратить систематическое проведение эндоскопии.
При гастриноме с метастазами кроме проведения антисекреторной терапии или тотальной гастрэктомии назначение стрептозоцина и 5-фторурацила позволяет сократить размеры опухоли, снизить уровень сывороточного гастрина .
Наличие множественного эндокринного аденоматоза 1 типа требует в первую очередь удаления паращитовидных желез. У части больных после этой операции происходит нормализация уровня гастрина и желудочной секреции .
Таким образом, у большинства больных СЗЭ хирургическое лечение не может быть выполнено. Этим пациентам необходимо проведение постоянной терапии ингибиторами протонной помпы под контролем эндоскопии и исследования желудочной секреции.

Литература:

Содержание

Гастринома

Гастринома

Олег Круглов

Чтобы вернуться на исходную страницу или поделиться ей, Вы можете отсканировать QR-код или использовать ссылку.

Версия для печати и мобильных устройств.
Лицензия: CC BY-NC 4.0
Только для медицинских работников.

Гастринома — это вторая по частоте опухоль из островковых клеток поджелудочной железы и наиболее часто встречаемая часть MEN1 синдрома (множественнная эндокринная неоплазия, тип 1).

Эпидемиология

В 70% случаев гастриномы спорадические, в 30% являются частью MEN1 (множественнная эндокринная неоплазия, тип 1).

Клиническая картина

Высокая физиологическая активность гастрина приводит к выраженной секреции пепсина главными клетками желудка, что, в начале заболевания приводит к развитию пептической язвенной болезни с множественными рецидивирующими и неразрешающимися язвами, с часто не типичной локализации. Данное сочетание повышенной секреции и язвенной болезни входит в состав синдрома Золлингер-Эллисона. Так же, за счет повышенной секреции желудочного сока и прямого воздействия гастрина на тонкий кишечник, часто возникает диарея.

Патология

Гастриномы часто злокачественные и множественные в 70% случаев.

Размеры опухоли варьируют

дуоденальные гастриномы обычно <1 см
гастриномы поджелудочной железы обычно в пределах 3-4 см

Гастриномы довольно трудно поддаются локализации и многофазная компьютерная томография тонким срезом с построением многоплоскостных реконструкций является идеальной модальностью выбора для диагностики данного заболевания. Образование как правило гиперваскулярное и часто визуализируется при ангиорафии и в артериальной фазе при КТ исследовании брюшной полости.

Ядерная медицина

Поскольку гастриномы характеризуются выраженной экспрессией соматостатиновых рецепторов, высокую чувствительность к данному типу эндокринных опухолей поджелудочной железы показывает сцинтиграфия с индий-111- октреотидом.