Доктор Моррис

Единичные гистиоциты

  • Ключевые слова
  • Список сокращений
  • Термины и определения
  • 1. Краткая информация
  • 2. Диагностика
  • 3. Лечение
  • 4. Реабилитация
  • 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
  • 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Список литературы
  • Приложение А1. Состав рабочей группы
  • Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

  • Гемофагоцитарный синдром

  • Клеточная цитотоксичность

  • Проточная цитометрия

  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

  • Иммуносупрессивная химиотерапия

  • Всего 10-15 ключевых слов

Список сокращений

ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ПГЛГ — первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ВГЛГ – вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

НК – натуральные киллеры

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ЦМВ – цитомегаловирус

ЭБВ – вирус Эпштейн-Барр

Термины и определения

  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – врожденное или приобретенное заболевание, проявляющееся лихорадкой, спленомегалией, панцитопенией, коагулопатией и неврологическим дефицитом вследствие системного воспалительного ответа и повреждения органов активированными макрофагами и цитотоксическими Т лимфоцитами.

  • Гемофагоцитоз – феномен фагоцитоза форменных элементов крови макрофагами, выявляемый при цитоморфологическом или гистологическом исследовании образцов тканей или биологических жидкостей

  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная наследуемым генетическим дефектом механизмов клеточной цитотоксичности и иных механизмов негативной регуляции иммунного ответа

  • Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ВГЛГ) – форма ГЛГ, обусловленная нарушением регуляции иммунного ответа в контексте верифицированного онкологического, аутоиммунного или инфекцинонного процесса, и не имеющая в основе наследуемого генетического дефекта

Краткая информация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – заболевание, обусловленное дефицитом негативной регуляции иммунного ответа, сопровождающееся неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, аккумуляцией их в пораженных органах и развитием системного воспалительного ответа.

1.2 Этиология и патогенез

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является наследственным заболеванием, обусловленным мутациями в ряде генов, продукты которых участвуют в регуляции иммунного ответа. Большинство идентифицированных генов задействованы в процессе образования и функционирования цитотоксических гранул, содержащихся в НК клетках и цитотоксических Т лимфоцитах. К генам ГЛГ принято относить гены PRF1, UNC13D, STX11,Помимо семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, к первичным формам относят Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1- и 2-го типа, синдром Грисселли и синдром Чедиака-Хигаши. Эти синдромальные формы первичного иммунодефицита обусловленны мутациями в генах SH2D1A, BIRC4, RAB27, и LYST, соответственно. Следствием дефекта механизмов клеточной цитотоксичности является патологическая персистенция антиген-презентирующих клеток и, как следствие, продленная активация Т лимфоцитов. В результате продленной активации Т лимфоциты продуцируют избыток гамма-интерферона, который, в свою очередь, является основным сигналом активации моноцитов/макрофагов. Активированные моноциты/макрофаги инфильтрируют ткани и продуцируют избыток провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1, -6, -18, фактор некроза опухоли-альфа и другие. Избыток провоспалительных цитокинов и прямое повреждающее действие цитотоксических лимфоцитов и макрофагов на ткани ведет к формированию симптомокомплекса мультиорганного воспалительного заболевания, с преимущественным вовлечением костного мозга, селезенки, печени и центральной нервной системы.

Вторичный гемофагоцитарный синдром развивается вследствие нарушения регуляции иммунного ответа, развивающегося в контексте аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний. Независимо от пусковых механизмов, общим патологическим механизмом первичного и вторичного гемофагоцитарного синдрома является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация моноцитов/макрофагов и мультиорганное воспалительное повреждение

1.3 Эпидемиология

Данные о заболеваемости и распространенности ПГЛГ в России ограничены, экстраполяция международных данных дает заболеваемость 1 на 106 детского населения в год. Достоверных оценок заболеваемости и распространенности ВГЛГ нет.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D76.1 – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

D76.2 – гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией

D76.3 – другие гистиоцитозные синдромы

1.5 Классификация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз отнесен к группе «H” в современной классификации гистиоцитозов. Выделяют первичные формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, обусловленные известным генетическим дефектом, и вторичные, не связанные с наследуемым генетическим дефектом. Полная классификация гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в соответствии с приведена ниже .

  • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: наследственные заболевания, ведущие к развитию ГЛГ

    • ГЛГ, ассоциированный с дефектами цитотоксичности лимфоцитов

      • FHL2 (PRF1)

      • FHL3 (UNC13D)

      • FHL4 (STX)

      • FHL5 (STXBP)

      • XLP1 (SH2D1A)

      • Синдром Грисселли типа (RAB27A)

      • Синдром Чедиак-Хигаши (LYST)

    • ГЛГ, ассоциированный с аномалиями активации инфламмасомы

      • XLP2 (BIRC4)

    • ГЛГ, ассоциированный с наследственными болезнями, влияющими на воспаление

      • Лизинурия/интолерантность к белку (SLC7A7)

    • Семейные формы ГЛГ с неустановленным генетическим дефектом

  • Вторичный гемофагоцитарный лоимфогистиоцитоз

    • Ассоциированный с инфекцией

      • Вирус-ассоциированный

      • ГЛГ, ассоциированный с бактериальной инфекцией

      • ГЛГ, ассоциированный с грибковой инфекцией

      • ГЛГ, ассоциированный с паразитарной инфекцией

    • Ассоциированный со злокачественными новообразованиями

      • Гематологические новообразования

      • Солидные опухоли

      • ГЛГ, ассоциированный с химиотерапией (не связанный с первичной презентацией опухоли)

    • Ассоциированный с ревматологическими заболеваниями

    • ГЛГ, ассоциированный с трансплантацией

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной активацией иммунной системы

    • ГЛГ, ассоциированный с иатрогенной иммуносупрессией

2.1 Жалобы и анамнез

  • Основные жалобы

    • Лихорадка

    • Отеки

    • Увеличение объёма живота

    • Сыпь

    • Изменение поведения

      • Возбудимость

      • Беспокойство

      • Сонливость

  • Анамнез

    • Ребенок раннего возраста

    • Беременность и роды без патологии

    • Семейный анамнез

      • Смерть сиблингов со сходной клинической презентацией

      • Указания на Х-сцепленную патологию в семейном анамнезе

2.2 Физикальное обследование

  • Спленомегалия

  • Гепатомегалия

  • Лимфоаденопатия

  • Геморрагическая сыпь

  • Геморрагии на слизистых

  • Желтушность

  • Менингеальные знаки

2.3 Лабораторная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано выполнение:

  • Автоматического анализа крови с лейкоцитарной формулой

  • Биохимического анализа крови

    • билирубин общий/прямой

    • АЛТ/АСТ

    • Альбумин

    • ЛДГ

    • Триглицериды (натощак)

    • Ферритин сыворотки

    • Натрий

    • Креатинин

    • Мочевина

  • Коагулограммы

  • Исследования спинномозговой жидкости

    • Цитоз

    • Белок

    • Цитопрепарат

  • Миелограммы

  • Проточная цитометрии

    • Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови

    • Определение экспрессии белков перфорин, SAP и XIAP в НК-клетках и Т-лимфоцитах

    • Исследование цитотоксичности НК клеток (аналог — тест на дегрануляцию НК-клеток)

  • Исследования концентрации иммуноглобулинов сыворотки

  • Детекции вирусных геномов методом ПЦР в крови (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, герпес симплекс 1 и 2 типа, парвовирус В19)

  • Исследования концентрации растворимого sCD25;

  • Тканевого типирования пациента и потенциальных доноров

  • Микробиологического исследования крови (гемокультура)

  • Микробиологического исследования ликвора

  • Молекулярно-генетического исследования – прямое секвенирование генов PRF1, UNC13D, STX11, STXBP, SH2D1A, RAB27

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.4 Инструментальная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.4.1 МРТ головного мозга Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием

  • 2.4.2 УЗИ брюшной полости

  • 2.4.3 Рентгенографии грудной клетки

  • 2.4.4 КТ легких

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

2.5 Иная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано проведение:

  • 2.5.1 Биопсии лимфатического узла с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

  • 2.5.2 Биопсии кожи с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

  • 2.5.3 Биопсии печени с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Диагностика ГЛГ включает два этапа: 1) установление диагноза ГЛГ и 2) верификация природы ГЛГ (первичный или вторичный).

На первом этапе диагноз ГЛГ устанавливается на основании набора диагностических критериев:

Клинический диагноз ГЛГ устанавливается при выполнении 5 из 8 критериев и отсутствии морфологических признаков злокачественной опухоли в исследуемом субстрате. Диагностические критерии могут выявляться асинхронно.

Второй этап – дифференциальный диагноз между первичными и вторичными формами ГЛГ. Диагноз ПГЛГ устанавливается при 1) выявлении биаллельной мутации в одном из известных генов ГЛГ; 2) при семейном анамнезе, подтверждающем наследственный характер заболевания; 3) при сохранении дефекта клеточной цитотоксичности НК клеток после остановки терапии в ремиссии заболевания. Диагноз ВГЛГ устанавливают при отсутствии признаков ПГЛГ и подтверждают установлением основного диагноза в соответствии с принципами диагностики соответствующей нозологии.

3.1 Консервативное лечение

Цель консервативного лечения – подавление системного воспалительного ответа, восстановление функции органов и (при ПГЛГ) подготовка и выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. ТГСК – единственный куративный метод лечения при ПГЛГ. Терапия ГЛГ осуществляется в соответствии со следующими принципами: 1) при установлении клинического диагноза ГЛГ назначается программная иммуносупрессивная химиотерапия (состав приведен ниже); 2) при верификации первичной формы ГЛГ пациенту показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от аллогенного донора; 3) на всех этапах назначается многокомпонентная сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение оппортунистических инфекций, замещение функции костного мозга (компонентная гемотерапия) и контроль осложнений иммуносупрессивной химиотерапии. Порядок назначения препаратов в программе иммуносупрессивной химиотерапии:

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано:

  • Фазу инициальной терапии рекомендовано проводить по схеме:

    • 3.1.1 Этопозид в дозе 150 мг/м2 внутривенно капельно в дни 1,4,8,12,15,22,29,36,43,50,57

    • 3.1.2 Дексаметазон в дозе 10 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-14, в дозе 5 мг/м2 в дни 15-28, в дозе 2,5 мг/м2 в дни 29-42, в дозе 1,25 мг/м2 в дни 43-56.

    • 3.1.3 Циклоспорин А в стартовой дозе 5 мг/кг внутрь с дня 14 постоянно, целевая концентрация То-100-150 нг/мл.

    • 3.1.4 Метотрексат (интратекально) в возрастной дозе (см. комментарий); вводится в дни 15,22,29,36 только при сохранении плеоцитоза или прогрессии неврологической симптоматики после двух недель системной терапии.

    • 3.1.5 Преднизолон (интратекально) в возрастной дозе (см. комментарий); вводится в дни 15,22,29,36 только при сохранении плеоцитоза или прогрессии неврологической симптоматики после двух недель системной терапии.

      Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

  • фазу поддерживающей терапии рекомендовано проводить по схеме:

    • 3.1.6 Этопозид в дозе 150 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в две недели в альтернирующем режиме с дексаметазоном

    • 3.1.7 Дексаметазон в дозе 10 мг/м2 внутрь или внутривенно в течение трех дней с интервалом в две недели в альтернирующем режиме с этопозидом

    • 3.1.8 Циклоспорин А в стартовой дозе 5 мг/кг внутрь с дня 14 постоянно, целевая концентрация То-100-150 нг/мл.

  • терапия второй линии

    • 3.1.9 Антитимоцитарный глобулин (кроличий) в курсовой дозе 25 мг/кг

    • 3.1.10 Метилпреднизолон в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 5 дней

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Возрастная доза метотрексата для интратекального введения: <1 года – 6 мг, 1-2 года – 8 мг, 2-3 года – 10мг, > 3 лет – 12 мг; Возрастная доза преднизолона для интратекального введения: <1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, > 3 лет – 10 мг. При ПГЛГ поддерживающая терапия продолжается до выполнения ТГСК.

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое пособие не применяется в терапии ГЛГ

3.4 Иное лечение

Сопроводительная антимикробная и трансфузионная терапия проводятся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями

Реабилитация

Реабилитация и диспансерное наблюдение пациентов с ПГЛГ осуществляются в соответствии с принципами, принятыми для реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика и диспансерное наблюдение

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано:

  • 5.1 Пренатальная диагностика и репродуктивное планирование, включая прерывание беременности по медицинским показаниям, на основании установления диагноза у плода

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

  • 5.2 Выполнение ТГСК у пациентов с верифицированным генетическим диагнозом ПГЛГ до клинической манифестации заболевания

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

  • 6.1 Выбор донора для выполнения ТГСК от аллогенного донора (в порядке приоритета)

    • полностью совместимый сиблинг (включая пуповинную кровь)

    • полностью совместимый неродственный донор

    • частично совместимый (гаплоидентичный) родственный донор

    • неродственная пуповинная кровь

  • 6.2 Срок выполнения ТГСК

    • ТГСК при ПГЛГ должна быть выполнена в наиболее ранний срок, до 6 месяцев от манифестации заболевания

    • поиск неродственного донора должен быть инициирован в момент верификации генетической природы ПГЛГ

При выполнении трансплантации от совместимого сиблинга необходимо исключить ПГЛГ у донора на основании генетического или, при неустановленном генетическом дефекте, функционального тестирования.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

Выполнено определение концентрации ферритина, фибриногена, триглицеридов при подозрении на ГЛГ

Выполнена пункция костного мозга с подсчетом миелограммы при подозрении на ГЛГ

Выполнено молекулярно-генетическое исследование при установлении клинического диагноза ГЛГ

Проведена иммуносупрессивная химиотерапия (с началом терапии не позднее 24 часов от установления диагноза ГЛГ)

Направление документов пациента в центр трансплантации костного мозга в течение 7 дней от верификации первичной формы ГЛГ

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Масчан М.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Новичкова Г.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Масчан А.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Педиатрия 31.08.19

  1. Гематология 31.08.29
  2. Детская онкология 31.08.14
  3. Аллергология и иммунология 31.08.26

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в год.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

  1. Алгоритм клинической и лабораторной диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

  1. Алгоритм ведения пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом

Приложение В. Информация для пациентов

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – редкое заболевание, причиной которого является нарушение в работе иммунной системы. В результате этого нарушения происходит избыточная активация и размножение некоторых видов лейкоцитов, которые в результате вызывают тяжелое повреждение органов. Наиболее часто нарушается работа костного мозга, печени, селезенки и головного мозга.

Основными проявлениями заболевания являются высокая температура, увеличение размеров печени и селезенки, изменения в анализах крови в виде снижения основных показателей – гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и свертываемости, а также нарушения сознания и поведения, обусловленные повреждением головного мозга.

Причиной заболевания может быть наследственный (генетический) дефект в работе иммунной системы, в этом случае говорят о первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, или сбой, обусловленный другим тяжелым заболеванием, в этом случае говорят о вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Наиболее часто вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается при ревматических заболеваниях, опухолях и инфекциях, вызванных вирусами семейства герпес-вирусов.

Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, а также пункции костного мозга и спинномозговой жидкости. При подозрении на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз обследование должно быть проведено быстро, в течении нескольких дней. Для подтверждения диагноза наследственной формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимо выполнение молекулярно-генетического исследования.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – тяжелое заболевание, которое, при отсутствии лечения, приводит к смерти пациента.

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза состоит из двух этапов. На первом этапе назначают химиотерапию, подавляющую функцию иммунной системы. Эта терапия состоит из трех основных препаратов: этопозид, дексаметазон и циклоспорин А. Некоторым пациентам для контроля поражения головного мозга необходимо введение химиопрепаратов в спинномозговой канал. Целью иммуносупрессивной терапии является установление контроля над активацией иммунной системы и нормализация работы пораженных органов. Интенсивная фаза лечения длится два месяци и, как правило, требует пребывания в стационаре. Для лечения необходимо установить центральный венозный катетер, через который вводят лекарства и делают забор крови на исследование.

Для пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом вторым этапом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация является необходимым этапом терапии, без которого излечение пациента с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом невозможно. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга) – сложная медицинская процедура, состоящая из нескольких этапов. Трансплантацию проводят в специализированном отделении. Очено важно выполнить трансплантацию вовремя, через 2-6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии. Для того, чтобы выполнение трансплантации стало возможным, вскоре после установления диагноза необходимо начать поиск донора. Донором может быть полностью или частично совместимый родственник (брат, сестра, мать, отец) или полностью совместимый неродственный донор. Выбор донора зависит от множества дополнительных показателей и осуществляется в центре трансплантации.

Способ оценки степени зрелости новообразованной соединительной ткани, включающий инструментальное исследование новообразованной соединительной ткани и отличающийся тем, что производят подсчет клеточных элементов полуколичественным методом и, если в препарате: сегментоядерных нейтрофилов — множество, лимфоциты — единичные, плазматические клетки — единичные, эозинофилов — нет, гистиоцитов — нет, фибробластов — нет, фиброцитов — нет, лаброцитов — нет, элементов неоангиогенеза — нет, коллагеновых волокон — нет, эластических волокон — нет — то зрелость данного препарата соединительной ткани оценивается в один балл; если в препарате: сегментоядерных нейтрофилов — незначительное количество, лимфоцитов — множество, плазматических клеток — множество, эозинофилов — множество, гистиоцитов — множество, фибробластов — множество, фиброцитов — множество, лаброцитов — множество, элементы неоангиогенеза — единичные, коллагеновые волокна — единичные, эластических волокон — нет — то зрелость данного препарата соединительной ткани оценивается в два балла; если в препарате: сетментоядерные нейтрофилы — единичные, лимфоцитов — незначительное количество, плазматических клеток — незначительное количество, эозинофилов — незначительное количество, гистиоцитов — незначительное количество, фибробластов — нет, фиброцитов — незначительное количество, лаброцитов — множество, элементов неоангиогенеза — множество, коллагеновые волокна — множество, эластические волокна — единичные — то зрелость данного препарата соединительной ткани оценивается в три балла; если в препарате: сегментоядерные нейтрофилы — единичные, лимфоциты — единичные, плазматические клетки — единичные, эозинофилы — единичные, гистиоциты — единичные, фибробласты — нет, фиброциты — единичные, лаброциты — единичные, элементов неоангиогенеза — множество, коллагеновые волокна — единичные, эластические волокна — множество — то зрелость данного препарата соединительной ткани оценивается в четыре балла; если в препарате: сегментоядерных нейтрофилов — нет, лимфоцитов — нет, плазматических клеток — нет, эозинофилов — нет, гистиоцитов — нет, фибробластов — нет, фиброцитов — нет, лаброцитов — нет, элементов неоангиогенеза — нет, коллагеновые волокна — единичные, эластических волокон — множество — то зрелость данного препарата соединительной ткани оценивается в пять баллов.

®

ребенка

Випадок ¡з практики / Case Report

УДК 616.379-018.1:616.155.35-053.2 ОАИНЕЦ Ю.В., ПОАЛУБНАЯ И.Н., МАКЕЕВА Н.И.

Кафедра педиатрии № 2Харьковского национального медицинского университета, г. Харьков, Украина

ГИСТИОЦИТОЗ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА У ДЕТЕЙ

Резюме. В статье даны современные представления об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях гистиоцитозов у детей. Представлено описание десяти детей, находившихся под наблюдением в течение 10лет. Приведено подробное описание клинического случая, в котором постановка правильного диагноза была весьма затруднительна. Ключевые слова: гистиоцитоз, клетки Лангерганса, дети.

Гистиоцитозы представляют разнообразную группу заболеваний, для которых характерным является пролиферативный процесс в моноцитарно-макрофа-гальной системе. В зависимости от степени зрелости и дифференцировки гистиоцитарных элементов существуют различные формы заболевания, имеющие особенности клиники, прогноза и лечения.

П. Лангерганс первым описал эпидермальные клетки с множественным ветвлением псевдоподий на их поверхности, которые стали известны как клетки Лангерганса в 1868 году после окрашивания кожи коллоидным золотом. Первоначально он полагал, что эти клетки являются нейронами из-за наличия разветвленных дендритов.

В 1973 году C. Nezelof с соавторами использовал электронную микроскопию для оценки биопсии при болезни, известной как гистиоцитоз X. Они нашли гранулы Бирбека в гистиоцитах, которые были идентичны ранее описанным в эпидермаль-ных клетках Лангерганса. В ХХ веке название «ги-стиоцитоз Х» было заменено на «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» (ГКЛ), так как последний отражает гистогенетическое происхождение клеток, составляющих морфологическую и патофизиологическую основу данного заболевания. Окрашивание с антигеном CD207, ассоциированным с гранулами Бирбека, в настоящее время считается диагностическим для ГКЛ .

Обсуждается иммунопатологическая и опухолевая природа заболевания. В пользу иммунопатологической природы ГКЛ свидетельствует высокая частота спонтанных ремиссий, низкая летальность (у детей — 15 %, у взрослых — 3 %), отсутствие хромосомных аномалий в клетках из очагов поражения. В пользу опухолевой природы — клональный харак-

тер пролиферации клеток Лангерганса в очагах поражения .

В патогенезе разнообразных клинических и морфологических проявлений ГКЛ ведущая роль отводится цитокинам, которые продуцируются Т-лимфоцитами и клетками Лангерганса в очагах поражения и опосредуют локальное накопление клеток воспалительного инфильтрата (эозинофи-лы, макрофаги, гигантские многоядерные клетки), разрушение и восстановление окружающих нормальных тканей .

Заболеваемость ГКЛ составляет от 2 до 10 случаев на миллион детей в возрасте до 15 лет. Средний возраст при проявлении — 30 месяцев, хотя возраст пациентов может варьировать от рождения до 90 лет. Описано несколько случаев раннего начала ГКЛ у одно- и двуяйцовых близнецов. Есть сообщения о редких случаях заболеваний не близнецов или множественных случаях заболевания в одной семье. Свидетельства дефекта одного гена при ГКЛ отсутствуют .

Под нашим наблюдением за период с 2005 по 2015 г. находилось 10 детей в возрасте от 9 месяцев до 17 лет, из них 9 мальчиков и 1 девочка, у которых был установлен диагноз эозинофильной гранулемы.

Клинические симптомы были представлены как одиночными очагами поражений, так и диссемини-

Адрес для переписки с авторами: Одинец Ю.В.

E-mail: pediatr2@gmail.com

© Одинец Ю.В., Поддубная И.Н., Макеева Н.И., 2016 © «Здоровье ребенка», 2016 © Заславский А.Ю., 2016

Випадок ¡з практики / Case Report

Поражения костной системы встречались наиболее часто: кости черепа поражались в 60 % случаев, позвоночника — в 50 %, конечностей — в 20 %. При расположении патологических очагов ретроор-битально наблюдался экзофтальм (20 %).

У одного ребенка отмечались себорейные высыпания на коже головы, которые ошибочно были расценены как себорейный дерматит. Еще у одного ребенка отмечалась красная папулезная сыпь в паху и на животе, напоминавшая диффузное грибковое поражение кожи. Ожирение в результате поражения гипоталамуса и несахарный диабет встречались в 10 % случаев.

Лабораторные анализы включали развернутый клинический анализ крови, функциональные печеночные пробы, протеинограмму, коагулограмму, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование внутренних органов, компьютерную томографию, позитронно-эмиссион-ную томографию, ядерный магнитный резонанс, костномозговую пункцию и биопсию, определение функции легких, исследование тонкого кишечника с биопсией (по показаниям), консультацию хирурга, окулиста, невропатолога и лор-врача.

Дифференциальная диагностика проводилась с дерматологическими заболеваниями, поражениями костной системы (туберкулезом, остеосаркомой, нейробластомой, фиброзной остеодистрофией), лимфопролиферативными заболеваниями.

На сегодняшний день на поддерживающей терапии находятся 4 ребенка, у 1 наступил летальный исход от генерализации процесса, развития геморрагического синдрома и дыхательной недостаточности, 5 — переведены для наблюдения в поликлиники для взрослых.

Приводим собственное наблюдение.

Больная В., 6 лет (10.10.2008 г.), поступила в гематологическое отделение КУЗ «Харьковская городская детская клиническая больница № 16» впервые 25.02.15 г. с жалобами на повышенную жажду (пьет до 5 литров в сутки), сухость кожи.

Из анамнеза заболевания известно, что ребенок болен с апреля 2011 года (возраст 2 года 7 месяцев), когда впервые появилась рана на десне с оголением корня зуба. Наблюдалась у стоматолога с диагнозом «периодонтит». В мае 2011 года находилась на стационарном лечении в челюстно-лицевом отделении ОДКБ № 1 с этим же диагнозом. Был удален зуб верней челюсти (в месте воспаления и раны на десне). В июне 2011 года лечилась амбу-латорно у стоматолога в связи с сохраняющейся отечностью десны, периодонтитом. 11.08.2011 г. вновь госпитализирована в ОДКБ № 1, произведено оперативное вмешательство: удалены 75, 33

и 34-й зубы и проведена эксцизионная биопсия. 22.08.2011 г. выписана из отделения с диагнозом «адамантинома правой половины нижней челюсти в области 34-го зуба». Гистологическое заключение от 12.08.2011 г.: фолликулярная киста 34-го зуба. В 2012 году проведена компьютерная томограмма верхней челюсти, по данным которой отмечалось разрушение корня зуба. Был поставлен раздвижной протез.

В сентябре 2013 года появилась полидипсия. Обследована гастроэнтерологом, эндокринологом в ОДКБ. Диагностирован несахарный диабет, центральная форма. В октябре 2013 г. на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлены признаки эктопии нейрогипофиза. Консультирована детским нейрохирургом в г. Харькове и г. Киеве. Через один месяц и пять месяцев проведены повторные МРТ, по данным которых выявлены признаки объемного новообразования ножки гипофиза. В апреле 2014 г. проведено стационарное обследование в нейрохирургическом отделении клинической больницы скорой и неотложной медицинской помощи. Диагноз: гамартома гипо-таламо-гипофизарной зоны. Несахарный диабет. Рекомендовано наблюдение нейрохирурга и МРТ головного мозга через 6 месяцев. Через 8 месяцев заключение МРТ — без динамики. В феврале 2015 г. на компьютерной томографии отмечались проявления остеопороза верхней и, в большей степени, нижней челюстей, скуловых костей, с участками лизиса и разрушения губчатого и кортикального слоя ткани нижней челюсти. После повторного осмотра детским эндокринологом рекомендовано обследование в гематологическом отделении ХГДКБ № 16 с диагнозом: гистиоцитоз? Несахарный диабет, центральная форма.

При поступлении состояние ребенка средней тяжести. Обращают на себя внимание бледность и сухость кожных покровов. Слизистая зева розовая, полость рта чистая. Гипертрофия и рыхлость десен. В легких везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка у края реберной дуги.

Миелограмма от 06.03.2015 г.: в препарате костного мозга умеренное количество клеточных элементов. Мегакариоциты — иные, без свободно лежащих тромбоцитов.

Сахар крови — 4,25 ммоль/л.

Группа крови от 26.02.15 г.: О(I)Rh+ (положительный).

Здоровье ребенка, p-ISSN 2224-0551, e-ISSN 2307-1168

№ 4 (72) • 2016

Випадок ¡з практики / Case Report

билирубин общий — 13,0; прямой — 4, непрямой — 9,0 мкмоль/л.

Протеинограмма от 26.02.2015 г.: общий белок — 69 г/л, альбумины — 43 %, глобулины — 17,0, 9,0, 21, 20 %.

Холестерин — 3,4 ммоль/л, бета-липопротеи-ды — 49 ед.

Анализ на маркеры гепатитов от 26.02.2015 г.: HBsAg, АВ-НСУ — отриц., РНК НСУ — отриц., ДНК НВУ от 18.04.15 г. — отриц.

Мочевина крови от 26.02.15 г. — 2,5 ммоль/л, кре-атинин крови от 26.02.15 г. — 56 мкмоль/л.

Фибриноген крови — 3,6 г/л.

УЗИ сердца от 24.03.15 г. — патологии не выявлено.

УЗИ органов брюшной полости от 24.03.2015 г.: печень в размерах не увеличена, эхоструктура не нарушена, поджелудочная железа: эхогенность паренхимы диффузно умеренно повышена — панкреато-патия, селезенка в размерах не увеличена, почки в пределах нормы.

Клинический анализ мочи от 11.05.2015 г.: реакция сл.-кисл., отн. плотн. — м/м, белок, сахар — нет, лейкоциты — 10—12 в п/зр.

Рентгенограмма органов грудной клетки от 21.03.15 г. (0,02 мзв): очаговых и инфильтративных изменений не выявлено.

Рентгенограмма верхних конечностей от 04.03.15 г.: отмечается локальный остеопороз в нижней трети медиальных лучевых костей.

Рентгенограмма нижних конечностей от 06.03.15 г.: патологических изменений не определяется.

Электрокардиограмма от 24.03.15 г.: синусовая аритмия. Нормальное положение электрической оси сердца.

04.03.15 г. гистологические препараты повторно пересмотрены в патологоанатомическом отделении ОДКБ № 1, а 18.03.15 г. — на кафедре патологической анатомии больницы «ОХМАТДЕТ». Заключение: эозинофильная гранулема.

С 19.03.15 г. начат курс индукционной терапии в составе преднизолона, метотрексата, винбластина. На фоне терапии развился токсический гепатит, о чем свидетельствовало повышение аланинамино-трансферазы до 4,9 ммоль/л (вирусная природа заболевания была исключена), а также ацетонемиче-

ское состояние. В связи с развитием осложнений терапия отсрочена, в терапию добавлены тиотриа-золин в/в капельно, рибоксин, гепадиф, инфузион-ная терапия в составе глюкозо-солевых растворов, сорбилакта, кокарбоксилазы.

По назначению невропатолога ребенок получал диакарб по схеме +++— по 0,25 г утром — 1 месяц, аспаркам — по 1/2 табл. 2 раза в день в дни приема диакарба.

После нормализации уровня аланинамино-трансферазы с 14.05.15 г. продолжена химиотерапия в составе метотрексата и винбластина.

21.05.15 г. закончен курс индукционной терапии.

На МРТ от 02.06.15 г. признаки объемного образования ножки гипофиза. Отмечается положительная динамика. В ножке гипофиза образование размером 6,0 х 7,0 х 5,0 мм, гомогенно накапливающее контрастное вещество.

В связи с положительной динамикой МРТ с 05.06.15 г. проводилась терапия в составе преднизо-лона 40 мг/м2 в 1-3-й дни каждой недели с введением винбластина раз в неделю № 6 (индукционный курс № 2), которая была закончена 10.07.15 г.

Ребенку показано проведение 12 ежемесячных курсов поддерживающей терапии в составе предни-золона внутрь в 1-3-й дни и введение винбластина каждый 22-й день месяца, из которых проведено четыре.

Выводы

1. Диагностика гистиоцитоза из клеток Лангер-ганса зачастую является затруднительной и требует пристального внимания врача.

2. Прогноз при своевременном выявлении и лечении гистиоцитоза благоприятный.

Список литературы

1. Дитяча онкологЯ: Шдручник / За ред. О.С. Дудтченка, Г.1. Климнюка. — Х.: Факт, 2013. — 400с.

3. Pizzo P.A., Poplack D.G. Principles and Practice of Pediatric Oncology. — 6h ed. — Washington, 2010. — 1531.

4. Skoog L., Tani E. Histiocytic and dendritic neoplasms // Monogr. Clin. Cytol. — 2009. — 18. — 1856-1859.

Получено 10.05.16 ■

Одинець Ю.В., ПДдубна 1.М., Макеева Н.1. Кафедра пед1атр1! № 2 Харк1вського нацюнального медичного ун!верситету, м. Харк!в, Укра’на

ПСТЮЦИТОЗ ¡3 КЛЛИН ЛАНГЕРГАНСА В ДЕТЕЙ

Резюме. У статп наведено сучасш уявлення про етю-лопю, патогенез та клшчш прояви гiстiоцитозiв у дгтей. Представлено опис десяти дней, за якими велося спосте-реження впродовж 10 ротв. Наведено опис клшчного ви-падку, в якому постановка правильного дiагнозу була до-волi нелегкою.

Ключовi слова: пстюцитоз, клггини Лангерганса, дни.

HISTIOCYTOSIS OF LANGERHANS CELLS IN CHILDREN

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *