Болезнь вильсона

Заболевание, связанное с избыточным накоплением меди в тканях, особенно в печени, в связи с наследственным аутосомно-рецессивным дефектом белка, транспортирующего медь, локализованного в мембране гепатоцитов. Данный дефект вызван мутацией гена ATP7B, который расположен на 13 хромосоме (выявлено >500 мутаций, большинство больных являются комплексными гетерозиготами, т. е. у них присутствуют 2 разные мутации). Результатом этого является нарушение выведения меди с желчью и ее накопление в печени, головном мозге, почках и роговице, что приводит к повреждению этих органов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Первые симптомы обычно появляются в возрасте 5–40 лет, редко (≈3 %) в более позднем возрасте. Клиническая картина очень разнообразна и может включать в себя различные системы и органы. При отсутствии лечения болезнь прогрессирует; может возникнуть острая печеночная недостаточность, которая характеризуется высокой смертностью без срочной трансплантации печени; ранняя диагностика и лечение облегчает симптомы (напр. вызывает регресс глазных изменений) и предотвращает осложнения.

1. Печёночные изменения: у ≈50 % больных; чаще у детей и подростков женского пола — увеличение печени, жировой гепатоз, острый или хронический гепатит (сходный с острым вирусным или аутоиммунным гепатитом), цирроз печени с признаками портальной гипертензии, острая печеночная недостаточность.

2. Неврологические изменения: у 40–50 % больных; акинез и ригидность как при синдроме Паркинсона (типично волнообразные, нерегулярные движения проксимальных частей конечностей), атаксия, дистонии (от очаговых до очень тяжелых генерализованных), дизартрия.

3. Психические изменения: ≈10 % больных; расстройства личности (перепады настроения, проблемы в школе или на работе, импульсивное поведение), аффективные расстройства, психозы.

4. Изменения в других органах и системах: глазные изменения (кольцо Кайзера-Флейшера , катаракта), гемолитическая анемия (≈15 % больных) с отрицательным результатом реакции Кумбса и желтухой, синдром Фанкони, кардиомиопатия, аритмия, остеомаляция, остеопороз, артрит, воспаление поджелудочной железы, задержка полового развития, бесплодие, аменорея, привычный аборт, гипотиреоз или гипопаратиреоз.

ДИАГНОСТИКАнаверх

Дополнительные методы исследования

1. Анализ крови: повышенная активность аминотрансфераз в сыворотке крови (почти у всех больных, сначала бессимптомная), сниженная концентрация церулоплазмина в сыворотке крови (у большинства больных <200 мг/л; <50 мг/л очень характерно для болезни Вильсона-Коновалова), снижена общая концентрация меди в сыворотке крови (обычно <1 мг/л).

2. Анализ мочи: у ≈80 % больных суточное выделение меди с мочой >100 мкг (>1,6 мкмоль).

3. Визуализирующие исследования: при УЗИ, КТ и МРТ — в зависимости от стадии болезни — увеличение печени или признаки портальной гипертензии (спленомегалия); на МРТ и КТ изменения в области базальных ганглиев головного мозга у больных с неврологическими симптомами.

4. Гистологическое исследование биоптата печени: нехарактерные изменения, увеличенное количество меди (≥250 мкг/г сухой ткани у >90 % больных).

5. Генетические исследования: отсутствуют тесты, определяющие разные мутации гена ATP7B. Генетические исследования (анализ гаплотипов) показаны у ближайших родственников больного.

Диагностические критерии

Кольцо Кайзера-Флейшера (его отсутствие не исключает заболевание) и концентрация церулоплазмина в сыворотке крови <100 мг/л у лиц с признаками поражения печени и сопутствующими неврологическими или психиатрическими симптомами. Если вы подозреваете болезнь Вильсона, но эти критерии не присутствуют → оцените содержание меди в биоптате печени. После установления диагноза болезни Вильсона-Коновалова, выполните исследования у родственников первой степени.

ЛЕЧЕНИЕ наверх

1. Посоветуйте воздержание от алкоголя и избегание продуктов с высоким содержанием меди, таких как орехи, шоколад, грибы, печень, моллюски.

2. У всех больных бессрочно используйте фармакотерапию (не прекращайте без уважительных причин, так же в период беременности):

1) в качестве первоначального лечения — хелатирующий препарат — пеницилламин п/о 250–500 мг/сут, увеличивайте дозу на 250 мг каждые 4–7 дней до 1,5–2,0 г/сут в 4 разделенных дозах (возможны многочисленные побочные действия), при беременности необходимо уменьшить дозу хелатирующего препарата на 25–50 % (препаратом лучше переносимым, чем пеницилламин, является недоступный в России триэтилентетрамин (ТЭТА) п/о 1–2 г/сут);

2) при поддерживающей терапии или дополнительно в комбинации с хелатирующими препаратами, а в качестве единственного лечения у больных без клинических симптомов или при непереносимости хелатирующих препаратов, или при наличии противопоказаний — цинк п/о 75–250 мг/сут в 2–3 разделенных дозах (тормозит всасывание меди в желудочно-кишечном тракте; дозировка во время беременности без изменений).

3. Трансплантация печени показана при острой печеночной недостаточности с прогностическим показателем ≥11 (табл. 7.8-1) и при декомпенсированном циррозе не поддающимся лечению.

Таблица 7.8-1. Прогностический индекс при острой печеночной недостаточности при болезни Вильсона-Коновалова

Количество баллов
билирубин в сыворотке крови (мкмоль/л)	100–150	151–200	201–300
АCТ (Ед/л)	100–150	151–300	301–400
МНО	1,3–1,6	1,7–1,9	2,0–2,4	>2,4
количество лейкоцитов в крови (тыс./мкл)	6,8–8,3	8,4–10,3	10,4–15,3	>15,3
альбумин в сыворотке крови (г/л)	34–44	25–33	21–24
Результат ≥11 баллов означает высокую вероятность смертельного исхода без трансплантации печени. В соответствии с рекомендациями EASL (2012)

МОНИТОРИНГ наверх

После начала лечения хелатирующими препаратами, сначала раз в 1–2 мес., затем 1–2×/год, нужны регулярные контрольные обследования: субъективные и объективные, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, показатели функции печени и почек, концентрации меди и церулоплазмина в сыворотке крови и суточной экскреции меди с мочой (после 2 дневного прекращении приема ЛС).

× Закрыть

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) – тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Причиной возникновения являются различные виды генетических мутаций гена ATP7B, которые приводят к избыточному накоплению ионов меди в паренхиме печени, головном мозге и других органах с развитием структурно-функциональных нарушений органов и систем. Наиболее частой мутацией при БВК в славянской популяции является H1069Q, которая наблюдается в 30-50% всех случаев в гомозиготном или гетерозиготном состоянии (компаунд) с другой генетической аберрацией гена ATP7B.

Синонимы русские

БВК, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вестфаля — Вильсона.

Синонимы английские

Wilson disease, hepatolenticular degeneration.

Название гена

Локализация гена на хромосоме

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция, фрагментный анализ.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое различными видами генетических аберраций в гене ATP7B. Данный ген кодирует белок медь-переносящую (транспортирующую) АТФ-азу, который участвует в метаболизме ионов меди. Мутации в гене ATP7B приводят к избыточному накоплению ионов меди в паренхиме печени, головного мозга и других органов с развитием структурно-функциональных нарушений органов и систем.

Наиболее частой мутацией при БВК в славянской популяции является H1069Q, которая наблюдается в 30-50 % всех случаев в гомозиготном или (компаунд) гетерозиготном состоянии с другой генетической аберрацией гена ATP7B. Другими частыми аберрациями являются c.1340_1343del4, c.1770insT, c.2304insC, c.2532delA, с.3026_3028delTCA, 3029insT, 3031insC, с.3627_3630del4, 3649_3654del6, c.3942delAT, 3947delG.

Основным клиническим проявлением БВК является поражение печени — острый или хронический гепатит, цирроз, неалкогольная жировая болезнь, или стеатогепатит, фульминантный гепатит, — а также различные виды гиперкинезов, атаксия, дистония, аффективные и поведенческие нарушения, психотические реакции, изменение когнитивных функций. Кроме этого, часто встречаются глазные симптомы — кольца Кайзера — Флейшера — отложения зеленовато-бурого или коричневого пигмента (комплекс меди с белком) по краю роговицы (у больных печеночной формой заболевания в 40-50 % случаев, а при наличии неврологических симптомов болезни — в 70-90 %).

Для чего используется исследование?

• Диагностика болезни Вильсона — Коновалова

Когда назначается исследование?

• При подтверждении болезни Вильсона — Коновалова.
• При дифференциальной диагностике причин поражения печени, гиперферментемии и цирроза.
• При дифференциальной диагностике причин дистонии, гиперкинезов, экстрапирамидных нарушений.

Что означают результаты?

Обнаружение гомозиготной мутации или компаудной гетерозиготы подтверждает диагноз «болезнь Вильсона — Коновалова».

Обнаружение гетерозиготного носительства мутации в гене ATP7B не подтверждает диагноза «болезнь Вильсона — Коновалова» при отсутствии симптоматики.

При наличии характерных симптомов болезни Вильсона — Коновалова и гетерозиготного носительства аберраций в гене ATP7B вероятность достоверности диагноза «болезнь Вильсона — Коновалова» значительно повышается.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды и индивидуальных генетических факторов.

Печень – жизненно важный орган человека, выполняющий ряд критических для организма функций, таких как:

• Выработку желчи, которая помогает организму избавляться от конечных продуктов метаболизма а также растворяет жиры в тонком кишечнике во время пищеварения.

• Синтетическая функция. Печень играет важную роль в производстве белков, которые выделяются в кровь и имеют ряд важных функций (гемостаз, фибринолиз, гормональная действие и иммунитет, транспорт веществ и другие.)

• Детоксикация крови от вредных веществ (токсины, алкоголь, медикаменты)

• Накопления разных полезных веществ, таких как витамины и минералы (А, D, B12, вит. K, железо, медь), глюкоза в виде гликогена.

Именно поэтому, заболевания печени является очень важной медицинской проблемой во всем мире. Заболевания печени могут быть врожденными или приобретенными вследствие различных факторов, повреждающих печень такие как вирусы и чрезмерное употребление алкоголя. Ожирение также является важным фактором повреждения печени. Со временем постоянное поражение печени заканчивается ее рубцеванием (цирроз), что может привести к печеночной недостаточности – состояние, угрожающее жизни.

Признаки и симптомы, свидетельствующие о заболеваниях печени:

• Кожа и глаза выглядят желтыми (желтуха)
• Боль в животе
• Отек ног
• Зуд кожи
• Темный цвет мочи
• Обесцвеченный или кровянистый стул
• Хроническая усталость
• Тошнота и рвота
• Потеря аппетита
• Кровоточивость десен, частые синяки.

Причины поражения печени разнообразны, основные и самые частые из них:

• Инфекция. Паразиты и вирусы могут инфицировать печень, вызывая ее воспаление и нарушение функции. Самые частые виды инфекции печени – это вирусные гепатиты A, B, C .
• Алкоголь. Чрезмерное и/или хроническое употребление алкоголя является частой причиной болезни печени. Риск возникновения цирроза значительно возрастает при сопутствующем вирусном гепатите. В настоящее время нет четкого количества этанола ассоциированной с поражением печени.
• Неалкогольне поражения печени (неалкогольна жировая болезнь печени) – собирательный термин для ряда расстройств печени, которые поражают людей, которые не употребляют или употребляют в малом количестве алкоголь. Исходя из названия – в клетках печени скапливается избыточное количество жира.

Основные причины неалкогольного поражения печени:

• Избыточный вес и ожирение
• Резистентность к инсулину (состояние при котором клетки не забирают сахар из крови в ответ на стимуляцию инсулином)
• Предіабет и диабет
• Высокий уровень жиров в крови, особенно триглицеридов.
• Также к факторам риска (состояния при которых значительно увеличивается вероятность возникновения неалкогольної болезни печени) относятся:
• Метаболический синдром (гипертония, высокий уровень глюкозы и холестерина в крови, увеличение окружности талии за счет жировой ткани)
• Апноэ во сне (остановка дыхания)
• Синдром поликистозных яичников
• Снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз)
• Патология иммунной системы. Болезни, при которых иммунная система атакует собственные клетки (аутоиммунные заболевания) могут поражать печень. Основные следующие заболевания:
• Аутоиммунный гепатит
• Первичный билиарный цирроз
• Первичный склерозирующий холангит
• Генетические (врожденные) причины. Дефектный ген, унаследованный от одного или обоих родителей может стать причиной накопления в печени различных веществ, что приводит к ее поражению. Генетические болезни печени следующие:
• Гемохроматоз
• Гіпероксалурія
• Болезнь Уилсона
• Рак и другие творения, к примеру:
• Рак печени
• Рак желчных протоков
• Аденома печени

Факторы риска, повышающие вероятность заболевания печени:

• Чрезмерное употребление алкоголя
• Использование инъекционных наркотиков
• Татуировки или пирсинг
• Переливание крови
• Контакт с кровью и жидкостями других людей
• Незащищенный секс
• Контакт с определенными химическими веществами или токсинами
• Диабет
• Ожирение
• Высокий уровень холестерина и триглицеридов в крови

Диагностика болезней печени

• Лабораторная диагностика (все тесты можно пройти в клинике «ГЕМО МЕДИКА»)
  Группа лабораторных исследований крови (печеночные пробы, серологические тесты, ПЦР, ультрачувствительная ПЦР-диагностику и др.) Используются для диагностики и мониторинга поражения печени
• Визуализация печени Компьютерная томография , ультразвуковое исследование и МРТ являются чувствительными методами оценки поражения печени
• биопсия печени

Когда обратиться к врачу.

Если у вас появились и продолжаются любые симптомы, перечисленные выше, обязательно обратитесь к врачу для выяснения их причины и устранение. В случае сильной боли в животе немедленно обращайтесь за медицинской помощью.

Рекомендации врачей КЛИНИКИ «ГЕМО МЕДИКА» как предупредить заболевания печени:

• Употребляйте ограниченное количество алкоголя
• Будьте осторожны (пользуйтесь презервативами, убедитесь в стерильности оборудования тату и пирсинг салонов, не используйте одноразовые иглы дважды)
• Вакцинируйтесь (существуют вакцины от гепатита А и В)
• Избегайте контакта с кровью других людей
• Принимайте медикаменты строго по рекомендации врача
• Будьте осторожны с аэрозолями, красками и другими токсичными веществами, пользуйтесь средствами личной защиты
• Поддерживайте нормальную массу тела.

При возникновении вопросов относительно состояния вашей печени вы всегда можете обратиться в клинику «ГЕМО МЕДИКА».

У нас Вы можете пройти все обследования: УЗИ печени, КТ печени, лабораторную диагностику, в частности исследовать функции печени, выявить паразитарные или вирусные поражения. На сегодняшний день у нас можно сделать так называемую ультрачувствительная ПЦР-диагностику , которая позволяет выявить наименьшее количество вируса гепатита В и С (от 5-ти МО в 1 мл крови, тогда как стандартная ПЦР-диагностика может выявить только более 100 МЕ вируса в 1 мл). Также в нашей клинике вы можете получить квалифицированные консультации опытных врачей .

Итак, Вы можете пройти полное обследование вашей печени в одном заведении.

Мы действительно заботимся о вас.

Жека Андрей Юрьевич, семейный врач, консультант по медицинским вопросам.

Анализ гена АТР7В, болезнь Вильсона-Коновалова

Цена 20’000 тенге

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия).

Биоматериал: венозная кровь Сроки: 14 рабочих дней

Аутосомно-рецессивное заболевание (носительство 1 на 90 человек), нарушается обмен меди и происходит увеличение ее концентрации в различных органах: головном мозге, почках, печени и роговице. Проявляется в возрасте 10-25 лет, чаще в школьном возрасте (10-16 лет) в виде поражения печени, в более позднем – неврологическими нарушениями; б/х снижен церулоплазмин; при осмотре глаз пигментные кольца Кайзера-Флейшера на радужке. Анализ нужен для точной диагностики (мутации в гене АТР7В, кодирующем белок медь-транспортирующую аденозинтрифосфатазу).

Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

Признаки и симптомы Болезни Вильсона-Коновалова

Поражение печени избытком «свободной” меди проявляется циррозом печени. Поражение мозга приводит к развитию тяжелой неврологической симптоматики: дрожанию конечностей и всего туловища, повышению мышечного тонуса, иногда сопровождающемуся болезненными спазмами, нарушением речи, глотания, снижению интеллекта. Отложение меди в роговице (по краю радужной оболочки) обусловливает формирование кольца Кайзера–Флейшера – буро-зеленоватого пигмента. По этому признаку диагноз болезни можно поставить безошибочно.

Лечение и профилактика болезни Вильсона-Коновалова

Лечение болезни Вильсона-Коновалова проводится пожизненно и осуществляется в основном в амбулаторных условиях. Оно является комплексным и включает немедикаментозные методы, медикаментозные методы — прием препаратов, уменьшающих отложение меди в организме, а также хирургические методы в далеко зашедших случаях заболевания.
В первую очередь пациенту с болезнью Вильсона-Коновалова необходимо отказаться от алкоголя и применения токсических для печени препаратов и соблюдать диету, направленную на ограничение поступления меди в организм. С этой целью следует исключить продукты с высоким содержанием меди: баранину, свинину, семгу, морепродукты, орехи, грибы, сухофрукты, ржаной хлеб, картофель, молочный шоколад, какао и минеральную воду. Следует по возможности употреблять деминерализованную воду и не готовить пищу в медной посуде.

Медикаментозное лечение болезни Вильсона-Коновалова назначается с момента установления диагноза и заключается в постоянном приеме препаратов, связывающих медь в организме и уменьшающих ее концентрацию в крови. Медикаментозное лечение назначается только после консультации врача, который поможет подобрать нужную дозу препарата. В случае если болезнь Вильсона-Коновалова продолжает прогрессировать, несмотря на проводимое консервативное лечение и развивается цирроз, возможно осуществление трансплантации печени.

Специфической профилактики болезни Вильсона-Коновалова на сегодня нет. Учитывая наследственный характер патологии, нужно обследовать всех членов семьи больного, особенно это касается будущих родителей. Проводится клинический осмотр родственников пациента с болезнью Вильсона-Коновалова, исследование обмена меди в организме вышеописанными лабораторными методами, а также осмотр роговицы с помощью щелевой лампы. В случае сомнений выполняется пункционная биопсия печени и определяется содержание меди в полученном образце. Всем родственникам пациента с болезнью Вильсона-Коновалова также рекомендуется пройти генетическое тестирование.