Доктор Моррис

Финлепсин при невралгии тройничного нерва

Эпилепсия (исключая абсансы, миоклонические или вялые припадки) — парциальные приступы со сложной и простой симптоматикой, первично и вторично генерализованные формы приступов с тонико-клоническими судорогами, смешанные формы приступов (монотерапия или в сочетании с другими противосудорожными препаратами).
Идиопатическая невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, идиопатическая языкоглоточная невралгия, алкогольный абстинентный синдром, лечение яффективных расстройств, полидипсия и полиурия при несахарном диабете, диабетическая полинейропатия.
Острые маниакальные состояния (монотерапия и в сочетании с препаратами Li+ и другими антипсихическими ЛС). Фазнопротекающие аффективные расстройства (в том числе биполярные) профилактика обострений, ослабление клинических проявлений при обострении.
Профилактика фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз, шизоаффективные расстройства и т.п.).
Также возможно применение (показания основаны на клиническом опыте, контролируемых исследований не проводилось):
— при психотических расстройствах (при аффективных и шизоаффективных расстройствах, психозах, панических расстройствах, резистентной к терапии шизофрении, нарушении функции лимбической системы),
— при агрессивном поведении пациентов с органическими поражениями головного мозга, депрессии, хореи;
— при тревоге, дисфории, соматизации, шуме в ушах, сенильной деменции, синдроме Клювера-Бьюси (билатеральной деструкции миндалевидного комплекса), обсессивно-компульсивных расстройствах, отмене бензодиазепина, кокаина;
— при болевом синдроме нейрогенного генеза: при спинной сухотке, рассеянном склерозе, остром идиопатический неврите (синдроме Гийена–Баре), диабетической полинейропатии, фантомных болях, синдроме «усталых ног» (синдроме Экбома), гемифациальном спазме, посттравматической нейропатии и невралгии, постгерпетической невралгии;
— для профилактики мигрени.

Боли в области лица могут быть вызваны поражением нервного аппарата челюстно-лицевой области (системы тройничного, языкоглоточного нервов, вегетативных узлов и сплетений) или мышечно-суставной дисфункцией при артрозоартрите височно-нижнечелюстного сустава и нарушении соотношения зубных рядов. Кроме того, описаны рино- и офтальмогенные прозопалгии, патогенез которых сложен, однако в конечном итоге реализуется через неврогенные и мышечные механизмы.

В клинической практике среди краниальных невралгий наиболее часто встречается тригеминальная невралгия, или невралгия тройничного нерва (НТН). Распространенность НТН – 45–50 на 100 тыс. населения с пиком заболеваемости на 6-м десятилетии жизни. Патогенез заболевания сложен. Доказано, что пусковым моментом является корешково-сосудистый конфликт в области мостомозжечкового угла, приводящий к сегментарной демиелинизации корешка тройничного нерва. Сочетание демиелинизации корешка с функциональной и/или структурной дефектностью антиноцицептивных регуляторных систем у данного индивидуума может способствовать формированию так называемого «генератора патологической активности» в системе тройничного нерва и служить основой развития клинической картины НТН .

Клиническая картина невралгии тройничного нерва

Больные предъявляют жалобы на пароксизмальную боль, сравнимую с ударом электрического тока. Продолжительность болевого пароксизма не превышает 2 мин., хотя больные могут жаловаться на непрерывную боль. Однако при внимательном расспросе удается установить наличие «светлого» безболевого промежутка между приступами.

Характеристика болевого пароксизма:

1. Боль чрезвычайно сильная и при определении ее интенсивности по 10-балльной шкале боли соответствует 8–10 баллам.

2. Рисунок боли в период обострения не изменяется (боль не может перемещаться на противоположную сторону) и соответствует корешково-сегментарной зоне иннервации.

3. Между двумя отдельными приступами всегда имеется безболевой (рефрактерный) период.

4. Наличие триггерных зон – гиперсенситивных участков на коже лица или в полости рта, слабое раздражение которых вызывает типичный болевой приступ. Триггерные зоны наиболее часто локализуются в медиальных отделах лица или на альвеолярных отростках челюстей.

5. Наличие триггерных факторов – действий или условий, при которых возникают типичные болевые пароксизмы. Наиболее часто такими факторами являются: умывание, прием пищи, движения нижней челюсти.

6. Типичное болевое поведение – во время приступа больные «замирают» в той позе, в которой их застал приступ.

7. На высоте приступа могут быть подергивания лицевой мускулатуры.

8. Отсутствие сенсорного дефекта на лице в дебюте заболевания.

При клинико-неврологическом обследовании на стороне боли может быть отмечено снижение вибрационной чувствительности и корнеального рефлекса. Также во время обострения НТН при наличии активных триггерных зон положителен симптом Штернберга – указывая локализацию триггерной зоны, больной не касается лица из-за боязни вызвать приступ.

Течение заболевания хроническое. У 2/3 больных в дебюте отмечаются легкие пароксизмы боли в проекции зубов, что может быть поводом для их удаления, у 1/3 уже в начале заболевания развиваются пароксизмы интенсивной боли, которые продолжаются 2–3 нед. и проходят самостоятельно. Как правило, через полгода или год приступы возобновляются в более тяжелой форме. В развернутой стадии заболевания обострения (периоды интенсивной боли), развивающиеся чаще в холодное время года, продолжаются 4–8 нед., затем стихают, но без адекватного лечения полностью не проходят. В начале заболевания ремиссии (период стихания болей) могут быть спонтанными, однако, как показывает наш клинический опыт, с течением времени их удается достичь только при адекватной терапии.

По мере развития заболевания, вероятно в связи с нарастанием демиелинизирующего процесса в области корешка тройничного нерва, формируется невропатическая стадия невралгии, когда в клинической картине, наряду с пароксизмами боли, отмечается незначительная постоянная боль. В этой стадии при клинико-неврологическом обследовании выявляется постоянный или преходящий сенсорный дефект периферического типа в зоне иннервации второй и/или третьей ветвей тройничного нерва.

Диагностика типичной НТН не представляет значительных трудностей, однако следует помнить, что пароксизмальная прозопалгия может быть симптоматической, т. е. обусловленной патологическими процессами в области мостомозжечкового угла (опухоль вестибуло-кохлеарного нерва, слипчивый оболочечный процесс и др.). В этой связи больные с впервые выявленной НТН в возрасте до 50 лет, а также с наличием в неврологическом статусе симптомов очагового поражения нервной системы нуждаются в МРТ-обследовании головного мозга.

Лечение невралгии тройничного нерва

Лечение боли при НТН до настоящего времени представляет сложную задачу. В 1962 г. С. Блюм предложил лечить невралгию тройничного нерва карбамазепином. В настоящее время, наряду с карбамазепином, применяются и другие противоэпилептические препараты: габапентин, окскарбазепин, прегабалин (Лирика).

Лечение карбамазепином рекомендуется начинать с 50 мг (1/4 стандартной таблетки, содержащей 200 мг карбамазепина) 3 р./сут во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости . Повышать дозу карбамазепина при хорошей переносимости можно на 50 мг ежедневно. Средняя эффективная доза составляет 600–800 мг/сут. Доза считается эффективной, если болевой синдром купирован полностью (раздражение триггерных зон и триггерные факторы не вызывают болевого пароксизма – больной может принимать пищу и безболезненно выполнять гигиенические процедуры умывания и чистки зубов).

Дальнейшее лечение в течение 3–4 нед. проводится с применением индивидуальной эффективной дозы препарата, что позволяет достичь медикаментозной ремиссии. Затем проводится обратное титрование со снижением суточной дозы на 50 мг в течение 5–7 дней. Целью обратного титрования является достижение индивидуальной поддерживающей дозы, которая может составлять от 100 до 400 мг/сут. В дебюте заболевания у части больных (40–60%) удается полностью отменить препарат. Возможно применение пролонгированных фармакологических форм карбамазепина, которые особенно удобны для проведения поддерживающей терапии.

При лечении препаратами карбамазепина следует помнить, что длительное применение больших доз может привести к развитию побочных явлений в виде головокружения, тошноты, атаксии. Описаны случаи апластической анемии. Поэтому, наряду с клиническим контролем развития возможных побочных эффектов препарата, необходимо следить за состоянием периферической крови и печени (общий анализ крови и содержание АСТ и АЛТ каждые 3 мес.).

Примерно у 15% больных карбамазепин неэффективен. Таким больным подбирают противоэпилептические препараты других групп.

В настоящее время сформулированы основные принципы рациональной полифармакотерапии, предполагающие воздействие на основные патогенетические механизмы нейропатической боли при НТН: периферическую и центральную сенситизацию с одновременной активизацией антиноцицептивной системы . В схемах лечения нейропатической боли применяются местные анестетики, блокирующие проведение болевых импульсов на периферическом уровне, что при НТН технически невыполнимо; опиоидные анальгетики, оказывающие центральное действие, и адъювантные анальгетики, к которым можно отнести антидепрессанты, усиливающие ингибирующее влияние антиноцицептивных систем, и противоэпилептические препараты, тормозящие проведение ноцицептивных стимулов на сегментарном и супрасегментарном уровнях. Эффективность препаратов, применяемых в различных комбинациях в предлагаемых схемах, различна . В этой связи изучение эффективности и безопасности применения прегабалина (Лирика) и карбамазепина в комплексном лечении НТН представляется своевременным и актуальным.

Целью настоящего исследования является совершенствование методов комплексного лечения пациентов, страдающих НТН в стадии обострения, посредством сравнительного анализа терапевтической эффективности прегабалина (Лирика) и карбамазепина в комплексном лечении.

Материалы и методы

В настоящее исследование были включены 35 пациентов с НТН. Длительность заболевания – от 2 до 11 лет. Все наблюдаемые находились на амбулаторном лечении в консультативно-диагностическом центре Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского. Возраст больных – от 48 до 63 лет. Критериями включения в исследование были: обострение хронического болевого синдрома не более 2-х нед.

В стандартное комплексное лечение входили витаминотерапия, антиоксиданты, анксиолитики, антидепрессанты и противоэпилептические препараты.

Научным обоснованием применения антидепрессантов являются данные о недостаточности (функциональной и/или морфологической) антиноцицептивных систем. Известно, что антиноцицептивные системы осуществляют ингибирующий контроль сегментарного ноцицептивного аппарата челюстно-лицевой области, расположенного в каудальной части ядра спинального тракта тройничного нерва. Указанные системы, к которым относится околоводопроводное серое вещество, крупноклеточное ядро ствола головного мозга, голубое пятно и др., являются серотонин- и норадреналинергическими и участвуют, наряду с антиноцицептивным контролем, в эмоциональных реакциях человека. Поэтому применение препаратов с агонистическими моноаминергическими свойствами при лечении хронической боли является вполне обоснованным.

Возможно использование антидепрессантов различных фармакологических групп: трициклические (амитриптилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, агонисты мелатониновых рецепторов. В нашем наблюдении применялся пипофезин (атипичный трициклический антидепрессант) в дозе 75 мг/сут.

В программу комплексной фармакотерапии НТН были включены противоэпилептические препараты. В зависимости от применяемого комплекса лечения все пациенты были разделены на 2 группы.

Группа 1 (15 человек) получала карбамазепин (средняя суточная доза карбамазепина составила 700±230 мг), группа 2 (20 человек) получала прегабалин (Лирика): 8 пациентов в дозе 450 мг/сут, 12 – 600 мг/сут. В комплексную фармакотерапию пациентов обеих групп входил пипофезин 75 мг/сут.

В обеих группах не выявлено достоверных различий по возрастному и половому составу (табл. 1).

У наблюдаемых пациентов с НТН было типичное течение заболевания – обострение начиналось с простреливающих болей в проекции одного или двух зубов, активизации имевших место ранее триггерных зон, которые располагались в медиальной части лица (верхняя губа, крыло носа) или в пародонте зубов. В подавляющем большинстве случаев провоцирующим обострение фактором явились резкое изменение АД, стресс, перепады температур. Далее развивались приступы интенсивной боли. У пациентов имелись активные триггерные зоны, раздражение которых (умывание, еда, бритье) вызывало пароксизм боли.

Обследование пациентов проводилось в два этапа – при первичном обращении и через 4 нед. после начала лечения. Комплексное обследование включало: неврологический осмотр; тестирование по шкале депрессии Бека; исследование болевого синдрома с помощью визуально-аналоговой 10-балльной шкалы боли (ВАШ) и болевого опросника Мак-Гилла. С целью изучения состояния ноцицептивных и антиноцицептивных систем на спинальном и супраспинальном уровнях проводилась регистрация ноцицептивного флексорного рефлекса, что позволило количественно оценить порог боли у больных НТН, и экстероцептивной супрессии произвольной ЭМГ-активности жевательной и височной мышц с обеих сторон.

Результаты

Динамика клинических показателей в группах наблюдения представлена в таблице 2.

Как следует из таблицы 2, в начале наблюдения интенсивность боли по ВАШ в группе 1, в комплексное лечение в которой входил карбамазепин, в среднем составила 6,8±1,3 балла, в группе 2, в комплексное лечение в которой входил прегабалин (Лирика), – 6,9±1,2 балла.

Исходный уровень депрессии по шкале Бека до лечения в обеих группах был достоверно высокий (27 и более баллов) (р<0,001): в первой группе – у 77,3%, во второй – у 72,4% больных.

Ранговый уровень боли по болевому опроснику Мак-Гилла достоверно (р<0,01) отличался в исходных группах, без существенных отличий по группам наблюдения.

При втором, заключительном этапе наблюдения, в первой группе уровень боли по ВАШ снизился с 6,8 до 2,5 баллов, во второй – с 6,9 до 1,2 баллов соответственно (рис. 1).

Психометрическое исследование в начале и в конце курса лечения показало, что число больных с высоким уровнем депрессивности в обеих группах в конце курса лечения снизилось за счет увеличения числа таковых со средними значениями депрессивности. При этом, среди пациентов, принимавших прегабалин (Лирика), число больных с высоким уровнем депрессивности значительно уменьшилось, по сравнению с группой больных, принимавших карбамазепин (44,8 и 36,4% соответственно) (рис. 2).

Результаты нейрофизиологических исследований

Ноцицептивный флексорный рефлекс. При регистрации ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР) у больных как 1, так и 2 группы каких-либо достоверных различий параметров НФР – порога боли (Пб), порога рефлекса (Пр) и их соотношения (Пб/Пр) – после лечения обнаружено не было (p>0,1).

Экстероцептивная супрессия произвольной активности височной и жевательной мышц. При регистрации экстероцептивной супрессии (ЭC) произвольной ЭМГ-активности жевательной и височной мышц с обеих сторон как в группе 1, так и в группе 2 достоверных изменений латентного периода (ЛП) и длительностей ЭС1 после лечения обнаружено не было (p>0,1). Основные изменения, выявленные у больных с НТН после курса проведенной терапии, касались параметров поздней ЭС2. В обеих группах больных после лечения наблюдалось достоверное уменьшение величины ЛП и увеличение длительности периода ЭС2 ЭМГ активности височной и жевательной мышц при регистрации как с больной, так и со здоровой стороны, которые, однако, не достигали значений этих параметров, зарегистрированных у здоровых испытуемых (p<0,04–0,05).

В таблице 3 показана динамика параметров поздней ЭС2 произвольной активности височной и жевательной мышц в группах 1 и 2 до и после проведенной терапии.

Наблюдение за пациентами обеих групп в процессе лечения показало, что в группе больных, в комплексное лечение которых входил карбамазепин, отмечены следующие побочные явления: выраженное головокружение и атаксия у 12 человек, дискомфорт со стороны ЖКТ (боли в эпигастрии после приема препарата, диспептические расстройства) – у 7 человек; в группе больных, принимавших прегабалин (Лирика), у 3 пациентов были жалобы на сонливость в течение первых 3-х дней титрования. Указанные нежелательные проявления терапии прегабалином (Лирика) полностью регрессировали в процессе дальнейшего титрования препарата. В целом переносимость прегабалина (Лирика) была значительно лучше, чем карбамазепина. Один пациент отказался от приема карбамазепина в связи с плохой переносимостью препарата. Отказа от терапии прегабалином (Лирика) не было.

Динамика болевого синдрома в процессе лечения была следующей: регресс боли более чем на 50% по истечении 2-х нед. приема препаратов наблюдался у 12 (60%) больных, принимавших прегабалин (Лирика), и у 7 (42,3%) пациентов, лечившихся карбамазепином. Полный регресс болевого синдрома по истечении 4 нед. от начала приема терапевтически эффективной дозы препарата отмечен у 9 (60%) больных, принимавших карбамазепин, и у 14 (70%) человек, лечившихся прегабалином (Лирика).

Предикторы эффективности лечения

С целью определения предикторов эффективности терапии мы разделили всех закончивших курс лечения пациентов с НТН на 2 подгруппы в зависимости от степени купирования болевого синдрома через 4 нед. от начала приема индивидуальной эффективной дозы. В подгруппу 1 вошли пациенты с НТН с полным регрессом боли – 9 человек, лечившихся карбамазепином, и 12, лечившихся прегабалином (Лирика). В подгруппу 2 вошли 12 пациентов с НТН по 6 из каждой группы наблюдения, у которых наблюдалось уменьшение боли ≥ 50% от исходного значения. Для выявления факторов, влияющих на эффективность лечения, мы провели сравнительный анализ пациентов этих 2-х подгрупп по клиническим, психологическим и нейрофизиологическим показателям до начала терапии.

В таблице 4 представлены клинические, психологические и нейрофизиологические показатели, по которым пациенты с НТН подгруппы 1 достоверно отличаются от больных с НТН подгруппы 2.

На основании проведенного анализа можно сделать заключение, что пациенты, у которых за 4 нед. лечения была достигнута медикаментозная ремиссия (полный регресс боли), характеризовались:

1) меньшей длительностью заболевания НТН;

2) меньшей длительностью пароксизмов боли;

3) меньшим количеством приступов в день;

4) меньшим количеством больных с присоединившимся миофасциальным болевым синдромом лица;

5) меньшей степенью депрессивности;

6) меньшим уровнем личностной тревоги;

7) меньшей интенсивностью боли;

8) более длинным латентным периодом ЭС2;

9) меньшей длительностью периода ЭС2.

Выводы

Применение противоэпилептических препаратов в комплексном лечении больных с НТН является эффективным и безопасным.

1. Прегабалин (Лирика) в сопоставимых дозировках показывает более высокую противоболевую активность, лучше переносится пациентами и вызывает меньше побочных эффектов.

2. Большая длительность НТН, высокая (более 5) частота приступов, высокий уровень депрессивности и тревоги являются клиническими предикторами неблагоприятного прогноза эффективности противоболевой терапии НТН.

УДК 616.8-009.7-085.234

САВУСТЬЯНЕНКО A.B., к.м.н.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

ПРИМЕНЕНИЕ КАРБАМАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ: ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ

Резюме. Карбамазепин является противоэпилептическим средством, используемым также для лечения нейропатической боли. Основной механизм действия карбамазепина сводится к блокаде потенциалзависимых натриевых каналов. При невралгии тройничного нерва: карбамазепин ослабляет выраженность боли у 70—80 % пациентов, частота развития побочных эффектов составляет 25—50 %, для него характерно самое высокое соотношение эффективность/безопасность по сравнению с другими препаратами (уровень доказательности А, препарат первого выбора при лечении невралгии тройничного нерва). При болевой форме диабетической полинейропатии: карбамазепин ослабляет выраженность боли у 30—50% пациентов, частота развития побочных эффектов составляет 25—50 %, соотношение эффективность/безопасность является более низким, чем у многих других лекарственных средств (препарат третьей линии терапии при лечении болевой формы диабетической полинейропатии). При других синдромах нейропатической боли карбамазепин либо плохо исследован, либо малоэффективен/неэффективен.

Ключевые слова: карбамазепин, невралгия тройничного нерва, диабетическая полинейропатия.

Карбамазепин был открыт в 1953 г. швейцарским ученым Walter Schindler, работавшим в фармацевтической компании Geigy AG (Базель, Швейцария). Спустя семь лет, в 1960 г., Walter Schindler удалось синтезировать карбамазепин, и уже в 1962 г. препарат был выпущен на рынок в качестве средства для лечения невралгии тройничного нерва (НТН). Противоэпилептические свойства препарата были выяснены несколько позже: с 1965 г. он начал использоваться в качестве антиконвульсанта в Великобритании, а с 1974 г. — и в США .

В настоящее время карбамазепин с успехом применяют для лечения генерализованных тонико-клонических судорог (grand mal), а также простых и сложных парциальных припадков .

Однако не утратило своего значения и первое направление терапии, по которому применили карбамазепин, — лечение нейропатической боли (невралгия тройничного нерва и пр.). Дело в том, что нейропатическая боль трудно поддается коррекции: исследователи сообщают, что неэффективны нестероидные противовоспалительные

средства и даже опиаты, применяемые в обычных клинических дозах . В связи с этим представляет особый интерес возможность использования карбамазепина для облегчения и купирования данного вида боли.

Учитывая актуальность темы, мы посвятили настоящий обзор возможностям применения карбамазепина для лечения нейропатической боли.

Механизмы действия карбамазепина

Возбуждение по нервным волокнам распространяется с помощью потенциалзависимых натриевых каналов (рис. 1). Исходно канал находится в состоянии покоя. Однако при изменении мембранного потенциала его наружные (активационные) ворота открываются, и в нервные волокна начинают поступать ионы №+, что приводит к генерации потенциалов действия. Затем внутренние (инактивационные) ворота (обозначены на рис. 1 черным цветом) закрываются, и канал переходит в состояние инактивации. Прежде чем канал снова сможет открыться, он должен вернуться в состояние покоя .

Na+

+ +

+ + + +

+ +

Покой

Активация

Инактивация

Рисунок 1. Механизм функционирования потенциалзависимых натриевых каналов

По механизму действия карбамазепин относится к группе мембранодепрессоров (мембраностабилизато-ров), поскольку, проникая в нервные волокна, связывается с внутренними (инактивационными) воротами и: 1) ускоряет закрытие этих ворот; 2) увеличивает время, в течение которого эти ворота остаются закрытыми. Как следствие, потенциалзависимые натриевые каналы находятся в состоянии инактивации и не могут открыться, что приводит к нарушению генерации потенциалов действия. С этого момента, если больной, например, испытывал боль, она ослабляется или полностью исчезает .

Вышеописанный механизм свидетельствует о том, что карбамазепин не препятствует открытию потенциалза-висимых натриевых каналов, но ускоряет их закрытие. Следовательно, чем больше нервных импульсов проводится по нервным волокнам и большее количество каналов открывается (т.е. чем сильнее боль), тем большее количество каналов сможет закрыть карбамазепин (т.е. тем эффективнее карбамазепин). Этот принцип получил название use-dependent механизма .

На сегодняшний день науке известно девять типов потенциалзависимых натриевых каналов. Проведение боли связывают с тремя их основными разновидностями: Nav1.3, Nav1.7 и Nav1.8. Как свидетельствуют исследования, карбамазепин блокирует эти три типа натриевых каналов (переводит в состояние инактивации), что и обусловливает его обезболивающую активность. Предполагают, что более углубленное изучение потенциал-зависимых натриевых каналов позволит ответить на вопрос, почему карбамазепин высоко эффективен при одних видах нейропатической боли и мало эффективен при других .

В обезболивающую активность карбамазепина могут вносить вклад и другие механизмы его действия, например усиление ГАМКергического торможения, угнетение высвобождения глутамата и т.д. .

Нейропатическая боль

Как известно, боль бывает острой и хронической. Острая боль почти всегда носит ноцицептивный характер (связана с повреждением или воспалением соматических или висцеральных тканей). Хроническая боль может быть как ноцицептивной, так и нейропатической (связана с повреждением или воспалением нервной ткани в периферической или центральной нервной системе). Ноцицептивную боль обычно лечат с помощью противовоспалительных или обезболивающих средств, в то время как нейропатическую — с помощью средств, влияющих на проведение возбуждения и высвобождение нейроме-диаторов (противоэпилептические средства, например карбамазепин; антидепрессанты и т.д.) .

В табл. 1 перечислены основные синдромы нейро-патической боли. Если нейропатическая боль связана с повреждением или воспалением нервной ткани в периферической нервной системе, ее называют периферической нейропатической болью, если в центральной нервной системе — центральной нейропатической болью. Данные исследований (см. ниже) свидетельствуют о том, что карбамазепин практически всегда используется для лечения невралгии тройничного нерва, иногда для лечения диабетической нейропатии (поля табл. 1 выделены соответственно черным и серым цветом). При остальных синдромах нейропатической боли карбамазепин либо плохо исследован, либо малоэффективен/ неэффективен.

Периферическая нейропатическая боль может носить жгучий, колющий, стреляющий или ноющий характер и сочетаться с дизестезиями (особенно часто — с аллодинией), чувством онемения и другими нарушениями. Боль часто усиливается ночью и может обостряться при физической активности . Поскольку карбамазепин не эффективен при центральной нейропатической боли, мы не будем давать ее характеристику.

Невралгия тройничного нерва

Распространенность невралгии тройничного нерва (НТН) составляет около 4,3 случая на 100 000 населения, причем женщины болеют несколько чаще мужчин (1,74 : 1). Пик встречаемости заболевания приходится на возраст 60—70 лет, причем классическая НТН обычно не встречается до 40 лет .

Патогенетическое обоснование применения карбамазепина

Различают классическую и симптоматическую НТН. Причины классической НТН продолжают выясняться. Однако считается, что основным фактором, ведущим к ее развитию, является сдавление нервного корешка аберрантными или извилистыми сосудами. Это ведет к демиелинизации нервных волокон и возникновению в местах демиелинизации эктопических («незапланированных», случайных) нервных импульсов. Они эфаптически (в местах простого сближения нейронов, без участия синапсов) передаются с одного нервного волокна на другое, что ведет к формированию боли .

Карбамазепин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует возникновению эктопических нервных импульсов и их эфаптическому проведению. В результате боль ослабляется или полностью исчезает.

Симптоматическая НТН развивается вследствие опухолей, рассеянного склероза, структурных нарушений основания черепа и т.д. Карбамазепин при этом виде НТН

не эффективен . Далее в настоящей статье симптоматическая НТН рассматриваться не будет — текст будет касаться только классической НТН.

Данные клинических исследований

Чтобы избежать развития токсических эффектов, прием карбамазепина при НТН рекомендуют начинать со 100—200 мг/день. Затем дозу постепенно увеличивают до тех пор, пока боль не ослабнет или не начнут нарастать побочные эффекты. У большинства пациентов эффективное ослабление боли наблюдается при назначении препарата в дозе 200—800 мг/день в два или три приема. Максимальная доза составляет обычно 1000—1200 мг/день, хотя в литературе имеются сообщения о повышении дозы до 2400 мг/день. Поскольку НТН склонна к спонтанной ремиссии, а карбамазепин — к развитию побочных эффектов, то спустя 2—3 месяца после ослабления боли рекомендуют прерывать прием препарата до следующего обострения боли .

В литературе нам удалось обнаружить 8 рандомизированных контролируемых исследований и 1 метаанализ трех рандомизированных контролируемых исследований, в которых карбамазепин назначали для лечения НТН . Краткие сведения об этих исследованиях обобщены в табл. 2.

Результаты процитированных исследований свидетельствуют о том, что в первые недели после назначения карбамазепина выраженное и умеренное ослабление боли наблюдается у 70—80 % пациентов, а также снижается частота приступов НТН. В дополнение к этому карбамазепин может уменьшать выраженность и других проявлений НТН, например аллодинии.

J.C. Taylor и соавт. задались целью ответить на вопрос, как изменится эффективность карбама-зепина при его длительном применении для лечения НТН. В исследование было включено 143 пациента, за которыми ранее велось наблюдение в течение 16 лет. В результате оказалось, что первоначально препарат

Таблица 1. Синдромы нейропатической боли

Периферическая нейропатическая боль Центральная нейропатическая боль

Комплексный регионарный болевой синдром Рассеянный склероз

ВИЧ-ассоциированная сенсорная нейропатия Миелопатии

Идиопатическая периферическая нейропатия Болезнь Паркинсона

Инфекционная Постинсультная боль

Метаболические расстройства:

Алкогольная и другие интоксикации

Диабетическая нейропатия

Из-за недостатка питания

Компрессия или ущемление нерва

Фантомная боль в конечностях

Постгерпетическая невралгия

Невралгия тройничного нерва

Таблица 2. Рандомизированные контролируемые исследования карбамазепина при невралгии тройничного нерва

Исследования К-во пациентов* (возраст)** Дизайн исследования Режим дозирования Длительность лечения Основные результаты

Campbell и соавт., 1966 70(20-84) ДС, ПК, пр 400-800 мг/день 2 периода по 4 недели В группе с КБЗ средняя максимально возможная интенсивность боли уменьшилась у 58 % пациентов, в группе с плацебо — у 26 % пациентов

KiIlian и Fromm, 1968 24(36-83) ДС, ПК, пр 400-1000 мг/день 2 периода по 5 дней КБЗ: полное или оченьхорошее ослабление боли у 100 % пациентов. Плацебо: полное или оченьхорошее ослабление боли у 0 % пациентов

Nicol, 1969 44 (недоступно) ДС, ПК, чпр 1000-2400 мг/день 2 периода по 2 недели КБЗ: хорошее и выраженное ослабление боли у 15/20 пациентов. Плацебо: хорошее и выраженное ослабление боли у 6/7 пациентов. 12/17 пациентов переключились с плацебо на прием КБЗ

Vilming и соавт., 1986 12 (недоступно) ДС, ПК, пг КБЗ: 900 мг/день Тизанидин: 18 мг/день 3 недели В группе с КБЗ лечение оценили как очень хорошее 4/6 пациентов, в группе с тизанидином — 1/5 пациентов

Liebel, 2001 48(38-83) ДС, ПК, пг КБЗ: исходно 400 мг/день, затем дозу увеличивали до оптимальной ОБЗ: исходно 600 мг/день, затем дозу увеличивали до оптимальной 6-32 недели В группе с КБЗ снижение частоты приступов невралгии тройничного нерва на 50 % наблюдалось у 19/20 пациентов, в группе с ОБЗ — у 24/24 пациентов

з

о

о ■о

а> о 5′ з

о 50

Я) <

■о

1 V

я

о и ■о о a

о ->

5 £

О

о

10 к>

о

ю о

Примечания: * — приведены только те пациенты, которые страдали невралгией тройничного нерва, были включены в двойную слепую плацебо-контролируемую фазу исследований и полностью ее завершили; здесь, а также в табл. 4, 5: ** — возраст представлен в виде или диапазона значений (мин. — макс.), или средних значений; *** — перекрестные исследования состоят из двух периодов (фаз). Если, например, в первую фазу группа А получала карбамазепин, а группа Б — плацебо, то во вторую фазу группа А будет получать плацебо, а группа Б — карбамазепин; дс — двойное слепое; пк — плацебо-контролируемое; пр — перекрестное; чпр — частично перекрестное; пг — параллельно-групповое; от — открытое; ак — с активным контролем; КБЗ — карбамазепин; ОБЗ — окскарбазепин; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование.

Z с.

Таблица 3. Рекомендации по лечению невралгии тройничного нерва

Очередность выбора терапии Вид терапии Примечания

Первая линия Карбамазепин Имеет ряд побочных эффектов, но высоко эффективен. Индуцирует ферменты, которые могут взаимодействовать с другими препаратами. Назначают в малых дозах, затем дозу постепенно повышают (в диапазоне 200-1200 мг) до развития лечебного эффекта или появления выраженных побочных эффектов

Вторая линия Хирургическое лечение

Третья линия Другие виды лекарственных средств: — баклофен(в дополнение к карбамазе-пину, если он не эффективен); — ламотриджин (в дополнение к карба-мазепину, если он не эффективен); — клоназепам Прием всех перечисленных препаратов начинают с малых доз, разделенных на 2 приема. Дозу увеличивают каждые 3 дня до развития лечебного эффекта или появления выраженных побочных эффектов

Прием карбамазепина может приводить к развитию ряда побочных эффектов. К наиболее частым относят головную боль, головокружение, атаксию, сонливость, утомляемость, нарушение памяти, диплопию, нистагм, тошноту, запоры, нарушение печеночных проб, лейкопению, кожную сыпь, взаимодействие с варфарином. Препарат вызывает также ряд более редких, но иногда очень тяжелых побочных эффектов .

Н. Лзкшагк и В.Е. Wiholm сообщили, что при назначении карбамазепина кожные реакции возникали с частотой 48 %, гематологические расстройства — 12 %, дисфункция печени — 10 %. Практически все эти нарушения развивались в течение первых 2 месяцев терапии. Вместе с тем авторы отмечают, что частота развития серьезных гематологических нарушений, таких как панцитопения (0,04 случая/миллион выписанных суточных доз) и агранулоцитоз (0,06 случая/ миллион выписанных суточных доз), была крайне низкой, в связи с чем они ставят под сомнение необходимость непрерывного гематологического мониторинга. J.M. Ре11оск отмечает, что большинство побочных эффектов, связанных с приемом карбамазепина, носит легкий транзиторный характер и может быть обращено путем коррекции дозы или скорости увеличения дозы.

В целом при применении карбамазепина вероятность появления каких-либо побочных эффектов составляет 25-50 % .

Уровень доказательности и рекомендации

Как было показано выше, для карбамазепина характерна высокая частота развития побочных эффектов. Так, по данным McQuay и соавт. , при применении данного препарата показатель NNH (количество пациентов, которое нужно пролечить,

чтобы побочные эффекты развились у 1 пациента по сравнению с контрольной группой) для более легких побочных эффектов составляет 3,4, а для более тяжелых побочных эффектов, требующих прекращения терапии, — 24. В то же время вышеприведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности карбамазепина при НТН. По данным McQuay и соавт. , показатель NNT (количество пациентов, которое нужно пролечить, чтобы получить положительный терапевтический эффект у 1 пациента по сравнению с контрольной группой) для данного препарата составляет 2,6, а по данным Sindrup и Jensen , а также Wiffen и соавт. , его величина равна 1,7—1,8.

Высокая эффективность карбамазепина, несмотря на высокую частоту побочных эффектов, обусловливает наиболее оптимальное соотношение эффективность/безопасность у данного препарата при лечении НТН по сравнению со всеми остальными лекарственными средствами. Об этом свидетельствуют данные систематических обзоров , по результатам которых карбамазепину присвоен уровень доказательности А* в отношении применения при НТН. Клинические рекомендации: карбамазепин должен назначаться в качестве терапии первого выбора при лечении классической невралгии тройничного нерва, поскольку он эффективен у большинства пациентов, и ни один другой препарат не был эффективнее кар-бамазепина по результатам больших исследований .

Карбамазепин рекомендован в качестве терапии первой линии при НТН. Если он не эффективен, тогда прибегают к хирургическим методам лечения НТН или другим лекарственным средствам (табл. 3) .

* Уровень доказательности приведен по шкале SORT: А — клинические рекомендации основаны на согласующихся пациент-ориентированных данных хорошего качества; B — клинические рекомендации основаны на рассогласованных или ограниченных в качестве пациент-ориентированных данных; С — клинические рекомендации основаны на консенсусных болезнь-ориентированных данных (обычно мнение экспертов) или на серии наблюдений.

Диабетическая нейропатия

Диабетическая нейропатия, более часто называемая диабетической полинейропатией (ДПН), встречается у 60—70 % пациентов с сахарным диабетом, причем ее болевая форма встречается у 8—26 % пациентов. Наиболее частая из болевых форм ДПН — хроническая сенсомоторная дистальная симметричная полинейропатия. Наиболее высокая распространенность ДПН наблюдается среди пациентов, страдающих сахарным диабетом более 25 лет .

Патогенетическое обоснование применения карбамазепина

Повреждение нервов при ДПН связывают с целым рядом факторов :

— метаболические факторы, такие как высокий уровень глюкозы, длительное течение диабета, нарушение уровня липидов в плазме крови, иногда низкий уровень инсулина;

— нейрососудистые факторы, ведущие к повреждению кровеносных сосудов, доставляющих кислород и питательные вещества к нервам;

— аутоиммунные факторы, вызывающие воспаление в нервах;

— механическое повреждение нервов, например, при синдроме запястного канала;

— врожденные признаки, повышающие чувствительность к заболеваниям нервов;

— негативное влияние образа жизни, например табакокурения и употребления алкоголя.

Механизмы формирования боли при ДПН аналогичны тем, которые были описаны выше при рассмотрении НТН. Соответственно, эффективность карба-мазепина при ДПН также связана преимущественно с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов .

Данные клинических исследований

Общие подходы к назначению карбамазепина при болевой форме ДПН остаются такими же, как и при НТН. Сначала назначают низкие дозы препарата, а затем дозу постепенно увеличивают до достижения лечебного эффекта или развития выраженных побочных эффектов. Из-за малого количества исследований трудно верифицировать оптимальный диапазон доз карбамазепина и их максимальные значения. В целом в доступных рандомизированных контролируемых исследованиях болевой формы ДПН данный препарат назначался в дозах 200—600 мг/день .

В литературе нам удалось обнаружить 3 рандомизированных контролируемых исследования, в которых карбамазепин назначали для лечения болевой формы ДПН . Краткие сведения об этих исследованиях обобщены в табл. 4.

В систематическом обзоре Н. McQuay и соавт. сообщают, что эффективность карбамазепина (оцененного ввиду малого количества исследований совместно с фенитоином) при болевой форме ДПН составляет 30—50 %. В дополнение к этому карбамазепин может уменьшать выраженность и других проявлений ДПН, например аллодинии.

При назначении карбамазепина для лечения болевой формы ДПН развиваются те же побочные эффекты и с той же частотой, что и при лечении НТН . Известна способность карбамазепина вызывать развитие гипонатриемии. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что карбамазепин в условиях гипонатриемии может повышать уровень глюкозы в плазме крови . Однако в одном из клинических рандомизированных контролируемых исследований было показано, что назначение карба-мазепина не влияло на гликемический контроль .

Таблица 4. Рандомизированные контролируемые исследования карбамазепина при диабетической

полинейропатии

Исследования К-во пациентов* (возраст)** Дизайн исследования Режим дозирования Длительность лечения Основные результаты

Wilton, 1974 40(28-70) дс, пк, пр 600 мг/день 2 периода по 7 дней Достоверное большее ослабление боли в группе с КБЗ по сравнению с плацебо

Gomez-Perez и соавт., 1996 16 (средний возраст 51,5 года в группе с КБЗ и 43,1 года — во второй группе) дс, пк, пр КБЗ: 300-600 мг/день Нортриптилин 30-60 мг/день + флуфеназин 1,5-3 мг/день 2 периода по 4 недели В максимальных дозах КБЗ уменьшал выраженность боли на 49 %, нортриптилин + флуфеназин — на 66,6 %. Достоверные различия между группами отсутствовали

Примечание: * — приведены только те пациенты, которые страдали диабетической полинейропатией, были включены в двойную слепую плацебо-контролируемую фазу исследований и полностью ее завершили.

Уровень доказательности и рекомендации

В систематическом обзоре Н. М^иау и соавт. сообщают, что показатель NN1 для карбамазепина (оцененного ввиду малого количества исследований совместно с фени-тоином) при лечении болевой формы ДПН составляет 2,5. Аналогично показатель ЫЫН для более легких побочных эффектов составляет 3,1, а для более тяжелых побочных эффектов, требующих прекращения терапии, — 20.

В доступной литературе нам не удалось найти систематических обзоров, в которых бы оценивался уровень доказательности применения карбамазепина при болевой форме ДПН.

Несмотря на то что карбамазепин эффективен у значительного количества пациентов с болевой формой ДПН (хотя это количество было меньшим, чем при НТН), соот-

ношение эффективность/безопасность у этого препарата оказалось более низким, чем у многих других лекарственных средств. В связи с этим для лечения болевой формы ДПН карбамазепин используют в качестве препарата третьей линии терапии при неэффективности препаратов первой и второй линии терапии, таких как трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, нортриптилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин), модуляторы а2-6-субъединицы кальциевых каналов (габапентин, пре-габалин), опиоидные анальгетики и трамадол .

Другие виды нейропатической боли

Применение карбамазепина при других видах нейропатической боли ограничено либо вследствие того, что препарат плохо исследован

Таблица 5. Рандомизированные контролируемые исследования карбамазепина при других синдромах

нейропатической боли

Исследования К-во пациентов* (возраст)** Дизайн исследования Режим дозирования Длительность лечения Основные результаты

Постгерпетическая невралгия

Cerson, 1977 29 (не доступно) от, ак, пг КБЗ 1501000 мг/день + кломипрамин 10-75 мг/день Чрескожная стимуляция нервов 15 мин/нед 8 недель Достоверно большее ослабление боли в группе с КБЗ + кломипрамин по сравнению с чрескожной стимуляцией нервов

Kezkes and Basheer, 1980 40 (не доступно) дс, ак, пг КБЗ: 400 мг/день Преднизолон: вначале 40 мг/день, затем дозу постепенно снижали 4 недели Достоверно большее ослабление боли в группе с преднизолоном по сравнению с КБЗ

Центральный постинсультный болевой синдром

Leijon and Boivie, 1989 15 (не доступно) дс, пк, пр КБЗ: до 800 мг/день Амитриптилин: до 75 мг/день 3 периода по 4 недели*** КБЗ: ослабление боли у 5/14 пациентов. Амитриптилин: ослабление боли у10/15 пациентов. Плацебо: ослабление боли у 1/15 пациентов. Достоверные различия между КБЗ-группой и плацебо-группой отсутствовали

Синдром Гийена — Барре

Tripathi и Kaushik, 2000 12 (22-54) дс, пк, пр 300 мг/день 2 периода по 3 дня Достоверное большее ослабление боли в группе с КБЗ по сравнению с плацебо

Комплексный регионарный болевой синдром

Harke и соавт., 2001 38 (средний возраст — 55 лет) дс, пк, пг 600 мг/день 8 дней Достоверное большее ослабление боли в группе с КБЗ по сравнению с плацебо

Примечание: * — приведены только те пациенты, которые страдали изучаемой патологией, были включены в двойную слепую плацебо-контролируемую фазу исследований и полностью ее завершили.

(синдром Гийена — Барре , комплексный регионарный болевой синдром ), либо из-за его малой эффективности (постгерпетическая невралгия ), либо потому, что он вовсе не эффективен (центральный постинсультный болевой синдром ). Соответствующие рандомизированные контролируемые исследования приведены в табл. 5.

Из препаратов карбамазепина, имеющихся на фармацевтическом рынке, в течение многих лет хорошо себя зарекомендовал Финлепсин® (Teva, Израиль). В настоящее время доступна его ретардная форма — Финлепсин® ретард, что позволяет оптимизировать длительную терапию тригеминальной невралгии. Финлепсин® ретард обеспечивает стабильную концентрацию препарата в плазме крови и отсутствие «провалов» и «пиков» концентрации активного вещества. Благодаря постепенному и равномерному высвобождению активного вещества из микрокапсул кратность приема снижается до 1 — 2 раз в сутки. Поддержание стабильной концентрации препарата в плазме крови объясняет его высокую клиническую эффективность (70—80 % успешного лечения). Он более безопасен, чем короткодействующие карбамазепины, выпускается в дозировках, удобных для терапии нейропатических болевых синдромов.

Выводы

1. Карбамазепин является противоэпилептическим средством, используемым также для лечения нейро-патической боли. Основной механизм действия кар-бамазепина сводится к блокаде потенциалзависимых натриевых каналов.

2. При невралгии тройничного нерва карбамазепин ослабляет выраженность боли у 70—80 % пациентов, частота развития побочных эффектов составляет 25—50 %. Для карбамазепина характерно самое высокое соотношение эффективность/ безопасность по сравнению с другими препаратами, поэтому карбамазепину присвоен уровень доказательности А в отношении применения при данной патологии. Карбамазепин является препаратом первого выбора при лечении невралгии тройничного нерва.

3. При болевой форме диабетической полинейро-патии карбамазепин ослабляет выраженность боли у 30—50 % пациентов, частота развития побочных эффектов составляет 25—50 %. Соотношение эффективность/безопасность у карбамазепина при лечении болевой формы диабетической полинейропатии является более низким, чем у многих других лекарственных средств, поэтому карбамазепин используют в качестве препарата третьей линии терапии при лечении данной патологии.

4. При других синдромах нейропатической боли карбамазепин либо плохо исследован, либо малоэффективен/неэффективен.

Список литературы

1. Smith H.S. Current Therapy in Pain: Expert Consult. — Saundrs, 2008. — 704p.

2. Goodman & Gilman S The PharmacologicalBasis ofTherapeutics, 11th edition. — New York: McGraw-Hill, 2006. — 2021p.

3. Richeimer S. Understanding Neuropathic Pain. — 2007. www.spineuniverse.com

4. Hupka A. Local Anesthetics. — 2008. www.youpublish.com

6. Rho J.M., Sankar R. The pharmacologic basis ofantiepileptic drug action //Epilepsia.. — 1999. — V 40, № 11. — P. 1471-1483.

8. Pain / Ed. by F. Cervero, T.S. Jensen. // Series «Handbook of clinical neurology». — 2006. — V. 81. — 911 p.

9. Levy R..H. Antiepileptic drugs. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — 968p.

14. Krafft R. Trigeminal Neuralgia // Am. Fam. Physician. — 2008. — V 77, № 9. — P. 1291-1296.

15. Spina E., Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy//Epileptic Disord. — 2004. — V. 6, № 2. — P. 57-75.

18. Killian J.M., Fromm G.H. Carbamazepine in the treatment of neuralgia //Arch. Neurol. — 1968. — V. 19. — P. 129-136.

19. Nicol C.F. A four year double blind study of Tegretol in facial pain //Headache. — 1969. — V. 9. — P. 54-57.

20. VilmingS.T, LybergT., Lataste X. Tizanidine in the management oftrigeminal neuralgia // Cephalalgia. — 1986. — V. 6. — P. 181-182.

22. Leichin F, van der Dijs B, Lechin M.E. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia //Arch. Neurol. — 1989. — V. 46. — P. 960-963.

33. Pellock J.M. Carbamazepine side effects in children and adults// Epilepsia. — 1987. — V. 28 (Suppl. 3). — P. S64-S70.

34. Sindrup S.H., Jensen T.S. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia //Clin. J. Pain — 2002. — V. 18. — P. 22-27.

39. Diabetic neuropathies: the nerve damage ofdiabetes. — 2009. — NIH Publication No. 09-3185.

42. Wilton T.D. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy // S. Afr. Med. J. — 1974. — V. 48. — P. 869-872.

48. Keczkes K., BasheerA..M. Do corticosteroids prevent postherpetic neuralgia?//Br. J. Dermatol. — 1980. — V. 102. — P. 551-555.

Получено 11.02.11 D

Савустьяненко A.B., к.м.н.

Аонецький нацональний медичний унверситет ¡м. М. Горького

ЗАСТОСУВАННЯ КАРБАМАЗЕШНУ ДЛЯ Л1КУВАННЯ НЕЙРОПАТИЧНОГО БОЛЮ: ОГЛЯД ДОСЛ|ДЖЕНЬ

Резюме. Карбамазетн е протиепшептичним засобом, що використовуеться також для лжування нейропатичного болю. Основний мехашзм дп карбамазепшу зводиться до блокади потенщалзалежних натрiевих канадв. При невралгл тршчастого нерва: карбамазепш послаблюе виражешсть болю у 70—80 % пащенив, частота розвитку побiчних ефекив становить 25— 50 %, для нього характерне найбшьш високе стввщношення ефектившсть/безпечшсть ж^вняно з шшими препаратами (ршень доказовосп А, препарат першого вибору при лшуванш невралгп тршчастого нерва). При больовш формi дiабетичноl полшейропати: карбамазепш послаблюе виражешсть болю у 30— 50 % пащентш, частота розвитку жбчних ефекгш становить 25— 50 %, стввщношення ефекгившсть/безпечшсть е бшьш низьким, нж у багатьох шших лжарських засобш (препарат третьо! лши терапи при лжуванш больово! форми дiабетичноl полшейропати). При шших синдромах нейропатичного болю карбамазепш або погано дослщжений, або малоефективний/неефективний.

K™40Bi слова: карбамазепш, невралгш тршчастого нерва, дiабетична полшейропатш.

Savustyanenko A.V., candidate of medical sciences Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Ukraine

CARBAMAZEPINE USE FOR NEUROPATHIC PAIN TREATMENT: REVIEW OF STUDIES

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература

Карпов С.М. 1 Хатуаева А.А. 1 Христофорандо Д.Ю. 1 1 Ставропольский государственный медицинский университет Тригеминальная невралгия отличается как высокой интенсивностью болевых приступов, так и исключительной резистентностью к различным методам лечения. Основным направлением при лечении тригеминальной невралгии является устранение причины НТН (больные зубы, воспалительные процессы смежных зон и др.) и проведение симптоматического лечения (купирование болевого синдрома, восстановление функции и структуры нерва). Для облегчения болей используют антиконвульсанты, НПВС, антидепрессанты, местные обезболивающие средства. Анализ многочисленных исследований об использовании карбамазепина показал, что у 70-90% больных, наблюдался значительный положительный эффект при применении его впервые. При длительном его применении у больных с тригеминальной невралгией наблюдается постепенное снижение анальгетического действия, что обусловлено привыканием к нему. При неэффективности вышеперечисленных мер может быть рекомендована хирургическая операции: 1) Операция перерезка, декомпрессия, электростимуяция на тройничном узле и чувствительном корешке тройничного нерва. 2) Перерезка проводящих путей ТН и его сенсорных ядер в продолговатом мозге, на уровне таламуса и болепроводящих путей от таламуса к коре мозга. 3) Операция (перерезка, алкоголизация) на трех ветвях тройничного нерва. Болевой синдром при тригеминальной невралгии является следствием аутоиммунных процессов структур тройничного нерва. При этом происходит увеличение титра антител к основному белку миелина, что указывает на процесс демиелинизации. В связи с этим особенно актуальным является изучение фармакокинетики лекарственных средств, применяемых при лечении НТН. На данном этапе развития неврологии актуальны вопросы лечения тригеминальной невралгии, ввиду малоэффективности проводимой терапии 142 KB лечение. демиелинизация аутоиммунный процесс хирургические операции антиконвульсанты Тригеминальная невралгия 1. Афанасьева Е. В. Фармакотерапия тригеминальной невралгии // Биомедицина. — 2006. — №3. — С.24-26. 2. Балязина Е.В. Терапия классической невралгии тройничного нерва // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2011. — № 2. — С. 39-41. 3. КарповС.М., ХристофорандоД.Ю., БатуринВ.А., КарповА.С. Новый взгляд на патогенез и лечение невралгии тройничного нерва // Фундаментальные исследования.- 2012. -№ 8. — С. 326-329. 4. Карпов С.М., Саркисов А.Я., Гандылян., Карпов А.С., Ивенский В.Н. Качество жизни при невропатии ветвей тройничного нерва // Фундаментальные исследования. — 2012. — № 12. — С. 64. 5. Карпов С.М., Ивенский В.Н., Саркисов А.Я., Гандылян К.С., Христофорандо Д.Ю. Психосоматическое состояние больных с невралгией тройничного нерва // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2013. — Т. XLV. — №2. — С. 13-17. 6. Карпов С.М., Саркисов А.Я., Ивенский В.Н., Гандылян К.С., Христофорандо Д.Ю. Вегетативная дисфункция и психосоматическое состояние у пациентов с невралгией тройничного нерва // Фундаментальные исследования. — 2013. — №3-2. — С. 298-302. 7. Карпов С.М., Батурин В.А., Тельбух В.П., Францева А.П., Белякова Н.А., Чичановская Л.В. Аутоантитела к основному белку миелина и их роль при демиелинизирующих процессах // Клиническая неврология. — 2013. — №3. — С. 16-19. 8. Пузин М. Н., Боднева С. Л., Симакова Т. Г. Методы лечения невралгии тройничного нерва // Клиническая неврология. — 2010. — №1. — С. 30-32. 9. Нервные болезни / Пузин М.Н. // Нервные болезни (учебник для студентов стоматологических факультетов) / под ред.: Н.М Пузин. — М.: Издательство МСИ, 2013. — 306 с. 10. Ревегук Е.А., Карпов С.М. Актуальность проблемы невралгии тройничного нерва в Неврологии // Успехи современного естествознания. — 2013. — №9. — С. 127-128. 11. Васин Н. Я. // Вопр. нейрохирургии. — 1973. — №2. — С.16-23. 12. Greeg J. M. // J. Oral Maxillofac. Surp. — 1986. — Vol. 44. — № 2. — P. 122-125.

Введение

Тригеминальная невралгия является одной из наиболее часто встречающихся форм прозопалгий, которая отличается как высокой интенсивностью болевых приступов, так и исключительной резистентностью к различным методам лечения . Частота впервые выявляемых случаев НТН, по данным ВОЗ, составляет от 3-5 случаев на 100 000 населения в год 4,5: 100 000. В России — 5 случаев на 100 000 населения в год (Гречко В.Е. и соавт. 2002).

Известно, что тригеминальная невралгия отличается тяжелыми пароксизмальными болевыми ощущениями, чаще в зоне второй и третьей ветвей, обычно односторонними. Боли возникают спонтанно или при раздражении триггерных зон. Продолжительность приступа от нескольких секунд до нескольких минут. Течение ТН ремитирующее, причем с возрастом продолжительность ремиссии сокращается. Такая клиническая картина описывается как классическая, идиопатическая, истинная, типичная НТН.

Цель исследования: проанализировать современные методы лечения тригеминальной невралгии.

Материалы и методы

Был проведен анализ современной литературы по вопросам методов лечения тригеминальной невралгии.

Результаты исследований

Особый пароксизмальный характер болевых атак при тригеминальной невралгии диктует своеобразие тактики лечения невралгии тройничного нерва. Для облегчения болей при тригеминальной невралгии в настоящее время используют лекарства, из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), антидепрессанты (амитриптиллин, дулоксетин) и местные обезболивающие средства (ранее широко использовались спиртоновокаиновые блокады, дающие облегчение до 6 месяцев). Первым препаратом, который дал при тригеминальной невралгии определенный эффект, был дилантин. Отмечен положительный результат при сочетании применения дилантина и аминазина (Л.Г. Ерохин, 1973 г). Blom в 1963 году впервые для купирования болевого синдрома использовал антиконвульсанты (финлепсин, карбамазепин). Анализ многочисленных исследований об использовании карбамазепина показал, что у 70-90% больных наблюдался значительный положительный эффект при применении его впервые (Б.А Карлов и О.Н. Савицкая, 1980; В.А. Смирнов и др., 1968; Blom, 1963). При длительном его применении у больных с тригеминальной невралгией наблюдается постепенное снижение анальгетического действия, что обусловлено привыканием к нему. (Hoppere R., 1980). В связи с этим особенно актуальным является изучение фармакокинетики лекарственных средств, применяемых при лечении НТН.

Основным направлением при лечении тригеминальной невралгии является устранение причины боли (больные зубы, воспалительные процессы смежных зон и др.) и проведение симптоматического лечения (купирование болевого синдрома, восстановление функции и структуры нерва).

Согласно рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ (2009), для контроля болевого синдрома при НТН в качестве препаратов первой линии применяют карбамазепин в дозировке 200-1200 мг/сут и окскарбамазепин по 600- 1800 мг/сут. Пример схемы лечения: 2 дня больной принимает по ½ таб (100 мг) 3 раза в день, т.е суточная доза 300 мг; следующие 2 дня — по 1 таб (200 мг) 2 раза в день ( суточная доза 400 мг), затем 2 дня — по 1 таблетке (200 мг) 3 раза в день ( суточная доза 600 мг). Эффект должен наступить в течение 48 часов. При неэффективности суточная доза может быть увеличена до 1200 мг.

При лечении карбамазепином начинают с 50 мг ежедневно и повышают до 600- 800 мг, а через 3-4 недели суточную дозу существенно снижают до поддерживающей. Препаратами второй линии являются ламотриджин (400 мг/сут) и баклофен (40 — 80 мг/сут). Есть исследования, свидетельствующие об эффективности применения фенитоина, габапентина, клоназепама, вальпроата. Эта терапия наиболее эффективна при классической (идиопатической) форме НТН .

Часто при лечении тригеминальной невралгии используют НПВС: ксефокам (лорноксикам), оказывающий выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффект. Ксефокам наиболее эффективен при НТН периферического генеза .

Кроме антиконвульсантов, антидепрессантов, НПВС, целесообразно назначить нейрометаболические препараты, антиоксиданты, антигипоксанты (актовегин). В исследованиях некоторых авторов показано, что использование нейрометаболических препаратов способствует нормализации метаболических и обменных процессов в системе тройничного нерва, устранению триггерных точек и предотвращению развития приступа боли. Также при лечении невралгии тройничного нерва принимают витамины группы В, они обладают нейротропным действием, анальгетическим эффектом, а также способностью улучшать регенерацию нерва. Максимальный эффект витаминов группы В достигается при использовании в виде мультивитаминных комплексов (нейробион). Эффективность его применения обусловлена взаимодополняющим, антиноцицептивным и нейротропным действием всех витаминов, входящих в его состав. Это способствует торможению ноцицептивной импульсации и положительно влияет на процессы регенерации аксонов и миелиновой оболочки тройничного нерва. Восстановление структуры нерва приводит к сбалансированному прохождению афферентных импульсов и нормализации процессов активации желатинозной субстанции спинномозгового ядра, способствующий закрытию ворот для потока болевой импульсации.

При лечении НТН используют также физиотерапевтические процедуры: электрофорез, фонофорез, амплимпульс на триггерные зоны, а также лазеротерапию.

При неэффективности вышеперечисленных мер может быть рекомендована хирургическая операция (Sano K., 1987). . В настоящее время применяют следующие операции (Э. И. Кандель, 1981): 1) Операция перерезка, декомпрессия, электростимуяция на тройничном узле и чувствительном корешке тройничного нерва. 2). Перерезка проводящих путей ТН и его сенсорных ядер в продолговатом мозге, на уровне таламуса и болепроводящих путей от таламуса к коре мозга. 3). Операция (перерезка, алкоголизация) на трех ветвях тройничного нерва. Наиболее эффективным хирургическим методом лечения тригеминальной невралгии является перкутанная стереотаксическая деструкция тройничного узла, которая разработана Sweet, Wepsic, (1978) Siegfried (1977). Химические и гидротермические ризотомии эффективны и редко дают рецидивы. (Л.Я. Лившиц, 1965; А.А. Чудновский, 1983), но иногда может возникнуть полное выпадение функции тройничного нерва и повреждение ближайших сосудисто-нервных образований. Для устранения этих осложнений Sweet и Wepslo 1978, 198 разработали метод селективной деструкции болепроводящих волокон корешка тройничного нерва .

По результатам исследований: J. Siegfried (1977), при перкутантной термокоагуляции узла тройничного нерва у 500 больных, в возрасте 20-90 лет, из которых 416 была «классическая» невралгия, у 35 — симптоматическая и у 49 — атипичная невралгия. У 98,1% больных операция была эффективна при наиболее частой » классической» форме, а частота рецидивов (через 15-37 мес. после операции) составила лишь 4,3%. Исчезновение боли наблюдал у большинства больных из 35 с симптоматической невралгией тройничного нерва. В группе из 49 больных с атипичной тригеминальной невралгией исчезновение боли было отмечено только у 22%.

Среди послеоперационных осложнений J. Siegfried (1977) выделил: анестезию или гипестезию половины лица, парез глазодвигательного нерва, кератит, парестезии, слабость жевательной мышцы.

Широкое применение среди хирургических методов нашла микроваскулярная декомпрессия корешка, предложенная P Jannetta (1977). Операция заключается в трепанации задней черепной ямки, ревизии взаимоотношений корешка ТН, верхней мозжечковой (реже передней нижней мозжечковой) артерии и верхней каменистой вены. При наличии компрессии корешка сосудами последние выделяют и отводят от корешка. Между корешком и сосудами кладут прокладку из синтетической ткани (Pand R. W., 1982; Pollaek I. F, 1988). Эффективность этой операции в среднем 77,5 %.

Успешный опыт микроваскулярной декомпрессии корешка тройничного нерва позволяет считать нейроваскулятный конфликт основной причиной НТН. При увеличении пульсовых ударов верхней мозжечковой артерии и нижней передней мозжечковой артерии, интенсивность и частота приступов у таких больных увеличивается при повышении артериального давления. В связи с этим Афанасьевой Е.В. предложена схема консервативного лечения, больных с тригеминальной невралгией, которым по соматическим противопоказаниям не может быть выполнена операция микроваскулярная декомпрессия. Лечение при этом направлено на уменьшение ноцицептивного воздействия пульсовых ударов на корешок. Схема лечения следующая: блокады с кеналогом, лидокаином и витамином В12, в область периферического очага демиелинизации, периневрально: при невралгии третьей ветви — у овального отверстия, при невралгии второй ветви в область крылонебной ямки. Выполняется 3-5 блокад через день. Кроме этого больные получают препараты, способствующие ремиелинизации корешка тройничного нерва: препараты а- липоевой кислоты (тиоктацид, берлитион), витамины группы В (мильгамма нейромультивит). Для увеличения расстояния между компремирующей артерией и корешком тройничного нерва за счет уменьшения его обьема назначают диуретики (глицерин 0,5- 0,8 г/кг) под контролем гематокрита. Таким образом, по этой схеме было обследовано 37 больных. Из них у 29 — наступила стойкая ремиссия 78%. У 8 больных до лечения интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале была очень сильная, то после курса лечения она отмечалась больными как умеренная. После консервативной терапии в связи с рецидивом болевого синдрома пятерым больным из этой группы была выполнена микроваскулярная декомпрессия через 3, 6, 18, 22, 24 месяцев. Учитывая, что у большинства больных тригеминальная невралгия развивается в пожилом возрасте, актуальным для них является использования патогенетического лечения. В отличие от оперативных вмешательств, использование консервативной терапии исключает развитие у больных деафферентационного синдрома, причиняющего больным не меньшее страдание, чем тринеминальная невралгия .

S. Kolluri и E. Heroa ( 1984) выделили факторы рецидива боли: пол больного и вид операционной находки. Вероятность рецидива определялась также степенью компрессии корешка тройничного нерва артерией. P. Jannetta D. Zorub (1979) наблюдали зависимость рецидива от интраоперационных находок: артериальная или комбинированная (артериальная и венозная) компрессия корешка.

Несмотря на обнадеживающие результаты хирургических методов лечения, остается проблема рецидива болевого синдрома. В связи с этим является актуальным разработка новых методов лечения тригеминальной невралгии, а также разработка строгих показаний к операции.

Исследованиями авторов (Карпов С.М., Христофорандо Д.Ю., Батурин В.А., Карпов А.С. 2013) было выдвинуто предположение, что болевой синдром при НТН является следствием аутоиммунных процессов структур тройничного нерва, на что указывали простудные заболевания в анамнезе, а также воспалительные реакции при оказании стоматологических манипуляций. При этом происходит увеличение титра антител к основному белку миелина, что указывает на процесс демиелинизации. В связи с этим была предложена терапия с использованием глюкокортикоидов (метипред) для блокирования аутоиммунной агрессии, для улучшения нейротрофических процессов — тиогамма, нейромультивит. Исследования подтвердили, что использование этих препаратов не только позволяет уменьшить болевые ощущения, но и уменьшить процессы демиелинизации и приводят к восстановлению структуры нерва и длительной ремиссии .

В исследованиях по изучению использования ботулинического токсина типа А для лечения невралгии тройничного нерва, которые проведены в New York Center for Voice and Swallowing Disorders, St. Luke’s-Roosevelt Hospital, New York, New York, U.S.A., Guardiani E, Sadoughi B, Blitzer A, Sirois D. (2013), у большинства пациентов при внутрикожном или подкожном введении все исследования показали эффективность использования ботулинического токсина типа А, в лечении невралгии тройничного нерва. Наиболее распространенным побочным эффектом явился парез лицевого нерва. Таким образом, использование ботулинического токсина типа А предлагает безопасное, эффективное, местное лечение невралгии тройничного нерва. И его применение следует рассматривать у пациентов, которые не переносят или у которых неэффективно лечения фармакологическими препаратами первой линии.

Исследования, проведенные Arai YC , Hatakeyama N , M Nishihara , Ikeuchi M , Kurisuno M , Ikemoto T. (Многопрофильный центр боли, медицинский факультет, Aichi медицинского университета, Karimata, Nagakutecho, Aichigun, Aichi, Япония 2013) по изучению тригеминальной невралгии, показывают, что у большинства пациентов с невралгией тройничного нерва, также имеется эффект от медикаментозной терапии карбамазепином, габапентином и прегабалином, по отдельности или в комбинации. Тем не менее у некоторых пациентов не наблюдается улучшения или возникают выраженные побочные эффекты, которые являются достаточным основанием для отмены препарата. Таким пациентам вводили с помощью внутривенной инфузии комбинацию 1,2 г магния и 100мг лидокаина в течение 1 часа, один раз в неделю в течение 3 недель. После такой терапии все пациенты испытали облегчение. У двух пациентов отмечалось легкое головокружение после терапии, но никаких серьезных побочных эффектов не было (журнал анестезии 2013 г).

Заключение

Проведенный анализ отечественной и иностранной литературы показывает, что невралгия тройничного нерва обусловлена различными по характеру причинами и механизмами возникновения и поддержания болевого синдрома. На данном этапе развития неврологии, как с научной стороны, так и в практическом плане, проблема невралгии тройничного нерва остается открытой и очень актуальной ввиду не уменьшающегося удельного веса заболевания, сложности патогенеза, малоэффективности проводимой терапии и отсутствия четких рекомендаций в тактике ведения больных с данной патологией.

Рецензенты:

Долгова И.Н., д.м.н., доцент, Ставропольский государственный медицинский университет, кафедра неврологии, г. Ставрополь.

Порфириадис М.П., д.м.н., главный врач, МАУЗ «Городская стоматологическая поликлиника №1», г. Ставрополь.

Библиографическая ссылка

Карпов С.М., Хатуаева А.А., Христофорандо Д.Ю. ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРИГЕМИНАЛЬНОЙ НЕВРАЛГИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 1.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=11890 (дата обращения: 29.10.2020).Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» (Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления) «Современные проблемы науки и образования» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.791 «Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074 «Современные наукоемкие технологии» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.909 «Успехи современного естествознания» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.736 «Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований» ИФ РИНЦ = 0.570 «Международный журнал экспериментального образования» ИФ РИНЦ = 0.431 «Научное Обозрение. Биологические Науки» ИФ РИНЦ = 0.303 «Научное Обозрение. Медицинские Науки» ИФ РИНЦ = 0.380 «Научное Обозрение. Экономические Науки» ИФ РИНЦ = 0.600 «Научное Обозрение. Педагогические Науки» ИФ РИНЦ = 0.308 «European journal of natural history» ИФ РИНЦ = 1.369 Издание научной и учебно-методической литературы ISBN РИНЦ DOI

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *