Флуконазол и аналоги

Астемизол. Одновременное применение флуконазола и астемизола может снижать клиренс последнего. Повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения torsade de pointes . Совместное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид. Одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к подавлению метаболизма пимозида, в результате чего повышается концентрация пимозида в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения torsade de pointes . Совместное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Терфенадин . Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.

Хинидин. Совместное применение флуконазола и хинидина может привести к подавлению метаболизма хинидина, что может привести к удлинению интервала QT и редким случаям возникновения torsade de pointes . Совместное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда — нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии { torsade de pointes ). Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение флуконазола и эритромицина повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT , возникновение torsade de pointes ) и, следовательно, внезапной остановки сердца. Совместное применение эритромицина и флуконазола противопоказано.

Азитромицин. В открытом рандомизированном, трехстороннем перекрестном исследовании на 18 здоровых добровольцах оценивали влияние азитромицина в дозе 1200 мг на фармакокинетику одной пероральной дозы 800 мг флуконазола, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Не было выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.

Алфентанил. При совместном применении флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 10 часов ( AUCI 0 ) алфентанила повышалась в два раза, вероятно вследствие ингибирования изофермента CYP 3 A 4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Алкалоиды барвинка. Хотя взаимодействие между флуконазолом и алкалоидами барвинка не изучалось, флуконазол может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина или винбластина), что приводит к нейротоксичности, за счет ингибирования изофермента CYP 3 A 4.

Амитриптилин, нортриптилин . Флуконазол повышает эффект амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S -амитриптилина следует измерить в начале комбинированной терапии и через одну неделю. Доза амитриптилина/нортриптилина должна быть скорректирована, если это необходимо.

Амфотерицин В. Одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и иммунодефицитом дало следующие результаты: небольшое усиление противогрибкового эффекта при системной инфекции, вызванной С. albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans , и антагонизм двух лекарственных средств при системной инфекции, вызванной A . fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестно.

Антикоагулянты . Флуконазол увеличивает протромбиновое время непрямых антикоагулянтов — производных кумарина (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у пациентов, принимающих флуконазол и непрямые антикоагулянты — производные кумарина. Возможно, потребуется коррекция дозы варфарина.

Ацетилсалициловая кислота. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой следует соблюдать осторожность (риск развития бронхиальной астмы).

Бензодиазепины короткого действия (мидазолам, триазолам). Флуконазол повышает плазменную концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно).

При совместном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и триазолама в дозе 0,25 мг внутрь увеличивается AUC и период полуэлиминации триазолама в 4,4 раза и 2,3 раза, соответственно. Потенцирование и пролонгирование эффекта триазолама было обнаружено при совместном применении с флуконазолом. При сопутствующей терапии бензодиазепинами у пациентов, получающих флуконазол, доза бензодиазепинов должна быть снижена, и пациенты должны надлежащим образом наблюдаться.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP 3 A 4. Флуконазол потенциально может усиливать системные эффекты антагонистов кальциевых каналов. При совместном применении блокаторов кальциевых каналов и флуконазола рекомендуется проводить частый мониторинг побочных эффектов.

Витамин А. У одного пациента, получавшего комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом, было сообщено о развитии нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая разрешилась после отмены флуконазола. Комбинация флуконазола и витамина А может применяться, если принять во внимание риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4). Одновременный прием внутрь вориконазола (400 мг каждые 12 часов в первый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем 200 мг/сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин привел к увеличению максимальной концентрации в плазме крови (С max ) и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% доверительный интервал: 20%, 107%) и 79% (90% доверительный интервал: 40%, 128%), соответственно. Снижение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола, которое бы позволило устранить эти эффекты, не было установлено. Пациентов, одновременно получающих вориконазол и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Галофантрин. Флуконазол может увеличить концентрацию галофантрина в плазме крови за счет ингибирования изофермена CYP 3 A 4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT , torsade de pointes ) и, следовательно, внезапной остановки сердца. Одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики.

Зидовудин . Флуконазол повышает С max и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, вследствие снижения на около 45 % клиренса зидовудина после его приема внутрь. Период полуэлиминации зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после одновременного приема с флуконазолом. Пациентов, получающих комбинацию зидовудина и флуконазола, следует тщательно наблюдать по поводу развития побочных эффектов зидовудина, и при необходимости уменьшить дозу зидовудина.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при совместном применении флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся изоферментом CYP 3 A 4, таких как аторвастатин и симвастатин, или изоферментом CYP 2 C 9, таких как флувастатин. Если сопутствующая терапия необходима, пациента следует тщательно наблюдать по поводу развития симптомов миопатии и рабдомиолиза, и должен контролироваться уровень креатинкиназы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы должны быть отменены, если наблюдается повышение концентрации креатинкиназы или диагностированы миопатия или рабдомиолиз или есть подозрение на них.

Карбамазепин. Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации в плазме крови или побочных эффектов.

Лозартан . Флуконазол ингибирует превращение лозартана в его активный метаболит (Е-31 74), основной эффект которого проявляется в блокаде рецепторов ангиотензина II, что происходит во время лечения лозартаном. У пациентов, одновременно получающих флуконазол и лозартан, должно постоянно контролироваться артериальное давление.

Метадон . Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови, поэтому может потребоваться коррекция дозы последнего.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При совместном применении флуконазола и флурбипрофена С max и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Кроме того, С max и AUC фармакологически активного изомера повышаются на 15% и 82%, соответственно, при совместном применении флуконазола с рацематом ибупрофена (400 мг) по сравнению с приемом только рацемата ибупрофена.

Также флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВП, которые метаболизируются изоферментом CYP 2 C 9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется проводить тщательный контроль развития побочных эффектов, вызванных приемом НПВП. Возможна коррекция дозы НПВП.

Пероральные гипогликемические препараты, производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). При их одновременном применении с флуконазолом период полувыведения пероральных гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины, удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови и, при необходимости, снижать дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Пероральные контрацептивы . Многократное применение флуконазола (в дозах 50–200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Преднизолон. Сообщено о случае развития острой недостаточности коры надпочечников у пациента с пересаженной печенью, получавшего преднизолон, когда терапия флуконазолом, проводимая в течение 3 месяцев, была отменена. Предположительно отмена флуконазола вызвала повышение активности изофермента CYP 3 A 4, что привело к увеличению метаболизма преднизолона. Пациенты, у которых проводится длительное лечение флуконазолом и преднизолоном, должны тщательно наблюдаться по поводу недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменных концентраций последнего. AUC рифабутина увеличивается до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Рифампицин . Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению на 25% AUC и на 20% длительности периода полувыведения флуконазола. При одновременном применении рифампицина и флуконазола необходимо увеличивать дозу флуконазола.

Саквинавир . Флуконазол повышает AUC и С max саквинавира примерно на 50% и 55%, соответственно, за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира изоферментом CYP 3 A 4 и ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействие со саквинавиром/ритонавиром не изучалось и может иметь более выраженный характер, при этом может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус . Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови предположительно путем ингибирования метаболизма сиролимуса изоферментом CYP 3 A 4 и Р-гликопротеином. При одновременном применении сиролимуса и флуконазола может потребоваться коррекция дозы сиролимуса в зависимости от его эффекта или концентрации в плазме крови.

Такролимус. Флуконазол повышает плазменную концентрацию такролимуса в 5 раз при приеме последнего внутрь в связи с ингибированием метаболизма такролимуса изоферментом CYP 3 A 4, из-за чего возрастает риск нефротоксического действия. В зависимости от концентрации такролимуса в плазме крови его доза должна быть снижена.

Теофиллин. Флуконазол удлиняет период полувыведения теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Фенитоин . Одновременное применение флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование концентрации фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Фентанил. Был зафиксирован один смертельный случай интоксикации фентанилом из-за возможного одновременного применения с флуконазолом. Кроме того, было показано на здоровых добровольцах, что флуконазол значительно задерживает выведение фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. Пациентов должны тщательно наблюдать в связи с потенциальным риском угнетения дыхания. При необходимости корректируют дозу фентанила.

Целекоксиб. При совместном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) С max и AUC последнего увеличивается на 68% и 134%, соответственно. При совместном применении с флуконазолом доза целекоксиба может быть уменьшена в 2 раза.

Циклоспорин . Флуконазол значительно увеличивает концентрацию в плазме крови и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдается повышение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Данная комбинация возможна при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации в плазме крови.

Циклофосфамид. Комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к повышению концентрации билирубина и креатинина в плазме крови. Комбинация может быть применена только после оценки риска повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Эверолимус. Флуконазол может повышать плазменную концентрацию эверолимуса в связи с ингибированием изофермента CYP 3 A 4.