Эпштейн барр igg
Антитела класса IgG к вирусу инфекционного мононуклеоза (вирусу Эпштейна – Барр, Epstein Barr Virus, EBV) – это специфические противовирусные белки-иммуноглобулины, вырабатываемые иммунной системой в ответ на инфицирование вирусом инфекционного мононуклеоза и свидетельствующие о текущей или перенесенной инфекции.
Синонимы русские
Антитела класса IgG к капсидному белку вируса Эпштейна – Барр (Epstein Barr Virus, EBV), иммуноглобулины класса G к капсидному белку вируса Эпштейна – Барр.
Синонимы английские
Anti-Epstein-Barr viral capsid antigens IgG, Epstein Barr Virus (EBV), VCA-IgG, Anti-EBV (VCA) IgG, EBV-IgG anti-VCA.
Метод исследования
Иммунохемилюминесцентный анализ.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Вирус Эпштейна – Барр – это широко распространенный вирус семейства Herpesviridae, поражающий преимущественно B-лимфоциты, а также Т-лимфоциты и эпителиальные клетки. Он передается воздушно-капельным путем. Пик заболеваемости приходится на 15-25 лет.
Первый контакт человека с вирусом происходит, как правило, в детском возрасте и приводит к развитию латентной бессимптомной или малосимптомной инфекции. У взрослых вирус Эпштейна – Барр является причиной инфекционного мононуклеоза, который у большинства заболевших сопровождается лихорадкой, интоксикацией, увеличением лимфоузлов, небных и глоточных миндалин. Нередко увеличивается печень, селезенка, появляются петехии на слизистой верхнего неба. Инфекционный мононуклеоз может осложняться разрывом селезенки, а также гепатитом, панкреатитом, пневмонией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, апластической анемией, миокардитом, синдромом Гийена – Барре, энцефалитом, менингитом.
Вирус сохраняется в небольших количествах в В-клетках памяти. Вирусоносителями является около 90 % взрослых людей. Персистенция вируса в В-лимфоцитах и клетках эпителия продолжается на протяжении всей жизни, так что при снижении иммунитета (например, при ВИЧ или иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов) может происходить реактивация инфекции, что способствует развитию лимфопролиферативных заболеваний (в том числе лимфомы Беркитта), назофарингеальной карциномы или (наиболее часто) инфекционного мононуклеоза.
В ответ на инфицирование иммунной системой вырабатываются различные специфические противовирусные антитела. В острой стадии инфекции первыми в крови выявляются IgM к капсидному белку (VCA) вируса, которые достигают максимальной концентрации в плазме крови на 3-й неделе заболевания и исчезают к 4-6-й неделе. Позже появляются IgG к капсидному белку, достигающие максимума на 2-4-й неделе заболевания, затем их концентрация снижается, но они все равно сохраняются на всю жизнь. При реактивации инфекции титры этих антител, как правило, растут. Антитела к ранним антигенам выявляются на острой стадии инфекции и исчезают через 3-6 месяцев от начала заболевания, однако у 20 % инфицированных они могут определяться на протяжении нескольких лет. Антитела к ядерному антигену вируса (EBNA) на острой стадии инфекции, как правило, не обнаруживаются, появляются в крови не ранее 6-8-й недели заболевания (чаще через 2-4 месяца после появления первых симптомов) и сохраняются в течение всей жизни.
Таким образом, анализ на антитела позволяет не только вывить инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна – Барр, но и определить ее стадию.
Для чего используется исследование?
- Для подтверждения текущего или перенесенного инфекционного мононуклеоза.
- Для оценки восприимчивости к инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна – Барр (к инфекционному мононуклеозу).
Когда назначается исследование?
- В тех случаях, когда имеющиеся клинические (усталость, лихорадка, боли в горле, увеличенные околочелюстные и шейные лимфоузлы, увеличение печени и/или селезенки) и лабораторные (атипичные лимфоциты в периферической крови) признаки указывают на текущий или перенесенный инфекционный мононуклеоз.
- При симптомах гриппа у беременных женщин (наряду с тестами на цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.).
- Если пациент (даже без симптомов инфекции) находился в тесном контакте с больным инфекционным мононуклеозом – для оценки напряженности иммунитета и восприимчивости к инфекции.
Что означают результаты?
Референсные значения
Результат: отрицательно.
Отношение signal/cutoff: 0 — 0,9.
Причины положительного результата:
- наличие активного иммунитета вследствие ранее перенесенной инфекции (наряду с выявлением антител к ядерному антигену (EBNA) и отсутствием IgM к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна – Барр);
- текущий или недавно перенесенный инфекционный мононуклеоз (в сочетании с выявлением IgM к капсидному антигену (VCA) и антител к ранним антигенам (EA-D) вируса Эпштейна – Барр);
- реактивация вируса Эпштейна – Барр.
Причины отрицательного результата:
- отсутствие инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр (IgM к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна – Барр не выявляются); если есть подозрение на инфекцию, целесообразно повторное определение IgG через 2-4 недели;
- ранние стадии инфекционного мононуклеоза (при условии что выявляется повышение уровня IgM к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна – Барр) – повторить исследование в динамике через 14 дней;
- низкое содержание вируса Эпштейна – Барр в крови;
- отсутствие иммунного ответа или слабый иммунный ответ к вирусу Эпштейна – Барр вследствие нарушений в иммунной системе (IgM к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна – Барр не выявляются).
Повышение титра антител в динамике (в парных сыворотках), скорее, свидетельствует об острой инфекции или реактивации инфекции, а снижение – о недавно разрешившейся инфекции. Количество антител в крови не отражает тяжести или длительности инфекции. В некоторых случаях высокий уровень IgG к капсидному белку (VCA) вируса Эпштейна – Барр может сохраняться на протяжении всей жизни.
Также рекомендуется
- Epstein Barr Virus капсидный белок (VCA), IgM
- Epstein Barr Virus, ДНК
- Epstein Barr Virus ранние антигены (EA), IgG
- Epstein Barr Virus ядерный антиген (EBNA), IgG (количественно)
- Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
- HIV 1, 2 Ag/Ab Combo (определение антител к ВИЧ типов 1 и 2 и антигена p24)
Кто назначает исследование?
Инфекционист, педиатр, ЛОР, гематолог, терапевт, врач общей практики.
Литература
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) в крови, в слюне
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) в крови, в слюне — исследование, позволяющее выявить в крови ДНК возбудителя инфекционного мононуклеоза – вируса Эпштейна – Барр методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Полимеразная цепная реакция отличается высокой чувствительностью и специфичностью. Методом ПЦР можно определить ДНК вируса качественно или количественно. Благодаря качественному методу подтверждается присутствие возбудителя в организме и его активное размножение. Вирус Эпштейна – Барр – это широко распространённый вирус семейства Herpesviridae, который размножается преимущественно в B-лимфоцитах, но также может инфицировать Т-лимфоциты и эпителиальные клетки. Путь передачи – воздушно-капельный. Пик заболеваемости – 15-25 лет. Первый контакт с вирусом Эпштейна – Барр происходит, как правило, в детском возрасте (до 10 лет), что вызывает развитие латентной бессимптомной или малосимптомной инфекции. Инфицирование у взрослых людей приводит к инфекционному мононуклеозу, который у большинства заболевших сопровождается лихорадкой, интоксикацией, а также поражением лимфоузлов (лимфоаденопатией), нёбных и глоточных миндалин. Вирус Эпштейна – Барр инфицирует свыше 90 % здоровой популяции и сохраняется в небольших количествах в В-клетках памяти. Соответственно, около 90 % взрослых людей являются вирусоносителями. Вирус сохраняется в В-лимфоцитах и клетках эпителия на протяжении всей жизни и при снижении иммунитета (например, при ВИЧ-инфекции или иммуносупрессивной терапии) может способствовать развитию лимфопролиферативных заболеваний, назофарингеальной карциномы или – наиболее часто – инфекционного мононуклеоза. С вирусом Эпштейна — Барр связывают также этиологию некоторых онкологических, преимущественно лимфопролиферативных заболеваний. Имеются данные о том, что этот вирус может быть причиной так называемого «синдрома хронической усталости». Подтверждением течения острых стадий инфекции может служить выявление ДНК вируса Эпштейна – Барр в крови и/или слюне методом ПЦР. Определение ДНК вируса особенно полезно для выявления данной инфекции у новорожденных, когда серологические исследования мало информативны вследствие незрелости иммунной системы, а также в сложных и сомнительных случаях.
Подготовка к исследованию
Биоматериал кровь : Специальной подготовки не требуется.
Биоматериал слюна: в день исследования не чистить зубы.
Показания к исследованию
Для диагностики инфекционного мононуклеоза.
Для дифференциальной диагностики герпетических инфекций.
Для дифференциальной диагностики при ангинах и тонзиллитах.
Для выявления реактивации вируса Эпштейна – Барр при трансплантации органов и тканей.
При клинических (гепатоспленомегалия, тонзиллофарингит, припухлость околочелюстных и шейных лимфатических узлов) и лабораторных (атипичные лимфоциты в периферической крови) признаках инфекционного мононуклеоза на ранних этапах заболевания (до нарастания титра антител).
При ВИЧ-инфекции.
При проведении иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов или костного мозга.
Интерпретация
Референсные значения: отрицательно.
Причины положительного результата — инфицирование вирусом Эпштейна – Барр или вирусоносительство; реактивация инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр.
Причины отрицательного результата — отсутствие инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр;
низкое содержание вируса Эпштейна – Барр в крови.
На результаты могут влиять
Предшествующая противовирусная терапия.
Загрязнение пробы посторонними молекулами ДНК может приводить к ложноположительному результату.
Назначается в комплексе c
Epstein Barr Virus капсидный белок (VCA), IgM
Epstein Barr Virus капсидный белок (VCA), IgG
Epstein Barr Virus ядерный антиген (EBNA), IgG
Epstein Barr Virus, ДНК, ПЦР в мононуклеарах
Вирус Эпштейна-Барр (вирус герпеса человека 4 группы) – микроорганизм, который поражает B-лимфоциты и вызывает у человека острое инфекционное заболевание – инфекционный мононуклеоз. Данный вирус также связывают с возникновением онкологических заболеваний — назофарингеальной карциномы, болезни Ходжкина, лимфомы Беркитта, волосистой лейкоплакии и др.
Вирус Эпштейна-Барр имеет широкое распространение – во многих странах более 95 процентов населения были инфицированы данным вирусом и имеют антитела к нему. Инфицирование вирусом происходит чаще в детском и подростковом возрасте.
Вирус Эпштейна-Барр передается от человека к человеку, чаще всего это происходит через слюну. Проникая через эпителий полости рта, слюнных желез, горла вирус попадает в системный кровоток, после чего проникает внутрь B-лимфоцитов и стимулирует их размножение. При этом происходит увеличение лимфоузлов, миндалин, селезенки. Если иммунитет человека нормальный, то постепенно организм освобождается от вируса и клиническая картина стихает. Вирус Эпштейна-Барр способен в латентном виде отставаться в организме и бессимптомно реактивироваться при снижении иммунитета.
При иммунодефицитных состояниях (терапии иммуносупрессорами, у ВИЧ-инфицированных) микроорганизм может вызывать онкологические заболевания. Обычно первичное инфицирование происходит без появления клинических симптомов или проявляется тонзиллитом, фарингитом.
Инкубационный период инфекционного мононуклеоза составляет 4-6 недель.
Продромальный период характеризуется появлением миалгий, утомляемостью, недомоганием. Позднее возникает повышение температуры, увеличение лимфоузлов, боль в горле, гепатоспленомегалия. Возможно появление сыпи на руках и туловище. Данные симптомы могут сохранятся две — четыре недели.
Анализ крови при этом заболевании характеризуется появлением атипичных мононуклеаров (более 10 процентов). Также в лабораторных исследованиях обнаруживаются нарушения функции печени.
NA IgG к вирусу Эпштейна-Барр – антитела, указывающие на перенесенную инфекцию или хронически протекающую инфекцию, вызванную данным вирусом. Антитела IgG к нуклеарному антигену вируса Эпштейна-Барр в очень редких случаях обнаруживаются во время острой инфекции. Эти иммуноглобулины появляются спустя 4-6 месяцев после инфицирования (даже если патология протекала в стертой форме), после этого они могут выявляться пожизненно. NA IgG к вирусу Эпштейна-Барр являются маркерами паст -инфекции. Паст инфекция – это хроническая латентная ВЭБ инфекция, которая возникает у здоровых людей.
Ядерный антиген (NA) обнаруживается во всех клетках, которые были изменены этим микроорганизмом, в том числе и в клетках опухоли, которая возникла под действием данного вируса.
Для точной диагностики необходимо определение IgG к нескольким антигенам: антигенам вирусного капсида (VCA), ранним антигенам (ЕA) и ядерным антигенам (NA). Это позволит врачу выяснить является ли заболевание текущим на данный момент, недавним или перенесенным.
Если NA IgG к вирусу Эпштейна-Барр отсутствуют, но при этом удается выявить IgM, то это указывает на первичную инфекцию.
Положительный анализ на NA IgG к вирусу Эпштейна-Барр и выявление увеличение уровня AE-антител может указывать на обострение латентной инфекции. Как правило, при паст-инфекции обнаруживаются IgG к антигену капсида и ядерному антигену.
На допомогу практикуючому лкарю
To Help Practitioner
УДК 616-022.7:578.825.13]-053.2:616.36-008.811.6
КРАМАРЕВ С.А., ВЫГОВСКАЯ О.В. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
ЭПШТЕЙНА — БАРР ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ
В последние годы особое значение приобретают проблемы хронических персистирующих инфекций. Одним из направлений является изучение заболеваний, обусловленных вирусом Эпштейна — Барр (ЭБВ). Актуальность исследования данной патологии вызвана широкой циркуляцией этого вируса среди населения, многообразием клинических форм Эпштейна — Барр вирусной инфекции, специфической тропностью вируса к иммуноком-петентным клеткам.
ЭБВ-инфекция является инфекционной болезнью иммунной системы с хронической персистенцией вируса .
Всего 49 лет назад, в 1964 году, ЭБВ был впервые обнаружен под электронным микроскопом в клетках культуры лимфомы Беркитта учеными M.A. Epstein, B.G. Achong и Y.M. Barr. Через четыре года, в 1968 году, была показана этиологическая роль ЭБВ как этиологического фактора при гетерофил-позитив-ном инфекционном мононуклеозе. В 1970 году ДНК ЭБВ была обнаружена в тканях больных назофарин-геальной карциномой. В 1980-х годах была выявлена ассоциация ЭБВ с неходжкинской лимфомой и волосовидной лейкоплакией языка у больных с ВИЧ-инфекцией . С тех пор ДНК ЭБВ была обнаружена в тканях при разных онкологических заболеваниях, включая Т-клеточные лимфомы и болезнь Ходжки-на. Таким образом, было доказано, что ЭБВ может приводить к неопластической трансформации клеток человека . Накопленные за истекший период знания свидетельствуют о колоссальной роли ЭБВ в инфекционной, онкологической и иммунологической патологии человека. В настоящее время доказана роль ЭБВ в развитии ряда злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний, синдрома хронической усталости (СХУ) и патологии нервной системы (энцефалиты, менингиты, миелиты, полирадикулонейро-патия) . В последнее десятилетие была установлена этиологическая роль ЭБВ в развитии синдрома хронической усталости и СХУ-подобных синдромов
Также установлена возможность вертикальной трансмиссии возбудителя с развитием врожденной ЭБВ-ин-фекции .
Существует множество клинических форм ЭБВ-инфек-ции:
— инфекционный мононуклеоз;
— хроническая активная ЭБВ-инфекция;
— Х-сцепленная лимфопролиферативная болезнь:
— летальный инфекционный мононуклеоз;
— приобретенная гипогаммаглобулинемия;
— злокачественные лимфомы;
— назофарингеальная карцинома;
— лимфома Беркитта;
— болезнь Ходжкина;
— лимфопролиферативная болезнь:
— плазматическая гиперплазия;
— В-клеточная гиперплазия;
— В-клеточная лимфома;
— иммунобластная лимфома .
Ряд зарубежных и отечественных исследователей выделяют опухолевые и неопухолевые формы ЭБВ-ин-фекции, при которых вирус играет роль этиологического фактора .
Согласно данным литературы, патогенетическое значение ЭБВ может иметь при следующих видах патологии:
— Т-клеточная/ЕК-клеточная назальная лимфома;
— лимфоматоидный гранулематоз;
— ангиоиммунобластная лимфаденопатия;
— лимфома центральной нервной системы у неимму-нокомпроментированных пациентов;
— опухоли гладких мышц при трансплантации;
— рак желудка;
— периферическая Т-клеточная лимфома, сопровождаемая вирус-ассоциированным гемофагоцитарным синдромом .
Согласно опубликованным данным, при ВИЧ-инфекции ЭБВ вызывает следующие патологические процессы: оральную волосовидную лейкоплакию; лимфоци-тарную интерстициальную пневмонию; неходжкинские лимфомы: иммунобластные, типа Беркитта, больше-клеточные, ассоциированные с герпесвирусом 8-го типа (саркома Капоши), лейомиосаркомы .
Рассматривая ЭБВ как потенциально онкогенный вирус, следует учитывать, что этот возбудитель чрезвычайно распространен в популяции, а злокачественные новообразования, связанные с ним, встречаются намного реже. Для развития неопластического процесса вследствие воздействия ЭБВ, как указывает ряд исследователей, необходимо влияние на организм дополнительных факторов . Важным показателем, определяющим
© Крамарев С.А., Выговская О.В., 2013 © «Актуальная инфектология», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
вероятность возникновения злокачественного процесса, является состояние клеточного звена иммунной системы . Например, связанные с ЭБВ лимфогранулематоз и посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром всегда встречаются только у иммунокомпроме-тированных пациентов с дефицитом клеточного звена иммунной системы .
Особой формой ЭБВ-инфекции является Х-сцеплен-ный лимфопролиферативный синдром (синдром Дункана), который относится к первичным (врожденным) имму-нодефицитам. У таких пациентов имеется мутация, локализующаяся в Х-хромосоме и приводящая к тому, что иммунная система не может эффективно ограничить пролиферацию В-лимфоцитов, индуцированную ЭБВ. Вследствие этого после контакта с возбудителем возникает фульминантный мононуклеоз, проявляющийся тяжелым гепатитом, гемофагоцитарным синдромом. У выживших пациентов существует повышенный риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний, а также развиваются симптомы комбинированного иммунодефицита .
Клинически инфекционный мононуклеоз проявляется длительной лихорадкой, системной лимфаденопатией, острым тонзиллитом, аденоидитом, гепатомегалией, спленомегалией, характеризуется гематологическими изменениями в виде лейкоцитоза или лейкопении, лим-фоцитоза, моноцитоза, наличием специфических клеток — атипичных мононуклеаров или вироцитов . Инфекционный мононуклеоз многие традиционно считают лимфопролиферативным заболеванием доброкачественного характера, протекающим циклически. Выделяют острое течение заболевания — до 3 мес., затяжное — от 3 до 6 мес., хроническое — более 6 мес.
Современный подход к определению инфекционного моно-нуклеоза: синдромокомплекс, соответствующий картине острого инфекционного мононуклеоза — неспецифическая клинически манифестная реакция ретикулоэндоте-лиальной системы на инфекционный процесс, этиологически обусловленный различными вирусами семейства Herpesviridae (EBV, CMV, HV 6-го типа, HSV 1-2-го типа и др.), вирусом иммунодефицита человека (HIV), аденовирусами, бактериальными инфекциями (иерсиниозы), паразитарными инвазиями (токсоплазмоз) .
Исходами острой ЭБВ-инфекции, по данным разных авторов, являются выздоровление, латентная инфекция и хроническая форма ЭБВ-инфекции .
Особенности клинического течения и исходы острой ЭБВ-инфекции формируются в зависимости от характера иммунного ответа — клеточного ТЫ-подобного или гуморального ТИ2-подобного . Контроль за распространением ЭБВ в организме человека осуществляется вначале на доиммунном этапе, в основном системой интерферона и естественными киллерами (NK-клетками), а затем в первую очередь цитотоксиче-скими лимфоцитами (ЦТЛ) — CD8+ клетками. Кроме того, Т-хелперы (CD4+ клетки) также участвуют в элиминации ЭБВ . Одним из механизмов этого процесса является стимуляция Fas-FasL-опосредованного апоптоза инфицированных ЭБВ В-лимфоцитов .
При естественном течении инфекции ЭВБ инфицированные клетки экспрессируются на наружной мембране Fаs-рецептора (CD95), активация которого запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих клетку к апоптозу. Специфические Т-лимфоциты (CD4+, CD8+) способны экспрессировать активатор этого рецептора — Fas-лиганд (FasL) . При благоприятном течении острой ЭБВ-инфекции по мере снижения вирусной и антигенной нагрузки большая часть активированных Т-лимфоцитов, выполнивших свою функцию, также погибает по механизму апоптоза, а остальные превращаются в клетки памяти . Определенный вклад в защиту от ЭБВ вносит и гуморальный иммунитет. При инфекционном мононуклеозе образуются нейтрализующие антитела к различным вирусным антигенам, которые блокируют проникновение вируса в чувствительные к нему клетки и элиминируют вирус из внеклеточного сектора . У большинства иммунокомпетентных людей первичное инфицирование ЭБВ в виде инфекционного мононуклеоза заканчивается клиническим выздоровлением. При этом вирус остается в организме человека пожизненно. Эффективный иммунный ответ в будущем предупреждает активацию и клиническую манифестацию ЭБВ-инфекции. При инфекционном мононуклео-зе эффективная защита и элиминация ЭБВ достигается лишь при трансформации Т-хелперного ответа в сторону ТЫ-типа .
При эффективном иммунном ответе в остром периоде ЭБВ-инфекции в последующем у большинства имму-нокомпетентных детей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус не проявляет активности. Это состояние расценивается как клиническое выздоровление . При катамнестическом наблюдении за такими детьми рецидивы инфекционного мо-нонуклеоза у них не развиваются, вероятность перехода инфекции в хроническую форму составляет до 15—25 % случаев .
После перенесенной острой инфекции возбудитель выделяется со слюной в течение 6—12 мес., затем его выделение становится интермиттирующим. Более 20—30 % здоровых людей, ранее перенесших ЭБВ-инфекцию, выделяют вирус постоянно. Развитие иммуносупрес-сии способствует активации инфекции: 60—90 % имму-нокомпрометированных пациентов выделяют вирус со слюной, у 40—60 % ЭБВ обнаруживается в крови .
Дефицит факторов защиты в острой фазе инфекции является причиной развития осложнений или затяжного течения инфекционного мононуклеоза .
Иммунная дисфункция, выявленная у части больных в остром периоде ЭБВ-инфекции, приводит к нарушению процесса саногенеза и неблагоприятному течению заболевания, развитию хронической формы ЭБВ-ин-фекции, ЭБВ-ассоциированных лимфопролифератив-ных заболеваний и аутоиммунной патологии .
Определенный вклад в формирование иммунного ответа по ТИ2-типу может внести и сам вирус путем изменения соотношения экспрессии различных своих антигенов. Так, преимущественная экспрессия ядерного
антигена 1-го типа (EBNA-1) повышает активацию ТИ2, а EBNA-3с — стимулирует ТЫ .
Хроническая ЭБВ-инфекция относится к наиболее актуальным проблемам современной педиатрии и детской инфектологии, что связано с широким эпидемическим распространением заболевания, длительным его течением с периодической реактивацией инфекционного процесса, возможностью развития осложнений и неблагоприятных исходов (онкозаболевания, аутоиммунная патология), трудностями в диагностике, развитием данной инфекции у 20—35 % лиц после острой фазы инфекционного процесса.
В основе патогенеза хронической ЭБВ-инфекции, помимо биологических свойств самого возбудителя, важную роль играет состояние макроорганизма . Отягощенный преморбидный фон в сочетании с имму-нотропной активностью вируса способствуют формированию вторичного иммунодефицитного состояния (ИДС), иммунной дисфункции, которые характеризуются нарушением процессов активации, дифферен-цировки, снижением иммунорегуляторного индекса и готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу, увеличением количества лимфоцитов, обладающих цитотоксическим потенциалом . Следует отметить, что функциональное состояние иммуноком-петентных клеток, их способность к формированию полноценной межклеточной кооперации определяют возможность формирования полноценного иммунного ответа в отношении ЭБВ .
При хронической ЭБВ-инфекции отмечается одновременное повышение активности ТЫ и ТИ2, что сопровождается выраженным цитокиновым дисбалансом . Это также нарушает эффективный иммунологический контроль над вирусом. По мнению многих авторов, главным фактором нарушения элиминации ЭБВ с развитием в дальнейшем хронической ЭБВ-ин-фекции в дебюте болезни является слабая активация синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ)-8, интерферона-гамма (ИФН-у) при усиленной продукции ИЛ-4 . Если по каким-то причинам (высокая вирусная нагрузка, экспрессия вирусом определенных белков, индивидуальные особенности иммунной системы ребенка, фоновые заболевания с повышенной активностью ТИ2-типа, цитокиновый дисбаланс с увеличением уровня ИЛ-4 и ИЛ-10 на фоне нормального или сниженного содержания ФНО-а и ИФН-у и т.д.) функционирование иммунной системы пойдет по ТИ2-зависимому пути, эффективный противовирусный иммунитет не сформируется. Фактически это будет означать развитие вторичного ИДС, на фоне которого острая ЭБВ-инфекция может перейти в хроническую форму .
Персистенция ЭБВ приводит к возникновению ИДС, которое является тем патогенетическим фоном, на котором формируется контингент детей, подверженных повторным эпизодам респираторной патологии . Изучение особенностей иммунопатогенеза хронической ЭБВ-инфекции у детей позволяет раскрыть тонкие меха-
низмы формирования иммунологической недостаточности, разработать методы диагностики и лечения.
Есть основания полагать, что в процессе хронической персистенции в эпителии и клетках иммунной системы ЭБВ самостоятельно может реализовывать механизмы иммуносупрессии, не позволяющие иммунной системе взять под контроль инфекционный процесс, им же индуцированный или вызываемый присутствующей посторонней микрофлорой .
Механизмы иммуносупрессии:
— белок ЭБВ BCRF-1 имеет 70 % гомологии с ИЛ-10 и существенно ингибирует продукцию ИФН-у;
— белок ЭБВ ВАБР-1 является рецептором коло-ниестимулирующего фактора (КСФ), вследствие чего происходит уменьшение концентрации последнего. А поскольку КСФ стимулирует синтез ИФН-у, то снижается и его концентрация. В результате количественной недостаточности КСФ угнетается также мобилизация из депо стволовых клеток;
— белок ЭБВ ВНКР-1 является индуктором синтеза Ьс1-2, который, как известно, блокирует апоптоз;
— белок LMP-1 индуцирует Ьс1-2 и, как следствие, белок А20, который также эффективно блокирует апоп-тоз .
Описанные изменения со стороны иммунной системы не только позволяют ЭБВ ускользнуть от контроля со стороны защитных систем организма человека. К сожалению, развивающаяся в период острой ЭБВ-инфекции иммуносупрессия не всегда обратима. Сформировавшийся вторичный иммунодефицит в дальнейшем может прогрессировать.
Особенностью хронической ЭБВ-инфекции является преимущественное поражение вирусом Т-лимфоцитов и NK-клеток, т.е. основных противовирусных эффектор-ных типов клеток . Поражение пула Т-лимфоци-тов сопровождается значительным снижением (иногда до неопределяемого уровня) ЭБВ-специфических ЦТЛ (CD8+ с антигенраспознающим рецептором к ЭБВ) . Кроме того, Т-лимфоциты больных с хронической формой ЭБВ-инфекции, как оказалось, подавляют способность нормальных В-лимфоцитов к продукции антител, что усугубляет и гуморальный иммунодефицит . Все это сопровождается дисбалансом цитокинового профиля и вносит свой вклад в патогенез этой формы заболевания .
Исследованиями В.А. Зуева (1988) доказано, что продолжительное пребывание вируса в организме человека (персистенция) может протекать в форме латентной, хронической и медленной инфекции (табл. 1) .
Латентная инфекция — бессимптомная персистен-ция вируса, при которой могут происходить репродукция зрелого вируса и выделение его во внешнюю среду.
Хроническая инфекция — персистенция вируса, сопровождающаяся появленим одного или нескольких симптомов заболевания с последующим развитием и поддержанием патологического процесса в течение длительного времени.
Медленная инфекция — персистенция вируса, характеризующаяся его своеобразным взаимодействием с орга-
Таблица 1. Классификация форм взаимодействия вируса и макроорганизма (Зуев В.А., 1988)
Течение инфекционного процесса Время пребывания вируса в организме
Непродолжительное Продолжительное (персистенция)
Бессимптомное Инаппарантная инфекция Латентная инфекция
С клиническими проявлениями Острая инфекция Хроническая инфекция Медленная инфекция
низмом хозяина, при котором, несмотря на развитие патологического процесса, как правило в одном органе или в одной тканевой системе, имеет место многомесячный и многолетний инкубационный период, после которого медленно, но неуклонно развиваются симптомы заболевания, всегда заканчивающегося летальным исходом .
Исследованиями ученых установлено, что клиника хронической инфекции, вызванной ЭБВ, у детей и взрослых характеризуется наличием длительных симптомов интоксикации, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, тонзиллита, аденоидитов, у части больных — интерсти-циальной пневмонии, увеита, гепатита, патологии ЦНС и др. .
Что касается детей, то имеются лишь отдельные работы, посвященные описанию немногочисленных групп больных с хронической ЭБВ-инфекцией .
Хроническая ЭБВ-инфекция у детей характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности. Больных беспокоят слабость, потливость, боль в мышцах и суставах, сыпь, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боль, тяжесть в области правого подреберья, нехарактерные ранее головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания и другие проявления астенического синдрома. Часто отмечается субфебрильная, фебрильная лихорадка, длительная генерализованная лимфаденопа-тия, аденоидит, тонзиллит, гепатоспленомегалия разной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразное течение.
Клиническая картина хронической ЭБВ-инфекции настолько полиморфна, что на ее основании поставить диагноз практически невозможно . В практическом смысле перспективы исследования этого вида патологии появились только с внедрением в клиническую практику методов диагностики с помощью полимераз-ной цепной реакции и иммуноферментного анализа. Вирус может быть обнаружен практически в любом биоматериале, но наиболее часто выявляется в слюне и крови.
Течение хронической ЭБВ-инфекции — фазовое и длительное. Необходимо учитывать, что полиморфная клиника хронической ЭБВ-инфекции зачастую представлена симптомами общего характера, в связи с чем неподготовленный врач первичного звена направляет больного не к инфекционисту, а к терапевту, невропатологу, эндокринологу и т.д. Вследствие этого специфические методы исследования не применяют, диагноз не устанавливается, адекватная терапия не назначается.
Для постановки диагноза хронической ЭБВ-инфекции используют критерии, предложенные S.E. Straus. Это тя-
желое заболевание продолжительностью 6 месяцев и более:
— которое начиналось как первичная ЭБВ-инфек-ция;
— сопровождается аномально высоким титром антител к ЭБВ: IgG к вирусному капсидному антигену (VCA) 1 : 5120, к раннему антигену (ЕА) 1 : 640 или антителами к ядерному антигену (EBNA) < 1 : 2;
— гистологические доказательства поражения внутренних органов в виде: интерстициальной пневмонии, гипоплазии одного или нескольких ростков кроветворения, увеита, асептического лимфаденита, персистирую-щего гепатита, спленомегалии;
— обнаружение повышенного содержания вируса в поврежденных тканях с помощью метода антикомплементарной иммунофлуоресценции с ядерным антигеном или с помощью полимеразной цепной реакции .
А.А. Зборовская предложила следующие критерии хронической ЭБВ-инфекции:
— сочетание нескольких признаков мононуклеозопо-добного синдрома (увеличение лимфоузлов, тонзиллит, увеличение печени и/или селезенки, периодическая лихорадка, абсолютный лимфомоноцитоз, постоянное или периодическое наличие в крови атипичных мононуклеа-ров, повышение в крови уровня АлАТ и др.) и их перси-стирование или рецидивирование;
— серологические признаки активной ЭБВ-инфек-ции (сохранение IgM к VCA в течение более 6 мес. или их периодическое появление и др.);
— повышение количества клеток крови и костного мозга, несущих латентный мембранный протеин вируса;
— гистологическое подтверждение вовлечения в патологический процесс пораженного органа или ткани (костного мозга, лимфоузлов, печени и т.д.) .
В работах японских авторов, занимающихся изучением хронической ЭБВ-инфекции, определены следующие ее критерии:
— продолжительность заболевания 3 мес. и более (клиника инфекционного мононуклеоза или симптоматика, включающая лихорадку, персистирующий гепатит, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, панцитопе-нию, увеит, интерстициальную пневмонию, повышенную чувствительность к укусам комаров с развитием пятнисто-везикулезной экзантемы, напоминающей ва-риолоид);
— повышенная вирусная нагрузка (> 102>5 копий/мкг ЭБВ ДНК в мононуклеарах периферической крови или обнаружение ДНК вируса в различных органах и тканях), выявление в пораженных тканях или периферической крови клеток, содержащих ЭБВ-кодируемую малую РНК-1 (Epstein-Barr-encoded RNA — EBER-1);
— аномально высокий уровень анти-ЭБВ-антител (IgG к VCA > 1 : 5120; IgG к EA > 1 : 640);
— отсутствие данных о предшествующих иммунных нарушениях или других недавно перенесенных инфекциях, которыми можно было бы объяснить перечисленные поражения .
Нами в течение длительного времени — с 2005 года по настоящее время включительно — проводится работа по изучению клинико-иммунологических параметров при разных клинических формах ЭБВ-инфекции. За время работы под нашим наблюдением находилось 2456 детей, больных ЭБВ-инфекцией. Среди всех обследованных детей у 46,4 % регистрировался инфекционный мононуклеоз, у 53,0 % — хроническая форма ЭБВ-ин-фекции, у 0,5 % — ЭБВ-ассоциированное лимфопроли-феративное заболевание, у 0,5 % — гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с ЭБВ. Данные представлены на рис. 1.
Мы изучали состояние иммунитета у детей с острой и хронической формой ЭБВ-инфекции. Согласно данным, полученным нами, при эффективном иммунном ответе, приводящем в дальнейшем к выздоровлению, у 18,9 % обследованных в острый период ЭБВ-инфекции отмечалась активация клеточного и гуморального звена иммунитета, проявившаяся: увеличением уровня экспрессии CD3+-лимфоцитов в 1,5 раза, CD4+ — в 2,7 раза, CD7+ — в 2,6 раза, CD16+ — в 2,9 раза, CD25+ (ИЛ-2) — в 5,5 раза, CD45RA+ — в 4,8 раза, CD95+ (Fas) — в 9,8 раза, CD20+ — в 3,9 раза, CD22+ — в 7 раз и повышением экспрессии мембранных иммуноглобулинов: mIgM — в 3,5 раза и mIgD — в 2,6 раза (p < 0,01). При катамнести-ческом наблюдении за этими детьми рецидивы инфекционного мононуклеоза у них не развились, заболевание закончилось клиническим выздоровлением, дети редко болели острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), за медицинской помощью по поводу которых не обращались, так как заболевания протекали в легкой форме, без повышения температуры тела.
У 21,7 % обследованных отмечались умеренная активация клеточного звена и умеренная недостаточность
2,4
Инфекционный мононуклеоз Генерализованная форма хронически I активной ЭБВ-инфекции I
Атипичная форма
Хроническая активная форма Латентная форма Гемофагоцитарный синдром
Рисунок 1. Клинические формы ЭБВ-инфекции у обследованных детей (%). Собственные данные
2.7 раза, mIgG — в 2,8 раза (р < 0,05). При катамнестиче-ском наблюдении хроническая форма ЭБВ-инфекции сформировалась у 15 % пациентов, у остальных детей заболевание закончилось клиническим выздоровлением. Дети этой группы 2—3 раза в год болели ОРЗ легкой и средней степени тяжести. Развившаяся хроническая форма ЭБВ-инфекции проявлялась сохранением в течение 6—9 мес. симптомов инфекционного мононуклеоза, лимфаденопатии (в основном увеличением тонзил-лярной группы лимфатических узлов, гепатомегалией, тонзиллитом).
У 40,5 % пациентов мы отметили иммунную дисфункцию, проявившуюся угнетением клеточного звена и усилением гуморальных механизмов иммунного ответа — снижением экспрессии основных дифференцировочных маркеров лимфоцитов: CD3+ — в 1,9 раза, CD4+ — в 3,6 раза, CD7+ — в 2 раза, CD8+ — в 1,9 раза, СD16+ — в
У 18,9 % обследованных мы отмечали недостаточность клеточного и гуморального звеньев иммунитета: снижение экспрессии всех дифференцировочных маркеров CD (Т- и В-лимфоцитов) в 1,5—4,5 раза и уровня всех мембранных иммуноглобулинов в 1,8—3,3 раза (р
< 0,05). У всех детей при катамнестическом наблюдении диагностирована хроническая форма ЭБВ-инфекции рецидивирующего характера, протекающая с частыми повторными эпизодами острых респираторных заболеваний, не характерными ранее герпетическими поражениями кожи и слизистых оболочек, длительным субфебрилитетом и фебрилитетом, астеническим синдромом.
Ткким образом:
— наиболее частыми клиническими формами ЭБВ-инфекции являются инфекционный мононуклеоз и хроническая форма инфекции;
— хроническая форма ЭБВ-инфекции у детей преимущественно проявляется в виде хронической активной формы, латентной и атипичной формы, сопровождается лимфопролиферативным синдромом и характерными изменениями в крови: лимфоцитозом, моноцитозом,
при этом вироциты выявляются редко и в небольшом (1—6 %) количестве;
— хроническая форма ЭБВ-инфекции у детей проявляется снижением относительного и абсолютного количества большинства субпопуляций лимфоцитов на фоне сохраняющегося лимфоцитоза;
— установлено уменьшение функциональной активности лимфоцитов, способствующее не только перси-стенции герпесвирусов, но и склонности к повторным эпизодам ОРЗ, рецидивирующим герпесвирусным инфекциям, развитию иммунокомплексных осложнений, хронической формы инфекции.
Список литературы
1. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. Engl. J. Med. — 2000. — 343. — 481-92.
3. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 65-70.
5. Kawa K. Epstein-Barr virus-associated diseases in humans // Inf. J. Hematol. — 2000. — Vol. 71. — Р. 108-117.
2006. — Vol. 59, № 3. — P. 499-503.
2007,— № 7. — С. 36-41.
12. Глей А.1. Хротчт форми Епштейн — Барр вiрусноí шфек-цн // Клтчна тунологы. Алергологы. 1нфектологы. — 2009. — № 2. — С. 69-71.
13. Епштейна — Барр вiрусна тфекцы. 1мунопатогенез. Клтка. Лкування: Методичт рекомендацн / За ред. В.6. Каз-м1рчук. — К., 2004. — 28с.
14. Школьський 1.С., Юрченко В.Д., Школьська К.1. Асо-цшований з активною хротчною Епштейна — Барр инфекщею
клiнiко-iмунологiчний синдром // Сучаст шфекци. — 2003. — № 3. — С. 60-62.
19. CrawfordD.H. //Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 2001. — Vol. 356, № 1408. — P. 461-473.
21. Иммунология вирусных инфекций у детей. Учебное пособие / Подред. Н.В. Скрипченко. — СПб., 2011. — 40с.
24. Mittrucker H. W., Kaufmann S.H. Mini-review: regulatory T cells and infection: suppression revisited // Eur. J. Immunol. —
2004. — 34. — 306-312.
26. Kopf S., Tonshoff B. // Pediatr. Nephrol. — 2004. — Vol. 19, № 4. — P. 365-368.
29. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции. — 1988.
Виррус Эпштейна — Барр (ВЭБ), или вирус герпеса человека 4 типа — вид вирусов из семейства герпесвирусов. Вирус Эпштейна-Барр распространён среди населения планеты. Ему приписывают участие в образовании опухолевых клеток в человеческом организме. Многие люди, зараженные вирусом, переносят болезнь практически без симптомов. На начальной стадии вирус не представляет особой угрозы, потому что не поражает важных органов, системы кровообращения. Но при наступлении осложнений вирус способен разрушать клетки головного мозга.
Передается воздушно-капельным путем, преимущественно со слюной, в некоторых случаях контактно-бытовым, иногда при переливании крови, при трансплантации и является высококонтагиозным (легко заразиться). Максимально большое количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез, и со слюной выделяется. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр. Его называют ещё болезнью поцелуев. У многих людей, заражённых вирусом Эпштейна — Барр, болезнь проходит бессимптомно.
Важно то, что у 25% людей- переносчиков вируса сами частицы обнаруживаются в слюне постоянно. Это значит, что на протяжении всей жизни даже при отсутствии каких-либо симптомов болезней они являются активными источниками инфекции.
Антитела к вирусу Эпштейна-Барр обнаруживают у 60% детей первых двух лет жизни и у 80–100% взрослых.
Вирус Эпштейна-Барр состоит из двуспиральной ДНК. ДНК содержится внутри и играет роль носителя информации. Он способен размножаться в В-лимфоцитах; в отличие от других вирусов герпеса он не вызывает гибели клеток, а напротив, активирует их пролиферацию. Вирионы включают специфические антигены: капсидный (VCA), ядерный (EBNA), ранний ЕА .Каждый из них образуется в определённой последовательности и индуцирует синтез соответствующих антител.
Диагностика инфекции, передаваемой вирусом Эпштейн-Барр:
Диагностика и подтверждение диагноза комплексное:
- общий анализ крови с выявлением лейкоцитоза, лимфоцитоза, моноцитоза и появлением мононуклеаров.
- Специфическая серологическая диагностика – определение антител к антигенам вируса Эпштейн-Барр
- Выявление ДНК качественно и количественно в соскобе с задней стенки глотки, в крови и моче.
Антитела IgM к капсидному белку VCA — способны появляться в теле больного, ещё до начала появления клинических симптомов. Эти антитела считаются показателями острой фазы течения заболевания. Антитела IgM VCA проявляюся при повторной активации инфекции, свидетельствуя о реактивации процесса. Их нахождение в крови человека длительное время, свидетельствует о наличии хронической формы течения инфекции. Наличие в крови IgM к капсидному белку EBV при отсутствии IgG антител к ядерному антигену указывают на инфицирование впервые.
IgG к раннему АГ (ЕА) — наличие данных антител свидетельствует о первичном проникновении вируса Эпштейна-Барр, которое протекает в острой форме. IgG находятся в крови в острой фазе заболевания и с исчезновением клинических симптомов, исчезают. Циркулируют в крови не более 2 месяцев. Дальнейшее возникновение IgG свидетельствует о реактивации процесса и клинических проявлений.
Антитела IgG к капсидному антигену в небольшом количестве сохраняются в организме человека после перенесенного заболевания на протяжении всей жизни. При первичном инфицировании появляются через 1.5-2 месяца после начала проявления симптомов болезни.
EBV-EBNA. Антитела к нему определяются только через месяц после заражения вирусом. Характеризуются высокими показателями и остаются в крови на протяжении всей жизни человека как показатель перенесенной инфекции.
