Дроспиренон гормон
Дроспиренон — это прогестиновый препарат, который , среди прочего, используется в противозачаточных таблетках для предотвращения беременности и в гормональной терапии менопаузы . Он доступен как отдельно под торговой маркой Slynd, так и в сочетании с эстрогеном под торговой маркой Yasmin среди других. Лекарство принимают внутрь .
Общие побочные эффекты включают прыщи , головную боль , болезненность груди , увеличение веса и изменения менструального цикла . Редкие побочные эффекты могут включать , среди прочего, высокий уровень калия и образование тромбов . Дроспиренон является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . Он обладает дополнительной антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. Считается, что из-за своей антиминералокортикоидной активности и отсутствия нежелательной нецелевой активности дроспиренон более похож на биоидентичный прогестерон, чем другие прогестины.
Дроспиренон был запатентован в 1976 году и внедрен в медицину в 2000 году. Он широко доступен во всем мире. Лекарство иногда называют прогестином «четвертого поколения». Он доступен как универсальный препарат . В 2017 году дроспиренон с этинилэстрадиолом занимал 98-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более восьми миллионов рецептов.
Содержание
Медицинское использование
Дроспиренон (DRSP) используется сам по себе в качестве противозачаточных таблеток , содержащих только прогестоген , в комбинации с эстрогеном этинилэстрадиолом (EE), с добавлением фолиевой кислоты ( витамин B 9 ) или без нее , в качестве комбинированной противозачаточной таблетки и в сочетании с эстроген эстрадиол (E2) для использования в гормональной терапии менопаузы . Противозачаточные таблетки с низкими дозами этинилэстрадиола также показаны для лечения акне средней степени тяжести , предменструального синдрома (ПМС), предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) и дисменореи (болезненной менструации). Для использования в гормональной терапии менопаузы E2 / DRSP специально одобрен для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов (приливы), атрофии влагалища и постменопаузального остеопороза . Компонент дроспиренона в этот состав включен специально для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызванной эстрогеном . Дроспиренон также использовался в сочетании с эстрогеном в качестве компонента гормональной терапии трансгендерных женщин .
Исследования показали, что EE / DRSP превосходит плацебо в уменьшении предменструальных эмоциональных и физических симптомов, а также в улучшении качества жизни . Было обнаружено, что E2 / DRSP увеличивает минеральную плотность костной ткани и снижает частоту переломов костей у женщин в постменопаузе . Кроме того, E2 / DRSP оказывает благоприятное влияние на уровни холестерина и триглицеридов и снижает кровяное давление у женщин с высоким кровяным давлением . Благодаря своей антиминералокортикоидной активности дроспиренон препятствует задержке солей и воды, вызванной эстрогеном, и поддерживает или немного снижает массу тела .
Доступные формы
Дроспиренон доступен в следующих формах, торговых марках и показаниях:
- Дроспиренон 4 мг (Slynd) — противозачаточные таблетки, содержащие только гестагены
- Этинилэстрадиол 30 мкг и дроспиренон 3 мг (Yasmin, Jasmine, Yarina, Ocella, Syeda, Zarah) — комбинированные противозачаточные таблетки
- Этинилэстрадиол 30 мкг, дроспиренон 3 мг и левомефолат кальция 0,451 мг (Beyaz, Safyral) — комбинированные противозачаточные таблетки с добавкой витамина B 9 , угри, ПМС
- Этинилэстрадиол 20 мкг и дроспиренон 3 мг (Yaz, Yasminelle, Gianvi, Vestura, Loryna) — комбинированные противозачаточные таблетки, угри, ПМС, ПМДР, дисменорея
- Эстрадиол 0,5 или 1 мг и дроспиренон 0,25 или 0,5 мг (Анжелик) — гормональная терапия в период менопаузы (менопаузальный синдром, постменопаузальный остеопороз)
Противопоказания
Противопоказания к применению дроспиренона включают почечную недостаточность или хроническое заболевание почек , надпочечниковую недостаточность , наличие или наличие в анамнезе рака шейки матки или других чувствительных к прогестагену форм рака , доброкачественных или злокачественных опухолей печени или печеночной недостаточности , невыявленное аномальное маточное кровотечение и гиперкалиемию (высокий уровень калия). Почечная недостаточность, печеночная недостаточность и недостаточность надпочечников противопоказаны, так как они увеличивают воздействие дроспиренона и / или повышают риск гиперкалиемии при приеме дроспиренона.
Побочные эффекты
Высокий уровень калия
Дроспиренон является антиминералокортикоидом с калий- сберегающими свойствами, хотя в большинстве случаев не следует ожидать повышения уровня калия. У женщин с хроническим заболеванием почек легкой или средней степени тяжести или в сочетании с хроническим ежедневным приемом других калийсберегающих препаратов ( ингибиторов АПФ , антагонистов рецепторов ангиотензина II , калийсберегающих диуретиков , гепарина , антиминералокортикоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов ): Уровень калия следует проверять через две недели использования для проверки на гиперкалиемию . Стойкая гиперкалиемия, которая потребовала отмены, произошла у 2 из примерно 1000 женщин (0,2%), принимавших только дроспиренон в дозе 4 мг / сут в ходе клинических испытаний.
Сгустки крови
Противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол и прогестин, связаны с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Заболеваемость в среднем примерно в 4 раза выше, чем у женщин, не принимающих противозачаточные таблетки. Абсолютный риск ВТЭ с этинилэстрадиола , содержащих противозачаточные таблетки мало, в районе 3 до 10 из 10000 женщин в год, по сравнению с 1 по 5 из 10000 женщин в год , не принимая противозачаточные таблетки. Риск ВТЭ во время беременности составляет от 5 до 20 на 10 000 женщин в год, а в послеродовой период — от 40 до 65 на 10 000 женщин в год. Чем выше риск ВТЭ с комбинированными противозачаточными таблетками , как полагает, связанно с компонентом этинилэстрадиола, поскольку этинилэстрадиол имеет эстрогенные эффекты на синтезе печени из факторов свертывания крови , которые в результате procoagulatory состояния. В отличие от противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол, ни гестагеновые противозачаточные средства, ни комбинация трансдермального эстрадиола и перорального прогестина в гормональной терапии менопаузы не связаны с повышенным риском ВТЭ.
Различные прогестины в противозачаточных таблетках, содержащих этинилэстрадиол, связаны с различным риском ВТЭ. Противозачаточные таблетки, содержащие прогестины, такие как дезогестрел , гестоден , дроспиренон и ципротерона ацетат , в ретроспективных когортных и вложенных наблюдательных исследованиях » случай-контроль» , как было обнаружено, имеют в 2-3 раза больший риск ВТЭ от противозачаточных таблеток, содержащих левоноргестрел . Тем не менее, эта область исследований является спорным, и искажающие факторы , возможно, присутствует в этих исследованиях. Другие обсервационные исследования, в частности проспективные когортные исследования и исследования случай-контроль , не обнаружили различий в риске между разными прогестинами, в том числе между противозачаточными таблетками, содержащими дроспиренон, и противозачаточными таблетками, содержащими левоноргестрел. Такие виды наблюдательных исследований имеют определенные преимущества по сравнению с вышеупомянутыми типами исследований, например, лучшая способность контролировать смешивающие факторы. Систематические обзоры и метаанализ всех данных в середине-конце 2010-х годов показали, что противозачаточные таблетки, содержащие ципротерона ацетат, дезогестрел, дроспиренон или гестоден, в целом были связаны с риском ВТЭ примерно в 1,3-2,0 раза. по сравнению с противозачаточными таблетками, содержащими левоноргестрел.
Было обнаружено, что андрогенные прогестины в некоторой степени противодействуют влиянию этинилэстрадиола на коагуляцию. В результате большее количество андрогенных прогестинов, таких как левоноргестрел и норэтистерон , может противодействовать прокоагуляторным эффектам этинилэстрадиола и приводить к меньшему увеличению риска ВТЭ. И наоборот, это будет в меньшей степени или совсем не относится к менее андрогенным прогестинам, таким как дезогестрел и гестоден, а также к антиандрогенным прогестинам , таким как дроспиренон и ципротерона ацетат.
В начале 2010-х годов FDA обновило этикетку для противозачаточных таблеток, содержащих дроспиренон и другие прогестины, включив в них предупреждения о прекращении использования до и после операции и предупредив, что такие противозачаточные таблетки могут иметь более высокий риск образования тромбов.
Рак молочной железы
Дроспиренон был обнаружено , что стимулирует пролиферацию и миграцию из рака молочной железы клеток в доклинических исследованиях , подобно некоторые другие прогестины. Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что дроспиренон может действовать более слабо, чем некоторые другие прогестины, такие как ацетат медроксипрогестерона . Было обнаружено, что комбинация эстрадиола и дроспиренона увеличивает плотность груди , установленный фактор риска рака груди, у женщин в постменопаузе.
Данные о риске рака груди у женщин, принимающих новые прогестины, такие как дроспиренон, в настоящее время отсутствуют. Использование только прогестагенов противозачаточных средств обычно не связано с повышенным риском рака груди. И наоборот, комбинированная противозачаточная и менопаузальная гормональная терапия эстрогеном и прогестагеном связаны с более высоким риском рака груди.
Передозировка
Сообщений о серьезных побочных эффектах при передозировке дроспиренона не поступало . Симптомы, которые могут возникнуть в случае передозировки, могут включать тошноту , рвоту и вагинальное кровотечение . Там нет противоядия для передозировки дроспиренона и лечения передозировки должны быть основаны на симптомах . Поскольку дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, следует измерять уровни калия и натрия и отслеживать признаки метаболического ацидоза .
Взаимодействия
Ингибиторы и индукторы этого цитохрома Р450 фермента CYP3A4 может влиять на уровни и эффективность дроспиренона. Было обнаружено, что лечение в течение 10 дней с применением 200 мг кетоконазола два раза в день , сильного ингибитора CYP3A4 среди прочего, приводит к умеренному увеличению воздействия дроспиренона в 2,0–2,7 раза. Дроспиренон не кажется , влияет на обмен веществ в омепразола (метаболизируется через CYP2C19 ), симвастатин (метаболизируется через CYP3A4), или мидазолам (метаболизируется через CYP3A4), и , вероятно , не влияет на метаболизм других лекарственных средств , которые метаболизируются с помощью этих путей . Дроспиренон может взаимодействовать с калия лекарства -sparing , такие как ингибиторы АПФ , антагонисты ангиотензина II , рецепторов , калия диуретики , добавки калия , гепарина , antimineralocorticoids , и нестероидных противовоспалительных препаратов на дальнейшие уровни увеличение калия. Это может увеличить риск гиперкалиемии (высокий уровень калия).
Фармакология
Фармакодинамика
Дроспиренон связывается с высоким сродством к рецептору прогестерона (PR) и рецептором минералокортикоидов (MR), с более низким сродством к рецептору андрогенов (AR) и с очень низким сродством к рецептору глюкокортикоидов (GR). Он является агонистом PR и антагонистом MR и AR и, следовательно, является прогестагеном , антиминералокортикоидом и антиандрогеном . Дроспиренон не обладает эстрогенной активностью и не обладает заметной глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активностью.
| Прогестаген | PR | AR | ER | GR | Г-Н | SHBG | CBG |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Дроспиренон | 19–70 | 1–65 | 0–1 | 1–6 | 100–500 | 0 | 0 |
| Прогестерон | 100 | 0–80 | 0–1 | 6–35 | 100–1000 | 0 | 0 |
| Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были прогестерон для PR , метриболон для AR , эстрадиол для ER , дексаметазон для GR и альдостерон для MR . Источники: | |||||||
Прогестагенная активность
Дроспиренон является агонистом в PR, в биологической мишени из гестагенов , как прогестерон . Он имеет около 35% сродства промегестона к PR и от 19 до 70% сродства прогестерона к PR. Дроспиренон оказывает антигонадотропное и функциональное антиэстрогенное действие в результате активации PR. Овуляции -inhibiting доза дроспиренона составляет от 2 до 3 мг / сут. Подавление овуляции произошло примерно у 90% женщин при дозе от 0,5 до 2 мг / день и у 100% женщин при дозе 3 мг / день. Общая доза дроспиренона для трансформации эндометрия составляет около 50 мг на цикл, тогда как его суточная доза составляет 2 мг для частичной трансформации и от 4 до 6 мг для полной трансформации. Препарат действует в качестве противозачаточного средства пути активации PR, который подавляет секрецию из лютеинизирующего гормона , подавляет овуляцию, и изменяют цервикальную мембрану и эндометрий .
Из — за его antigonadotropic эффектов, дроспиренон ингибирует секрецию гонадотропинов , лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и подавляет гонадной половой гормон производства , в том числе из эстрадиола , прогестерона и тестостерона . Было обнаружено, что один дроспиренон в дозе 4 мг / день снижает уровень эстрадиола у женщин в пременопаузе примерно до 40–80 пг / мл в зависимости от продолжительности цикла. Исследования антигонадотропных эффектов дроспиренона или его влияния на уровень гормонов у мужчин не проводились. Однако у самцов яванских макак пероральный прием дроспиренона в дозе 4 мг / кг / день сильно подавлял уровни тестостерона .
Антиминералокортикоидная активность
Дроспиренон является антагонистом от MR, в биологической мишени из минералокортикоидов , таких как альдостерон , и , следовательно , является антиминералокортикоидной. Он имеет от 100 до 500% сродства альдостерона к MR и от 50 до 230% сродства прогестерона к MR. Дроспиренон примерно в 5,5-11 раз более эффективен как антиминералокортикоид, чем спиронолактон у животных. Соответственно, считается, что от 3 до 4 мг дроспиренона эквивалентны примерно 20-25 мг спиронолактона с точки зрения антиминералокортикоидной активности. Было сказано, что фармакологический профиль дроспиренона больше напоминает профиль прогестерона, чем других прогестинов, из-за его антиминералокортикоидной активности. Дроспиренон — единственный клинически используемый прогестаген с выраженной антиминералокортикоидной активностью помимо прогестерона. Для сравнения с прогестероном доза прогестерона орально 200 мг считается примерно эквивалентной по антиминералокортикоидному эффекту дозе спиронолактона от 25 до 50 мг. И дроспиренон, и прогестерон на самом деле являются слабыми частичными агонистами МР в отсутствие минералокортикоидов .
Благодаря своей антиминералокортикоидный активности, дроспиренон увеличивается Natriuresis , уменьшает задержку воды и кровяное давление , и производят компенсационное увеличение активности ренина плазмы , а также циркулирующие уровни и мочевую экскрецию из альдостерона . Было показано, что это происходит при дозах от 2 до 4 мг / день. Подобные эффекты возникают в течение лютеиновой фазы от менструального цикла за счет увеличения уровней прогестерона и в результате антагонизма MR. Эстрогены, в частности , этинилэстрадиол , активировать производство печени из ангиотензиногена и увеличение уровней ангиотензиногена и ангиотензина II , таким образом , активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон . В результате они могут вызывать нежелательные побочные эффекты, включая повышенное выведение натрия , задержку воды, увеличение веса и повышение артериального давления. Прогестерон и дроспиренон противодействуют этим нежелательным эффектам благодаря своей антиминералокортикоидной активности. Накапливающиеся исследования показывают, что антиминералокортикоиды, такие как дроспиренон и спиронолактон, также могут иметь положительное влияние на жировую ткань и метаболическое здоровье.
Антиандрогенная активность
Дроспиренон является антагонистом АР, биологической мишени андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Он имеет от 1 до 65% сродства синтетического анаболического стероида метриболона к АР. Препарат более эффективен как антиандроген, чем спиронолактон , но менее эффективен, чем ацетат ципротерона , с примерно 30% его антиандрогенной активности у животных. Прогестерон проявляет антиандрогенную активность в некоторых анализах, как и дроспиренон, хотя этот вопрос является спорным, и многие исследователи считают, что прогестерон не обладает значительной антиандрогенной активностью.
Дроспиренон оказывает антиандрогенное действие на липидный профиль сыворотки , включая более высокие уровни холестерина и триглицеридов ЛПВП и более низкие уровни холестерина ЛПНП в дозе 3 мг / день у женщин. Препарат не подавляет действие этинилэстрадиола на глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и липиды сыворотки, в отличие от андрогенных прогестинов, таких как левоноргестрел, но аналогично другим антиандрогенным прогестинам, таким как ацетат ципротерона. Уровни SHBG значительно выше у этинилэстрадиола и ципротерона ацетата, чем у этинилэстрадиола и дроспиренона, из-за более сильной антиандрогенной активности ципротерона ацетата по сравнению с дроспиреноном. Было обнаружено, что андрогенные прогестины, такие как левоноргестрел, ингибируют прокоагуляторные эффекты эстрогенов, таких как этинилэстрадиол, на синтез факторов свертывания в печени , тогда как это может происходить в меньшей степени или не происходить вообще со слабоандрогенными прогестинами, такими как дезогестрел, и антиандрогенными прогестинами, такими как дроспиренон.
Другая деятельность
Дроспиренон стимулирует пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Некоторые другие прогестины действуют аналогичным образом в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях .
Фармакокинетика
Абсорбция
Пероральная биодоступность дроспиренона составляет от 66 до 85%. Пиковые уровни наблюдаются через 1-6 часов после перорального приема. Уровни составляют около 27 нг / мл после однократной дозы 4 мг. При непрерывном приеме наблюдается накопление дроспиренона в 1,5–2 раза, при этом стабильные уровни дроспиренона достигаются через 7–10 дней приема. Пиковые уровни дроспиренона в стабильном состоянии с дроспиреноном 4 мг / день составляют около 41 нг / мл. При комбинации 30 мкг / день этинилэстрадиола и 3 мг / день дроспиренона пиковые уровни дроспиренона после однократной дозы составляют 35 нг / мл, а уровни в устойчивом состоянии — от 60 до 87 нг / мл на пике и от 20 до 25 нг / мл. мл на желобе . В фармакокинетики орального дроспиренона является линейным с одной дозой через диапазон доз от 1 до 10 мг. Прием дроспиренона с пищей не влияет на абсорбцию дроспиренона.
Распределение
Распределение полувыведения дроспиренона составляет около 1,6 до 2 часов. Кажущийся объем распределения дроспиренона составляет примерно 4 л / кг. Связывание белков плазмы дроспиренона составляет от 95 до 97%. Он связан с альбумином и от 3 до 5% циркулирует свободно или несвязанно. Дроспиренон не имеет сродства к глобулину, связывающему половые гормоны (SHBG) или глобулину, связывающему кортикостероиды (CBG), и, следовательно, не связывается этими белками плазмы в кровотоке.
Метаболизм
Метаболизм дроспиренона обширен. Он метаболизируется в кислотную форму дроспиренона путем раскрытия его лактонового кольца . Препарат также метаболизируется снижения его двойной связи между позициями C4 и C5 и последующего сульфатирования . Двумя основными метаболитами дроспиренона являются дроспиреноновая кислота и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, и оба они образуются независимо от системы цитохрома P450 . Ни один из этих метаболитов не является фармакологически активным . Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4 .
Устранение
Дроспиренон выводится с мочой и калом , при этом с калом выводится немного больше, чем с мочой. В моче и кале можно обнаружить только следовые количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале можно обнаружить не менее 20 различных метаболитов . Дроспиренон и его метаболиты выводятся с мочой около 38% в виде глюкуронидных конъюгатов , 47% в виде сульфатных конъюгатов и менее 10% в неконъюгированной форме. С фекалиями экскреция составляет около 17% глюкуронидных конъюгатов, 20% сульфатных конъюгатов и 33% неконъюгированных.
Полувыведения дроспиренона составляет от 25 до 33 часов. Период полувыведения дроспиренона не изменяется при повторном применении. Выведение дроспиренона практически полностью прекращается через 10 дней после последней дозы.
Химия
Химические структуры спиролактонов Дроспиренон Химические структуры из прогестерона и spirolactones (стероид-17 & alpha; spirolactones).
Дроспиренон, также известный как 1,2-дигидроспироренон или 17β-гидрокси-6β, 7β: 15β, 16β-диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21-карбоновая кислота, γ-лактон, является синтетическим стероидный 17α-спиролактон , или проще говоря спиролактон. Это аналог других спиролактонов, таких как спиронолактон , канренон и спироренон . Дроспиренон отличается по структуре от спиронолактона только в том , что C7α ацетил — тио замещение спиронолактона была удалена , и две метиленовых групп замещены в настоящий C6β-7 & beta; и C15β-16 & beta; позиций.
Spirolactones как дроспиренон и спиронолактон являются производными от прогестерона , который также имеет прогестагенную и антиминералокортикоидный активность. Утрата ацетилтиогруппы C7α спиронолактона, соединения с незначительной прогестагенной активностью, по-видимому, участвует в восстановлении прогестагенной активности дроспиренона, поскольку SC-5233 , аналог спиронолактона без замены C7α, обладает мощной прогестагенной активностью, как и дроспиренон.
История
Дроспиренон был запатентован в 1976 году и представлен для медицинского применения в 2000 году. Компания Schering AG из Германии получила несколько патентов на производство дроспиренона, включая патенты ВОИС и США, выданные в 1998 и 2000 годах, соответственно. Он был введен для медицинского применения в комбинации с этинилэстрадиолом в качестве комбинированной противозачаточной таблетки в 2000 году. Дроспиренон иногда описывают как прогестин «четвертого поколения», исходя из времени его появления. Лекарство было одобрено для использования в гормональной терапии менопаузы в сочетании с эстрадиолом в 2005 году. Дроспиренон был введен для использования в качестве противозачаточных таблеток, содержащих только прогестоген, в 2019 году.
Общество и культура
Родовые имена
Дроспиренон — это общее название препарата и его INN , USAN , BAN и JAN , а дроспиренон — его DCF . Его название — это сокращенная форма названия 1,2-дигидроспиренон или дигидроспиренон . Дроспиренон также известен под кодовыми названиями SH-470 и ZK-30595 (отдельно), BAY 86-5300 , BAY 98-7071 и SH-T-00186D (в сочетании с этинилэстрадиолом ) и BAY 86-4891 (в сочетание с эстрадиолом ).
Торговые марки
Дроспиренон продается в сочетании с эстрогеном под различными торговыми марками по всему миру. Среди прочего, он продается в комбинации с этинилэстрадиолом под торговыми марками Yasmin и Yaz и в комбинации с эстрадиолом под торговой маркой Angeliq.
Доступность
См. Также: Список прогестагенов, доступных в США.
Дроспиренон широко продается во всем мире.
Поколение
Дроспиренон был отнесен к категории прогестинов «четвертого поколения».
Судебные разбирательства
Против компании Bayer , производителя дроспиренона, было подано множество исков из-за более высокого риска ВТЭ, который наблюдался при применении комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих дроспиренон и некоторые другие прогестины, по сравнению с риском, связанным с комбинированными противозачаточными таблетками, содержащими левоноргестрел.
В июле 2012 года Bayer уведомила своих акционеров о том, что против компании было подано более 12 000 таких исков, связанных с Яз, Ясмин и другими противозачаточными таблетками с дроспиреноном. Они также отметили, что к тому времени компания урегулировала 1 977 дел на сумму 402,6 млн долларов США, в среднем по 212 000 долларов США на одно дело, при этом зарезервировав 610,5 млн долларов США на урегулирование остальных.
По состоянию на 17 июля 2015 г. в отношении ВТЭ, связанных с дроспиреноном, было подано не менее 4000 исков и требований. Это в дополнение к примерно 10 000 претензий, которые компания Bayer уже урегулировала без признания ответственности. Эти претензии VTE составили 1,97 миллиарда долларов США. Bayer также достигла урегулирования в отношении артериальных тромбоэмболических событий , включая инсульт и сердечные приступы , на сумму 56,9 миллиона долларов США.
Исследование
См. Также: Эстетрол / дроспиренон и Этинилэстрадиол / дроспиренон / прастерон
Mithra Pharmaceuticals разрабатывает дроспиренон в сочетании с эстетролом (предварительная торговая марка Эстель) в качестве комбинированной противозачаточной таблетки для предотвращения беременности у женщин. По состоянию на октябрь 2019 года он проходит III фазу клинических испытаний .
Pantarhei Bioscience разрабатывает комбинацию этинилэстрадиола, дроспиренона и прастерона в качестве комбинированной противозачаточной таблетки для предотвращения беременности у женщин. Он включает прастерон (дегидроэпиандростерон; ДГЭА), прогормон андрогенов для перорального применения , чтобы заменить тестостерон и избежать дефицита тестостерона, вызванного подавлением тестостерона этинилэстрадиолом и дроспиреноном. По состоянию на август 2018 года препарат находится в фазе II / III клинических испытаний .
Дроспиренон был предложен для потенциального использования в качестве прогестина в мужской гормональной контрацепции .
Дроспиренон изучается в формах для парентерального введения .
дальнейшее чтение
внешняя ссылка
- Слинд (дроспиренон) этикетка
- Яз (этинилэстрадиол / дроспиренон) Этикетка
- Анжелик (эстрадиол / дроспиренон) этикетка
- Дроспиренон (Слинд) — AdisInsight
- Этинилэстрадиол / дроспиренон (Ясмин) — AdisInsight
- Эстрадиол / дроспиренон (Анжелик) — AdisInsight
Документ показан в сокращенном демонстрационном режиме! Стоимость документа 150 тенге
Получить полный доступ к документу
Стань пользователем
Доступ к документу можно получить: Для зарегистрированных пользователей:
Для покупки документа sms доступом необходимо ознакомиться с условиями обслуживания
Я принимаю Условия обслуживания
Продолжить
- Поставить закладку
- Посмотреть закладки
Контрацептив с антиандрогенным и антиминералокортикоидным свойствами
В начале 50-х годов синтезированы синтетические гестагены — соединения, подобные прогестерону, названные прогестагенами, которые с этого времени используются в клинической практике.
Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток рецепторов. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. В последние годы синтезирован новый прогестаген, производное спиролактона — дроспиренон (рис. 1).
Рис. 1. Дроспиренон — производное спиронолактона.
Дроспиренон обладает важными фармакологическими особенностями. После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч, через 4-7 ч происходит инкапсуляция в тонкой кишке. Главные метаболиты являются кислотными субстанциями и 4,5-дроспиренон-3-сульфатом; они не обладают гормональной активностью и выводятся почками.
На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обусловливает умеренный диуретический эффект дроспиренона без изменения электролитного баланса. Дроспиренон обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя и менее выраженным, чем у ципротерон ацетата. В основном этот эффект проявляется в благоприятном косметическом действии контрацептива на кожу, что также обусловливает его преимущества в сравнении с другими гестагенами.
Для лечения постменопаузальных симптомов ЗГТ следует начинать только в том случае, если такие симптомы отрицательно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку профиля риска, прием ЗГТ продолжается только до тех пор, пока польза превышает риск.
Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с применением ЗГТ в лечении преждевременной менопаузы. Тем не менее, ввиду низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение «польза-риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинский осмотр/последующее наблюдение
До начала или возобновления ЗГТ собирается полный личный и семейный анамнез. Медицинский осмотр (в том числе таза и грудной клетки) проводится, исходя из данных анамнеза, а также противопоказаний и мер предосторожности. В ходе терапии рекомендуется проводить периодические проверки, частота и характер которых устанавливается для каждой женщины индивидуально. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу или медсестре об изменениях в состоянии молочных желез. Лабораторные и инструментальные исследования, включая диагностическую визуализацию, например, маммографию, выполняются в соответствии с принятыми на данный момент нормами скрининга, модифицированными с учетом клинических потребностей конкретной пациентки.
Состояния, требующие наблюдения
При наличии следующих заболеваний, в том числе в анамнезе, а также в случаях их обострений в ходе беременности или предыдущей гормональной терапии, требуется пристальное наблюдение за пациенткой. Необходимо учитывать, что терапия препаратом Анжелик® может вызвать рецидив или обострение данных состояний, в частности:
Лейомиома (маточные фиброиды) или эндометриоз, Факторы риска тромбоэмболических осложнений (см.далее) Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, например, 1-ая степень наследственности рака молочной железы Гипертензия Заболевания печени (например, гепатоаденома) Сахарный диабет с/без вовлечения сосудов Желчнокаменная болезнь Мигрень или (сильные) головные боли Системная красная волчанка Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее) Эпилепсия Астма Отосклероз
Причины для немедленного прекращения терапии
Терапия прерывается при обнаружении противопоказаний, а также в следующих случаях:
Желтуха или нарушение функции печени Значительное повышение артериального давления Новый приступ мигренеподобных головных болей Беременность
Эндометриальная гиперплазия и карцинома
Длительная эстрогенная монотерапия повышает риск развития эндометриальной гиперплазии и карциномы у женщин со здоровой маткой. Согласно имеющимся данным, у пациенток, принимающих только эстрогены, риск развития рака эндометрия в 2-12 раз выше, чем у женщин, не использующих данные гормоны, в зависимости от продолжительности терапии и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.
Добавление прогестагена в виде циклической терапии продолжительностью не менее 12 дней в месяц при 28-дневном цикле, а также непрерывная комбинированная эстроген-прогестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой предотвращают повышенный риск, сопряженный с эстрогенной ЗГТ.
В первые месяцы терапии может наблюдаться межменструальное кровотечение и кровянистые выделения из влагалища. Если межменструальное кровотечение и кровянистые выделения из влагалища возникают через некоторое время после начала терапии, или же продолжаются после ее отмены, необходимо установить причину. Для этого, помимо прочего, проводится биопсия эндометрия в целях исключения возможности рака эндометрия.
Рак молочной железы
Суммарные данные указывают на повышенный риск рака молочной железы у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, а также, предположительно, ЗГТ с использованием только эстрогенов, что зависит от продолжительности ЗГТ.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, исследования «Инициативы во имя здоровья женщин», а также эпидемиологических исследований были получены согласующиеся данные о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, что обнаруживается примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»). Повышенный риск проявляется в течение нескольких лет использования гормонов, однако возвращается на исходный уровень через несколько (не более 5) лет после прекращения терапии.
ЗГТ, особенно комбинированная терапия эстрогеном-прогестагеном, ведет к повышению плотности маммографического изображения, что снижает эффективность радиологической диагностики рака молочной железы.
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ сопряжена с 1,3-3-кратно повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность возникновения данных нарушений выше в первый год приема ЗГТ, затем снижается (см. раздел «Побочные реакции»).
Общепризнанными факторами риска ВТЭ является использование эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, ожирение в личном или семейном анамнезе (ИМТ >30 кг/м2) беременность/послеродовый период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Нет общего мнения относительно потенциальной роли варикоза в развитии ВТЭ.
Пациенты с диагностированными тромботическими расстройствами подвержены повышенному риску развития ВТЭ, который может быть усугублен ЗГТ. Таким образом, данным пациенткам ЗГТ противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).
Как и во всех случаях, у пациенток после операции необходимо принять профилактические меры для предотвращения развития ВТЭ. В случае необходимости длительной иммобилизации после плановой операции, рекомендуется временное прерывание ЗГТ за 4-6 недель до хирургического вмешательства. Терапию не следует возобновлять до полного восстановления подвижности пациентки.
Женщинам без ВТЭ в анамнезе, у которых, однако, имеются близкие родственники с историей тромбоза в молодом возрасте, может быть предложен скрининг, после тщательной консультации относительно его ограничений (скрининг позволяет выявить лишь часть тромботических нарушений). При выявлении тромботического нарушения, отделяемого от тромбоза у родственников, а также в случае тяжести нарушения (например, дефицит антитромбина, протеина S, или протеина С, несколько нарушений одновременно), ЗГТ противопоказана.
В случае, если пациентка находится на постоянной антикоагулянтной терапии, необходимо тщательно изучить соотношение «польза-риск» применения ЗГТ.
При развитии ВТЭ после начала терапии препарат отменяется. Пациенток необходимо проинформировать о необходимости незамедлительно связаться с врачом при обнаружении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отек ног, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований, которые бы подтвердили, что комбинированная эстроген-прогестагенная ЗГТ или эстрогенная монотерапия обеспечивают защиту от развития инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС. Относительный риск ИБС при комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Так как исходный уровень абсолютного риска ИБС тесным образом связан с возрастом, число дополнительных случаев ИБС вследствие применения эстрогена и прогестагена у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, является крайне низким, однако повышается с возрастом.
Ишемический инсульт
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия и эстрогенная монотерапия сопряжены с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется в зависимости от возраста или времени с момента наступлении менопаузы. Тем не менее, поскольку исходный риск инсульта тесным образом связан с возрастом, общий риск инсульта у женщин на ЗГТ будет повышаться с возрастом (см. раздел «Побочное действие»).
Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы.
Мета-анализ большого числа эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении риска развития рака яичников у женщин, получавших эстрогенную или эстроген- прогестагенную ЗГТ, который становится заметным не позже чем через 5 лет применения и уменьшается с течением времени после прекращения приема
Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных лекарственных средств для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или незначительно меньшим риском.
Другие состояния
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме. Как следствие, требуется тщательное наблюдение пациентов с дисфункцией сердца или почек.
Пациентки с хронической гипертриглицеридемией требуют тщательного наблюдения в ходе эстрогенной или гормональной заместительной терапии, так как у женщин с таким заболеванием во время эстрогенной терапии сообщалось о редких случаях значительного повышения плазменных уровней триглицеридов с развитием панкреатита.
Эстрогены повышают концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что ведет к увеличению общих уровней гормонов щитовидной железы в крови, измеренных по белкосвязанному йоду, уровням Т4 (с помощью колонки или радиоиммуноанализа) или ТЗ (с помощью радиоиммуноанализа). Усвоение ТЗ резко снижается, указывая на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т4 и ТЗ не изменяются. Уровни других связывающих белков могут быть повышены в сыворотке крови, например, уровни кортикоид-связующего глобулина (КСГ) и глобулина, связующего половые гормоны (ГСПГ), что ведет к повышенным концентрациям кортикостероидов или половых стероидов в крови, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно повышение уровней других белков сыворотки крови (гипертензиноген/субстрат ренина, альфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).
ЗГТ не ведет к улучшению когнитивной функции. Имеются данные о повышенном риске умственного снижения у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную ЗГТ или эстрогенную монотерапию в возрасте старше 65 лет.
Прогестин в составе препарата Анжелик® является антагонистом альдостерона, проявляя слабые калий-задерживающие свойства. В большинстве случаев повышения сывороточных уровней калия не ожидается. Тем не менее, в ходе клинического исследования, у некоторых пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно принимали лекарственные препараты для задержки калия (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина II или НПВС) и дроспиренон, отмечалось некоторое, но незначительное повышение уровней калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать уровни калия в ходе первого месяца терапии у пациенток с почечной недостаточностью, у которых уровни калия до начала лечения находились в верхнем диапазоне нормальных значений, особенно при сопутствующем применении калий-задерживающих лекарственных препаратов (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ввиду альдостерон-антагонистической активности дроспиренона препарат Анжелик® может вызывать снижение артериального давления у женщин с повышенным артериальным давлением (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат Анжелик® не используется для лечения гипертензии. Лечение женщин с гипертензией должно осуществляться в соответствии с руководствами по лечению гипертензии.
В некоторых случаях возможно развитие гиперпигментации кожи лица, особенно у пациенток,
у которых наблюдалось появление пятен в период беременности. Женщины, склонные к гиперпигментации, должны избегать воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения при приеме ЗГТ.
В каждой таблетке данного препарата содержится 46 мг лактозы. Пациентки с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, придерживающиеся безлактозной диеты, должны принимать это во внимание.
Беременность и лактация
Беременность
Препарат Анжелик® не показан при беременности. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик®, препарат следует сразу же отменить. Клинические данные о применении дроспиренона во время беременности отсутствуют. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Результаты большинства современных эпидемиологических исследований по непреднамеренному воздействию комбинаций эстрогенов и других прогестагенов на плод не показали наличия тератогенного или токсического действия.
Кормление грудью
Препарат Анжелик® не показан в период лактации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик®
Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижающие эффективность половых гормонов посредством ферментативной индукции).
Метаболизм эстрогенов ([и прогестагенов) может быть ускорен как следствие одновременного применения веществ, индуцирующих ферменты, которые вызывают метаболизм лекарственных средств, в частности ферменты цитохрома Р450. К ним относятся противосудорожные средства (например, барбитураты, фенитоин, примидон, карбамазепин) и противоинфекционные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и возможно также фелбамат, гризеофульвин, оскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие Зверобой продырявленный.
С клинической точки зрения, повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменениям профиля маточных кровотечений.
Индукция ферментов может достигаться уже после нескольких дней терапии. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема лекарственного средства индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.
Вещества, с различным влиянием на клиренс ЗГТ.
Одновременное применение ЗГТ и различных ингибиторов ВИЧ/ВГС-протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы может приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена и/или прогестина в плазме. Суммарный эффект таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.
Поэтому следует ознакомиться с информацией по сопутствующему применению ВИЧ / ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и соответствующих рекомендаций.
Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов).
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, флуконазол, кетоконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию прогестинов и/или эстрогенов в плазме или их обоих. В клиническом исследовании одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола и комбинации дроспиренон (3 мг/день) / эстрадиол (1.5 мг/день) в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24ч) дроспиренона в 2.30 раза (90% СI: 2.08, 2.54). Для эстрадиола изменений не наблюдалось, хотя АГГС (0-24ч) его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1.39 раз (90% СI: 1.27, 1.52).
Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами
In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450.
Исходя из результатов исследований ингибирования in vitro и исследований лекарственных взаимодействий in vivo у женщин-добровольцев, получавших дроспиренон в дозе 3 мг в сутки в равновесном состоянии, а также омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерного субстрата, клинически значимое взаимодействие между дроспиреноном и опосредованным цитохромом Р450 метаболизмом других препаратов маловероятно.
Не ожидается, что комбинированное назначение препарата Анжелик® с НПВС или ингибиторами АПФ/антагонистами рецептора ангиотензина II вызовет повышение уровня калия в сыворотке крови. Тем не менее, одновременное применение этих трех типод препаратов может вызывать незначительное повышение уровня сывороточного калия, что носит более выраженный характер у женщин, страдающих диабетом. При одновременном применении препарата Анжелик® и гипотензивных средств для лечения гипертензии, может наблюдаться усиление гипотензивного эффекта (см. раздел «Меры предосторожности»).
Другие формы взаимодействия
Влияние на лабораторные тесты
Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и альдостерона, что связано с его умеренным антиминералокортикоидным эффектом.
Доклинические данные о безопасности
Исследования на животных показали ожидаемые эстрогенный и гистогенный эффекты эстрадиола и дроспиренона.
Данные доклинических исследований, значимые для медицинских работников, помимо тех, которые уже были включены в другие разделы инструкции, отсутствуют.
Влияние на способность водить машины и управлять механизмами
Анжелик® не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и работать с техникой.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 28 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.
1 блистер вместе с кармашком для ношения блистера и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
10.21518/2079-701X-2016-17-120-123
Н.В. СЕЛЕДЦОВА, к.м.н., Т.В. ОВСЯННИКОВА, д.м.н.
Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, ООО «Центр персонализированной медицины», Новосибирск
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ 170-ЭСТРАДИОЛ/ДРОСПИРЕНОН ДЛЯ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ
ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
У ПАЦИЕНТОК С РИСКОМ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Цель работы: исследование эффективности и безопасности назначения комбинации 17^-эстрадиол/дроспиренон у пациенток с различными проявлениями климактерического синдрома и риском развития метаболического синдрома. Материалы и методы. Проанализированы результаты двухлетнего лечения климактерического синдрома препаратом 17^-эстрадиол/дроспиренон у 21 пациентки в постменопаузе.
Результаты. В результате двухлетнего приема препарата 17^-эстрадиол/дроспиренон у пациенток с риском развития метаболического синдрома отмечалось достоверное снижение индекса Куппермана, а также улучшение состояния кожи и слизистых оболочек. Не было выявлено отрицательного влияния препарата на показатели липидного обмена и параметры гемостаза, уровень артериального давления, рост миоматозных узлов и толщины эндометрия.
Выводы. Комбинация 17^-эстрадиол/дроспиренон является эффективной и безопасной в терапии климактерических нарушений и может являться препаратом выбора у пациенток с риском развития метаболического синдрома.
Ключевые слова: 17$-эстрадиол/дроспиренон, постменопауза, метаболический синдром.
N.V. SELEDTSOVA, PhD in medicine, T.V. OVSYANNIKOVA, MD
EFFECTIVENESS AND SAFETY OF 17P-ESTRADIOL/DROSPIRENON ДЛЯ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОК С РИСКОМ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Keywords. 17$-estradiol/drospirenon, post-menopause, metabolic syndrome.
В настоящее время перед медицинским сообществом остро стоит проблема сохранения активности и работоспособности женщин в постменопаузе. Актуальность данной темы обусловлена увеличением продолжительности жизни женщин и изменением их социального статуса. По данным Росстата за 2014 г., средняя продолжительность жизни женщин в России -77,2 года. С наступлением менопаузы отмечается снижение выработки эстрогенов, что может сопровождаться психоэмоциональными, вегетососудистыми нарушениями, увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, развитием метаболического синдрома (МС), увеличением частоты остеопороза .
Патогенетической терапией менопаузальных симптомов является индивидуально подобранная заместительная гормональная терапия. Поскольку у большинства женщин в постменопаузе имеет место та или иная экстрагенитальная патология, среди которой лидирует МС с инсулинорезистентностью, нарушением липидного обмена, наличием артериальной гипертензии, особый интерес представляет комбинация 17р-эстрадиол/дро-спиренон. Данный препарат содержит эстроген эстради-ол, который идентичен естественному 17р-эстрадиолу, и производное спиронолактона дроспиренон, обладающий гестагенным, антигонадотропным, антиандроген-ным и антиминералокортикоидным действием. В докли-
нических исследованиях было показано, что фармакологический профиль дроспиренона наиболее приближен к натуральному прогестерону . Антиминерало-кортикоидные свойства дроспиренона способствуют выведению натрия из организма и предотвращают задержку воды. Подобно прогестерону дроспиренон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и альдостерона и низким сродством к рецепторам андрогенов. Он не связывается ни с глюкокортикоидны-ми, ни с эстрогеновыми рецепторами .
В настоящее время перед медицинским сообществом остро стоит проблема сохранения активности и работоспособности женщин в постменопаузе. Актуальность данной темы обусловлена увеличением продолжительности жизни женщин и изменением их социального статуса
В настоящее время противозачаточные препараты с дроспиреноном хорошо зарекомендовали себя для лечения предменструального синдрома. Например, положительный эффект дроспиренона показан в отношении таких психоэмоциональных симптомов, как раздражительность, нарушение пищевого поведения, депрессия, плаксивость, агрессивность, и таких соматических симптомов, как мастодиния, отеки, головные боли . Таким образом, помимо положительных эффектов, ассоциированных с эстрогенами, комбинация 17р-эстрадиол/дро-спиренон за счет дроспиренона может иметь терапевтический потенциал как для лечения психоэмоциональных и вегетативных расстройств, так и с целью профилактики МС в постменопаузе. Целью настоящей работы явился анализ эффективности и безопасности назначения комбинации 17р-эстрадиол/дроспиренон у пациенток с различными проявлениями климактерического синдрома и риском развития МС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В данной работе проанализированы результаты двухлетнего лечения климактерического синдрома препаратом 17р-эстрадиол/дроспиренон у 21 пациентки в постменопаузе. Возраст пациенток на момент назначения терапии варьировал от 44 до 56 лет и в среднем составил 51,9 ± 3,9 лет. Продолжительность менопаузы до лечения составила от 1 до 5 лет, в среднем 2,4 ± 0,7 лет. Показанием для назначения менопаузальной гормональной терапии явились вазомоторные симптомы с изменением настроения (18/21 — 86%), нарушением сна (19/21 — 90%), симптомы урогенитальной атрофии (15/21 — 71,4%), сексуальная дисфункция (13/21 — 62%), артралгии и мышечные боли (7/21 — 33,3%), преждевременная и ранняя менопауза (7/21 — 33,3%). Все пациентки отмечали низкое качество жизни, связанное с климактерием. Тяжесть симптомов менопаузы оценивали с помощью менопаузального индекса Куппермана.
До начала терапии обследование включало в себя консультацию гинеколога с оценкой индивидуального и семейного анамнеза. Проводили ультразвуковое исследование органов малого таза, маммографию, оценку мазка на онкоцитологию, определение сахара в крови, липидно-го спектра крови, функции печени, показателей гемоста-зиограммы и гормонального профиля — фолликулостиму-лирующий гормон, эстрадиол, гормоны щитовидной железы, пролактин, общий тестостерон, глобулин-связывающий половой гормон, электрокардиограмму. По показаниям назначали молекулярно-генетическое тестирование на наличие тромбогенных мутаций и направляли пациенток на консультации смежных специалистов. У 66% пациенток была также проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА). У обследованной группы женщин до включения в исследование показатели Т-критерия по данным ДЭРА в 23,8% составили от -1 до -2,5 стандартных отклонений, что соответствовало остеопении, у остальных пациенток показатели варьировали в рамках диапазона нормативных значений. По результатам обследования у 9 пациенток (43%) была диагностирована артериальная гипертензия, у 11 (52%) — миома матки небольших размеров, указания на эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия в анамнезе. У 1 пациентки выявился сахарный диабет 2-го типа, у 7 (33,3%) — наличие инсулинорезистентности, в 14 случаях (67%) регистрировалось ожирение 1-2 степени, у одной пациентки была подтверждена врожденная гипербилирубинемия (синдром Жильбера). Варикозная болезнь вен определялась у 12 из 21 пациентки. У 15 женщин (71,4%) регистрировалась дислипидемия. У 4 пациенток имел место гирсутизм при нормальном уровне свободного тестостерона. Таким образом, обследованных пациенток можно рассматривать как группу высокого риска по развитию МС.
Все пациентки получали в непрерывном режиме комбинацию 17р-эстрадиол 1 мг/дроспиренон 2 мг по 1 таблетке ежедневно. Результаты исследования приведены на основе ретроспективного анализа опросников, заполненных пациентками.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В таблице приведены результаты исследования, отражающие эффективность приема эстрадиола 1 мг/дроспи-ренона 2 мг в течение 2 лет.
Таблица. Эффективность терапии климактерического синдрома комбинацией 17р-эстрадиол/дроспиренон у пациенток с риском развития МС
Параметр До начала терапии Через 2 года терапии
Индекс Куппермана, баллы 31,0 ± 2,4 8,1 ± 1,7*
Симптомы урогенитальной атрофии по 10-балльной шкале, баллы 7,3 ± 0,3 3,5 ± 0,2*
Примечание. Данные представлены в виде М ± Б.Е. *Ри<0,01 — достоверность различий в сопряженных парах по сравнению с показателями до начала терапии
Индекс Куппермана снизился с 31,0 ± 2,4 балла (до начала приема) до 8,1 ± 1,7 балла. При этом наибольший эффект пациентки отмечали в отношении вазомоторных симптомов, уменьшения головных болей, мышечных и суставных болей, нервозности. В меньшей степени положительное влияние препарата отражалось на качестве сна. По данным ведущих зарубежных специалистов по вопросам менопаузы, назначение данной комбинации гормонов в плацебо-контролируемом исследовании также достоверно снижало количество приливов, уровень депрессии (31,4 против 14,3%) и нервного напряжения (42,9 против 17,1%) .
Отдельно анализировали состояние кожи и слизистых оболочек, при этом по 10-балльной шкале оценивали следующие параметры: недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, болезненность при половом сношении, состояние кожи. Жалобы на различную степень выраженности вышеперечисленных симптомов дефицита эстрогенов до начала лечения имели все пациентки, при этом средняя оценка, по данным опросника, составила 7,3 ± 0,3 балла, через 2 года после лечения 3,5 ± 0,2 балла (табл.). В свою очередь, B.S. Lee et al. отмечают уменьшение сухости во влагалище у пациенток с 42,9 до 2,9% на фоне терапии . В том числе встречаются данные и об улучшении сексуальной функции на фоне лечения .
Известно, что эстрадиол предупреждает потерю костной массы, что обусловлено подавлением функции остеокластов. В то же время оценка динамики показателей денситометрии у пациенток не выявило достоверных изменений по сравнению с таковыми до начала приема препарата. Однако не произошло и отрицательных изменений со стороны плотности костной ткани как у пациенток с остеопенией, так и у пациенток с нормальными исходными показателями. В то же время исследования, проведенные в Китае, показали, что уже через 6 мес. гормональной терапии плотность костной ткани значительно увеличивается .
Интересное, сравнительное, исследование опубликовано группой авторов, показавших снижение уровня тестостерона, триглицеридов и массы тела на фоне, приема препаратов для менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном в отличие от дидрогестерона
Оценка показателей артериального давления (АД) у обследуемых пациенток показала тенденцию к снижению АД через 2 года лечения, однако различия были не достоверны. Снижение и систолического, и диастоличе-ского АД регистрировали у 10 из 21 женщины с исходной артериальной гипертензией на 10-15 мм рт. ст., однако у 3 пациенток АД возросло на 10-20 мм рт. ст., у 1 пациентки за 2 года приема было зарегистрировано 2 гипертонических криза. В литературе описано снижение повышенного АД у женщин с мягкой гипертензией , однако гипотензивного действия не было выявлено у исходно нормотоников .
Оценка динамики веса не показала достоверных различий в группе до и через 2 года от начала приема препарата. Наши результаты сочетаются с данными R. Schumann et aL., которые также не получили изменений в массе тела на фоне лечения комбинацией 17р-эстрадиол/ дроспиренон . В то же время подавляющее большинство авторов описывают небольшое снижение массы тела .
Анализ липидного обмена через 2 года терапии показал достоверное снижение уровня холестерина с 7,4 ± 1,7 до 6,3 ± 1,2 ммоль/л (p < 0,05), в то время как соотношение липидных фракций не менялось. И действительно, по данным мультицентрового рандомизированного исследования 17р-эстрадиол/дроспиренон значительно снижают уровень общего холестерина . Интересное сравнительное исследование опубликовано группой авторов, показавших снижение уровня тестостерона, три-глицеридов и массы тела на фоне приема препаратов для менопаузальной гормональной терапии с дроспиреноном в отличие от дидрогестерона. Кроме того, они выявили снижение уровня гена ингибитора активатора плазми-ногена 1 (PAI-1) в плазме крови и тенденцию к снижению уровней интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-а (TNF-a) . Известно, что PAI-1 является маркером субклинического воспаления и, наряду с С-реактивным белком и IL-6, ассоциируется с инсулино-резистентностью и гипертензией . Приведенные данные, наряду с результатами аналогичных исследований , могут свидетельствовать в пользу снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с МС в постменопаузе на фоне приема 17р-эстрадиол/дроспиренон.
Оценка негативных симптомов на фоне терапии показала, что симптомов передозировки, таких как тошнота, рвота, кровотечение из влагалища выявлено не было. У 3 пациенток отмечалась умеренная болезненность молочных желез, у 1 пациентки появились периодически боли внизу живота, у 1 пациентки крапивница в первый месяц приема препарата, симптомы которой прекратились при приеме антигистаминных препаратов.
Мы также оценивали влияние приема препарата на показатели гемостаза. В результате достоверных изменений показателей протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, международного нормализованного отношения, растворимых фибрин-мономерных комплексов, Д-димеров, фибриногена на фоне приема препарата в течение 2 лет получено не было. Эти данные хорошо соотносятся с результатами, полученными группой зарубежных исследователей, оценивших параметры гемостаза через 16 нед. от начала приема препарата .
Отдельно оценивали переносимость препарата у пациентов, у которых препарат по инструкции назначается с осторожностью. В результате не было выявлено ухудшения функции печени у пациентки с синдромом Жильбера, роста миоматозных узлов и увеличения толщины эндометрия. Данные литературы также свидетельствуют в пользу безопасности применения комбинации 17р-эстрадиол/дроспиренон в отношении эндометрия .
Более того, иммуногистохимический анализ, проведенный через 6 мес. от начала приема, показал положительное действие дроспиренона на эндометрий, обусловленное его проапоптотическим действием, о чем свидетельствовало увеличение экспрессии в эндометрии проапоп-тотического маркера Вс1-2 .
По последним данным литературы, в результате исследования, в которое вошли 832 пациентки с климактерическими проявлениями средней и тяжелой степени с основной жалобой на приливы жара, было показано, что эстрадиол в дозе. 0,5 мг в сочетании с дроспиреноном оказывает терапевтическое действие
Таким образом, как данные литературы, так и результаты собственного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности приема комбинации 17р-эстрадиол/дроспиренон у пациенток в ранней постменопаузе. Однако в ряде случаев симптомы менопаузы могут наблюдаться более 10 лет, в то время как в более
позднем возрасте возрастают риски, связанные с побочным действием препарата. В этом свете особый интерес представляет появившаяся недавно комбинация эстради-ол/дроспиренон с дозой эстрогена 0,5 мг. По последним данным литературы, в результате исследования, в которое вошли 832 пациентки с климактерическими проявлениями средней и тяжелой степени с основной жалобой на приливы жара, было показано, что эстрадиол в дозе 0,5 мг в сочетании с дроспиреноном оказывает терапевтическое действие . Кроме того, было отмечено уменьшение урогенитальных жалоб на фоне приема препарата . Пациенты отмечают увеличение качества жизни и удовлетворенность результатами лечения . В то же время по сравнению с использованием дозы эстрадиола 1 мг эффект наступает более медленно .
В заключение следует отметить, что комбинация эстрадиол/дроспиренон является эффективной и безопасной к применению у пациенток с риском развития МС. При этом появление новой комбинации эстрадиол/дроспиренон со сниженным содержанием гормонов открывает новые перспективы терапии у пациенток с сопутствующей соматической патологией.
ЛИТЕРАТУРА
8. Davison SL, Bell RJ, Robinson PJ, Jane F, Leech J, Maruff P, Egan GF, Davis SR. Continuous-
10. Archer DF. Drospirenone and estradiol: a new option for the postmenopausal woman. Climacteric, 2007, 10(Suppl 1): 3-10.
11. Чижова ПВ., Цветкова Т.П. Клинические аспекты применения препарата Анжелик у женщин с тяжелым климактерическим синдромом в постменопаузе. Клиническая геронтология. 2010, 1-2: 64-68.
dydrogesterone on glycemic fluctuations in postmenopausal women with metabolic syndrome. AGE, 2014, 36: 265-274.
16. Carr MC. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(6): 2404-2411.
Ряд эпидемиологических исследований выявили некоторое повышение частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), манифестирующая в виде тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких, может развиваться во время использования всех комбинированных пероральных контрацептивов. Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола), составляет до 4 на 10 тыс. женщин в год в сравнении с 0.5-3 на 10 тыс. женщин, не использующих пероральные контрацептивы. Однако частота ВТЭ, развивающейся при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, меньше, чем частота, связанная с беременностью (6 на 10 тыс. беременных женщин в год).
У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза др. кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей. Связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.
Женщине необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза, которые могут включать одностороннюю боль в ноге и/или отек; внезапную сильную боль в груди; с иррадиацией или без в левую руку; внезапную одышку; внезапную атаку кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; коллапс с или без парциального припадка; слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; «острый» живот.
Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается: с возрастом, у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), ожирения (индекс массы тела более чем 30), дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболеваний клапанов сердца, фибрилляции предсердий, длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции по крайней мере за 4 нед до нее) и не возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации. Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитикоуремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Увеличение частоты и тяжести мигрени во время использования комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих ЛС.
Биохимические параметры, которые могут быть признаком наследственной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу: резистентность к активированному белку С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит белков С и S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
При рассмотрении соотношения риск/преимущество врач должен принять во внимание, что адекватное лечение этих заболеваний может уменьшить связанный с ними риск тромбоза и что риск тромбоза, связанный с беременностью, выше, чем при использовании пероральных контрацептивов. О повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов было сообщено в некоторых эпидемиологических исследованиях. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Метаанализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные пероральные контрацептивы. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы (рак молочной железы у женщин, когда-либо употреблявших комбинированные пероральные контрацептивы, был клинически менее выражен, чем у женщин, никогда их не употреблявших).
В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие опухолей печени. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.
Выведение К+ может быть снижено у пациенток с почечной недостаточностью. В клиническом исследовании прием дроспиренона не оказывал влияния на сывороточную концентрацию К+ у пациенток с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности. Теоретический риск развития гиперкалиемии существует в случаях, когда сывороточная концентрация К+ до лечения была на верхней границе нормы и при одновременном приеме калийсберегающих ЛС.
У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.
Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и клинически значимым повышением АД не установлена. АнтиМКС эффект дроспиренона может нивелировать вызываемое этинилэстрадиолом повышению АД, что наблюдается у нормотензивных женщин, принимающих др. виды комбинированных пероральных контрацептивов. Тем не менее если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, необходима отмена препарата и лечение артериальной гипертензии. Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.
Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих комбинированные пероральные контрацептивы. Тем не менее женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.
Может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также количество транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидо/ липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.
Вследствие антиМКС активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона плазмы крови. Назначение комбинированного контрацептива с антиМКС и антиандрогенными свойствами может быть особенно полезно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с угревой сыпью (акне) и себореей. На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения или кровотечение «прорыва»), особенно в течение первых месяцев использования.
