Депакин побочные

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелая форма гепатита у пациента или членов его семьи, особенно, вызванная лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Пациенты, имеющие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего γ-полимеразу митохондриальной ДНК (POLG, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера), и дети младше двух лет при подозрении на наличие нарушения, связанного с POLG.

Пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины.

Беременность, женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Особые указания и предосторожности применения

Особые указания

Усиление судорог

Как и с другими противоэпилептическими препаратами, при использовании вальпроата у некоторых пациентов вместо облегчения симптомов частота и тяжесть судорог могут усиливаться (вплоть до эпилептического статуса) или могут появляться новые типы судорог. В случае усиления судорог пациенту рекомендуется немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Побочное действие»).

Эти судороги следует отличить от тех, которые могут произойти из-за изменений в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или в связи с фармакокинетическими взаимодействиями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»), в связи с токсичностью (заболевания печени или энцефалопатия) (см. разделы «Особые указания и предосторожности применения» и «Побочное действие») или в связи с передозировкой.

Ввиду того, что в организме лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же биотрансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).

Заболевания печени

Условия развития

Зарегистрированы очень редкие сообщения о тяжелых, а иногда летальных поражениях печени. Риск наиболее высок среди младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжелой формой эпилепсии, в особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и (или) врожденным нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота заболевания значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, период наибольшего риска: 2–12 недели, и, как правило, в случае комплексной противоэпилептической терапии.

Ранние признаки

Ранняя диагностика основана на клинической картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см. раздел «Условия развития»):

общие, внезапно появляющиеся симптомы, такие как общая слабость или повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, упадок сил, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;

рецидивы эпилептических приступов, несмотря на правильное соблюдение назначенного лечения.

Следует информировать больного или его семью о необходимости срочного обращения к врачу при развитии такой клинической картины для обследования и незамедлительного проведения лабораторного анализа функции печени.

Выявление

До начала лечения и в первые 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза, в частности, протромбиновый индекс. При выявлении патологически низкого уровня протромбина, особенно, сопровождающегося другими отклонениями в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови; повышение уровня билирубина и трансаминаз – см. раздел «Особые указания») необходимо прекратить лечение вальпроатом и – в качестве меры предосторожности – прекратить лечение производными салицилатов, если они назначаются одновременно.

Панкреатит

Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Заболевание может возникать независимо от возраста больного и продолжительности лечения, маленькие дети подвержены особо высокому риску. С увеличением возраста у детей риск развития панкреатита уменьшается.

Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжелой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне комплексной противосудорожной терапии.

При панкреатите на фоне печеночной недостаточности риск смертельного исхода выше.

Пациенты с острой болью в животе срочно должны быть обследованы. В случае подтвержденного диагноза панкреатита, вальпроаты должны быть отменены.

Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины

Депакин Хроно вследствие высокого тератогенного потенциала и риска пороков развития у плода при приеме вальпроата не должен применяться у девочек, у девочек-подростков, у женщин детородного возраста и беременных женщин за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться на регулярной основе в процессе лечения в период пубертата и срочно проводиться, когда женщина детородного возраста, принимающая Депакин Хроно, планирует беременность, или если она забеременела.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и должны быть проинформированы о рисках, связанных с применением Депакина Хроно во время беременности.

Необходимо удостовериться, что пациентке предоставлена исчерпывающая информация о рисках, наряду с соответствующими материалами, такими как информационный вкладыш для пациента, в целях обеспечения ею понимания рисков.

Необходимо убедиться, что пациентка надлежащим образом заполнила и подписала форму согласия на лечение.

В частности, необходимо удостовериться, что пациентка понимает:

суть и величину рисков, возникающих во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков пороков развития;

необходимость использовать эффективную контрацепцию;

необходимость в регулярной оценке лечения;

необходимость срочной консультации со своим врачом, если она думает, что забеременела или при подозрении на беременность.

У женщин, планирующих беременность, все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно.

Лечение вальпроатом может быть продолжено только после пересмотра соотношения пользы и риска при приеме пациенткой вальпроата врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства.

Суицидальное мышление и поведение

Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска развития суицидального мышления и поведения.

Таким образом, следует тщательно отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и категориям пациентов) необходимо рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития суицидального мышления и поведения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендовано одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Не рекомендуется совместный прием вальпроевой кислоты / вальпроатов с карбапенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Пациенты с наличием или с подозрением на митохондриальные патологии

Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена POLG. В частности острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной γ-полимеразы (POLG; например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера). Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для POLG нарушений, включая, но, не ограничиваясь, энцефалопатией невыясненной этиологии, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), присутствием эпилептического статуса, задержкой развития, психомоторном регрессе, аксональной моторно-сенсорной невропатией, миопатической мозжечковой атаксией, офтальмоплегией, или осложненными мигренями в окципитальной области. Исследование на наличие POLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.

Меры предосторожности

Если Вы страдаете заболеванием почек, сообщите об этом врачу.

Если Вам предстоит хирургическая операция, сообщите хирургу и анестезиологу о том, что Вы принимаете данный препарат.

Лабораторный анализ функции печени необходимо проводить до начала лечения (см. раздел «Противопоказания»), а затем в течение первых 6 месяцев лечения периодически повторять его, особенно у пациентов группы риска (см. раздел «Особые указания»).

Следует подчеркнуть, что, как и в случаях с другими противоэпилептическими средствами, в начале лечения возможно изолированное и временное, умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов.

В таких случаях рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбина) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; в зависимости от полученных результатов анализы повторяют.

Не рекомендуется принимать алкоголь во время лечения вальпроатом.

До того, как начать лечение, а также перед хирургическими операциями и в случаях спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется предварительно провести анализ крови (общая картина крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свертывания крови) (см. раздел «Побочное действие»).

Детям младше 3 лет применение вальпроата натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания потенциальной пользы лечения и риска развития заболевания печени в этой возрастной группе (см. раздел «Особые указания»).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности (см. раздел «Особые указания») и кровотечений.

При почечной недостаточности может возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного препарата. Следует учитывать повышение концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и в соответствии с этим корректировать дозу.

Пациенты с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа должны быть проинформированы о высоком риске развития рабдомиолиза при приеме лекарственного препарата.

В случае синдрома острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и (или) отсутствие аппетита, следует исключить наличие панкреатита, а при повышении уровня ферментов поджелудочной железы препарат следует отменить и назначить иное противоэпилептическое лечение.

Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла прием препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

Если у ребенка в прошлом имелись печеночные и желудочно-кишечные симптомы невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, случаи цитолиза) с нарушением уровня сознания (летаргией, комой), задержкой умственного развития или со случаями смерти новорожденного или малолетнего ребенка в его семье, прежде чем начать лечение вальпроатом, следует провести обследование обмена веществ, в частности, на наличие аммониемии, натощак и после приема пищи.

Несмотря на тот факт, что данный лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, следует тщательно взвешивать пользу и риск при назначении препарата больным, страдающим системной красной волчанкой.

В процессе лечения возможна прибавка в весе. Пациенту необходимо следить за диетой и контролировать свой вес для сведения риска к минимуму.

Прежде чем приступить к лечению у женщин детородного возраста, следует исключить наличие беременности, а также рекомендовать эффективную контрацепцию (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).

Беременность и грудное вскармливание

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

Было показано, что при использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2–3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3 %). Хотя повышенное количество детей с врожденными пороками было отмечено в случае применения комбинированной лекарственной терапии, до сих пор не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов.

Наиболее часто встречающиеся пороки развития – расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о нескольких случаях аутизма и связанных с ним нарушений у детей, перенесших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии.

Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, так как оно может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.

Риск пороков развития, связанный с вальпроатом

У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.

У людей: Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты пороков развития (включая, в частности, нарушение развития нервной трубки, черепно-лицевую дисморфию, пороки развития конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и другие многочисленные аномалии с участием различных систем организма) при приеме вальпроата по сравнению с некоторыми другими противоэпилептическими препаратами.

Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки в развитии, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Данные метаанализа (в том числе реестры и групповые исследования) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности, составляет 10,73 %. (95-% ДИ: 8,16–13,29).

Это представляет собой больший риск возникновения основных пороков развития, чем в общей популяции в целом, для которой риск составляет приблизительно 2–3 %. Риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск не существует, не может быть установлена.

Нарушения развития

Имеющиеся данные свидетельствуют, что воздействие вальпроата на плод в утробе матери может оказывать отрицательные эффекты на умственное и физическое развитие детей. Риск считается дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риска не существует, не может быть установлена на основании имеющихся данных. Точный гестационный период для риска этих эффектов не установлен, и вероятность риска не может быть исключена на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, показывают, что у 30–40 % имеет место задержка раннего развития, в частности отставание развития речи и позднее начало ходьбы, снижение интеллектуальных способностей, обедненные языковые навыки (разговор и понимание) и нарушения памяти. Коэффициент умственного развития (IQ), измеренный у школьников (в возрасте 6 лет), подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что роль искажающих факторов не может быть исключена, существуют доказательства, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата, риск возникновения умственного расстройства может быть независим от материнского IQ. Имеются ограниченные данные, касающиеся долгосрочных результатов.

Существуют данные, показывающие, что дети, подвергнутые воздействию вальпроата в утробе матери, имеют повышенный риск расстройств аутического спектра (примерно от 3 до 5-кратного повышения риска), включая детский аутизм.

Имеются ограниченные данные, предполагающие, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата в утробе матери, более вероятно появление симптомов дефицита внимания / гиперактивных расстройств (СДВГ).

Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.

В связи с вышеизложенным, следующие рекомендации должны быть приняты во внимание: Во время беременности и женщинам детородного возраста данный препарат следует назначать только в случае очевидной необходимости (например, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости). Данная оценка должна быть сделана до начала лечения препаратом, либо если женщина детородного возраста, принимающая Депакин Хроно, планирует беременность. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом.

Если женщина планирует беременность, либо если беременность наступила недавно, терапия Депакином Хроно должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:

При лечении биполярных расстройств терапию препаратом следует отменить.

При эпилепсии терапию препаратом не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск. Если после тщательной оценки рисков и пользы, сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу препарата, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия.

При необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки. Однако имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития, связанные с воздействием вальпроата.

Следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.

Новорожденные

Этот препарат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, матери которых принимали вальпроат натрия во время беременности. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением других факторов свертывания крови, сообщалось также о случаях

афибриногенемии, возможно с фатальным исходом.

В случае использования вальпроата геморрагический синдром, по-видимому, не связан с дефицитом витамина K.

У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение времени коагуляции (активированное цефалиновое время: АЦВ). Нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение числа тромбоцитов и фибриногена в плазме, а также времени коагуляции (АЦВ).

Родовая травма может усилить риск кровотечения.

Случаи гипогликемии зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Синдром отмены (в частности, беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса мышц, тремор, судороги и расстройство приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение третьего триместра беременности.

Фертильность

Были зарегистрированы случаи аменореи, поликистоза яичников и увеличения уровня тестостерона у женщин, применявших вальпроат. Прием вальпроата также может ослаблять фертильность у мужчин.

Описанные клинические случаи показывают, что нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Грудное вскармливание

Концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке низкая, уровень концентрации в сыворотке матери находится в диапазоне от 1 % до 10 %. Сообщается о случаях выявления гематологических нарушений у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, у женщин, применявших препарат (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).

Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или об отмене/воздержании от приема Депакина Хроно необходимо принимать с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Однако в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, подвергшихся экспозиции вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии (см. выше), необходимо посоветовать больным, что кормить грудью нежелательно.