Атенолол или беталок зок что лучше?
Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия «Эгилок ретард» у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией в сравнении с оригинальным препаратом метопролола сукцината — «Беталок ЗОК», возможность достижения целевого уровня артериального давления (АД) при лечении каждым препаратом.
Материалы и методы. В исследовании участвовало 30 человек – 11 мужчин и 19 женщин, страдающих мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ). Исследование было рандомизированным, открытым, перекрестным. Перед началом исследования всем пациентам отменялась ранее используемая гипотензивная терапия на 10-14 дней. Каждый из пациентов поочередно проходил 6-недельное лечение Эгилоком ретард (ЭР) и Беталоком ЗОК (БЗ) в дозе 50-100 мг. После отмены предшествующей антигипертензивной терапии пациенту назначалось лечение БЗ или ЭР (по таблице рандомизации) в дозе 50 мг. Препараты принимались один раз в сутки. Терапию первым рандомизационным препаратом завершили 29 человек, вторым – 25 пациентов. Через две недели оценивалась эффективность терапии по достижению целевого уровня АД (
Результаты исследования. После 6-недельного лечения ЭР и БЗ средний уровень систолического АД снизился на 15,7 и 15,2 мм рт ст, диастолического АД снизился на 8,0 и 4,5 мм рт ст, ЧСС – на 4,1 и 4,3 уд. в мин. соответственно. Различия между гипотензивным и брадикардитическим эффектом исследуемых препаратов статистически не значимы. Целевого уровня АД при терапии обоими ББ удалось до- стичь приблизительно в половине случаев – у 48% больных, получавших БЗ и у 56% пациентов, принимавших ЭР. Большее число побочных эффектов было зарегистрировано во время лечения БЗ (р=0,003). Большинство побочных реакций не носило серьезного характера, а по субъективной оценке пациентов переносимость препаратов не отличалась.
Заключение. По результатам исследования новый препарат метопролола тартрата пролонгированного действия – Эгилок ретард при назначении в течение 6 нед пациентам с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в виде монотерапии не отличается по эффективности и безопасности от оригинального препарата метопролола сукцината пролонгированного действия – Беталока ЗОК.
Ключевые слова: метопролол тартрат, метопролол сукцинат, артериальная гипертония, антигипертензивная терапия.
Key words: metoprolol tartrate, metoprolol succinate, arterial hypertension, antihypertensive therapy
Rational Pharmacother. Card. 2005;3:35-40
Бета-адреноблокаторы (БАБ) занимают одно из ведущих мест в терапии больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти препараты используются в клинике с начала 60-х годов, причем их роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний оказалась столь значительной, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в создании БАБ, были награждены Нобелевской премией . БАБ входят в состав основных групп антигипертензивных препаратов . Одним из наиболее известных БАБ является метопролол . В ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований были подтверждены положительные эффекты метопролола у больных артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца . С целью достижения стабильной блокады бета1-адренорецепторов был разработан препарат метопролола сукцинат пролонгированного действия – MS-CR/XL. Именно эта форма метопролола доказала свои преимущества при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью в исследованиях MERIT-HF, RESOLVED (Metoprolol study) .
Несмотря на очевидную положительную роль БАБ в лечении больных c сердечно- сосудистой патологией, практические врачи неохотно назначают эти препараты, а если и назначают их, то обычно используют недостаточные дозы. Неактивность врачей в отношении терапии БАБ приводит к тому, что многие больные не получают той пользы от лечения, которую оно могло бы дать. Кроме того, при наличии большого выбора современных препаратов из этой группы продолжают широко использовать устаревшие БАБ или БАБ с недостаточной доказательной базой. Известно, например, что назначение метопролола в России составляет около 4% от всех назначений БАБ (в Германии – 35%), при этом наиболее часто назначаются препараты, действующим веществом в которых является метопролола тартрат с немедленным высвобождением активного вещества (MT-IR) .
В последнее время в качестве альтернативы препаратам метопролола сукцината созданы новые лекарственные формы метопролола тартрата, обеспечивающие устойчивый пролонгированный эффект препаратов с этим действующим веществом.
Задачей настоящего исследования было сравнительное изучение нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия – ЭГИЛОКА РЕТАРД (ЭР) (EGIS, Венгрия) и оригинального препарата метопролола сукцината – БЕТАЛОКА ЗОК (БЗ) (Аstra Zeneca, Великобритания).
Материалы и методы
Протокол открытого, рандомизированного, перекрестного, сравнительного исследования был одобрен Этическим комитетом ГНИЦ ПМ. Каждый больной давал письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Для исследования были отобраны пациенты с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ): 140
Всего в исследование было включено 30 больных (11 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 42 до 78 лет, средний возраст составил 62,7 года. Длительность диагностированной АГ колебалась от 2 лет до 31 года и составила в среднем 10 лет. На ЭКГ у 5 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, регистрировались признаки рубцовых изменений, у 2 больных определялась АВ-блокада I степени, у 1 пациента была зарегистрирована желудочковая экстрасистолия.
Каждый больной прошел два курса лечения: Эгилоком ретард (ЭР) и Беталоком ЗОК (БЗ). Последовательность назначения препаратов для каждого пациента определялась путем рандомизации. Каждому курсу лечения предшествовал контрольный период продолжительностью 10 -14 дней, в течение которого больные не принимали никаких антигипертензивных средств. Длительность лечения каждым препаратом метопролола составляла 6 недель. Препараты назначались 1 раз в день утром. Контроль эффективности и корректировка дозы осуществлялись через 2 и 6 недель лечения. При недостаточной эффективности БАБ в течение первых двух недель лечения, доза препарата удваивалась. Начальная доза для каждого препарата метопролола составляла 50 мг/сут., удвоенная доза – 100 мг/сут.
Во время визита к врачу проводились измерения АД и ЧСС, через 24 ч после последнего приема препарата, до приема очередной дозы БАБ. Контроль артериального давления (АД) (в положении пациента сидя, трижды с интервалом в 2 мин) и ЧСС проводили исходно (до лечения), а также через 2 и 6 недель терапии каждым препаратом. Через 2 недели лечения первой дозой БАБ и через 6 недель терапии препаратом метопролола проводилась регистрация побочных эффектов и определялась приверженность лечению.
После 6 недель лечения первый препарат отменяли на 10-14 дней (в зависимости от используемой дозы метопролола).
При каждом визите всем пациентам регистрировалась ЭКГ.
Гипотензивный эффект препаратов оценивали по результатам измерения АД (изменение от базового уровня после 6-недельного курса терапии). Препарат считали эффективным, если регистрировалось снижение АД ниже уровня 140/90 мм рт.ст.
При обработке результатов исследования использовался пакет статистических программ STATISTICA 6.0. Для оценки полученных данных применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, средних квадратичных отклонений), так и известные критерии значимости (парный t-критерий Стьюдента, χ2 и др.).
Результаты представлены в виде М+σ (М – среднее, σ – среднее квадратичное отклонение). Различия расценивались как статистически значимые при р
Результаты исследования
Из 30 человек, принимавших участие в исследовании, полностью оба курса лечения завершили 25 человек.
Лечение первым препаратом завершили 29 человек. Во второй этап исследования было включено 28 человек, из которых полностью закончили лечение 25 человек, 5 человек выбыли на разных этапах исследования вследствие наличия у них побочных явлений. Возможная связь нежелательных явлений с приемом препаратов была зафиксирована лечащими врачами у 4 больных.
Лечение БЗ было назначено 30 пациентам (по таблице рандомизации), 6-недельное лечение препаратом метопролола сукцината завершили 29 человек. Два пациента, прошедших терапию БЗ, в результате развившихся во время лечения нежелательных явлений отказались принять дальнейшее участие в исследовании и терапию ЭР не получали, однако у одного из этих больных побочный эффект был зафиксирован в конце 6-й недели БЗ, лечение которым он завершил.
Терапия ЭР была назначена 28 пациентам (2 выбыли на этапе лечения первым препаратом). Еще 3 человека выбыли из-за побочных эффектов и нежелательных явлений на фоне лечения ЭР.
Таким образом, 6-недельную терапию ЭР прошли 25 человек, а БЗ – 29 пациентов с артериальной гипертонией.
В результате рандомизации было сформировано 2 группы пациентов, в одной из которых первым получаемым препаратом был ЭР, а в другой – БЗ. Статистически значимых отличий по основным параметрам на начало исследования между группами выявлено не было, поэтому результаты анализировались суммарно, без учета последовательности назначения препарата.
Оба исследуемых препарата оказывали выраженный гипотензивный эффект. Причем ЭР в среднем вызывал несколько большее снижение ДАД, однако статистически значимых различий между препаратами по влиянию на уровень САД и ДАД выявлено не было (рис.1).
Рис.1. Изменение показателей САД и ДАД в результате терапии (Δ САД и Δ ДАД).
Также не обнаружено статистически значимого различия между исследуемыми препаратами по влиянию на ЧСС (рис. 2).
Рис. 2. Изменение ЧСС через 2 и 6 недель лечения каждым препаратом (Δ ЧСС).
На серии ЭКГ, зарегистрированных на каждом визите, новых патологических изменений и статистически значимого отклонения определяемых параметров (длительности интервалов QT, QTc, PR, комплекса QRS, а также ЧСС) выявлено не было.
Распределение пациентов в зависимости от суточной дозы метопролола было одинаковым для исследуемых препаратов (табл.1).
Таблица 1.
Распределение пациентов в зависимости от получаемой дозы метопролола
| Число больных | ||
|---|---|---|
| Доза | Эгилок ретард | Беталок ЗОК |
| 50 мг/сут | 12 | 13 |
| 100 мгсут | 16 | 17 |
| Всего | 28 | 30 |
В ряде случаев удвоение дозы препарата было невозможно из-за развившихся уже при применении 50 мг/сут метопролола побочных эффектов. В остальных случаях дозы препаратов были удвоены. Только у 1 пациентки оба препарата вызывали синусовую брадикардию с ЧСС
Целевой уровень АД (
Таблица 2.
Оценка эффективности препаратов (по визитам)
Оба препарата приблизительно в 20%случаев вызывали различные побочные эффекты, большинство из которых потребовало прекращения приема исследуемых препаратов метопролола и привело к отказу пациентов от дальнейшего участия в исследовании. Всего было зарегистрировано 12 случаев побочных реакций на фоне лечения исследуемыми препаратами: 5 — на фоне ЭР и 7 — при терапии БЗ (табл.3).
Таблица 3.
Побочные эффекты Эгилока ретард и Беталока ЗОК
| Побочный эффект | Эгилок ретард | Беталок ЗОК |
| Кашель | 0 | 1 |
| Аллергический дерматит |
1* | 1 |
| Головокружение | 0 | 1 |
| Головная боль | 1 | 1 |
| Боль в эпигастрии | 0 | 1* |
| Дискомфорт в правом подреберье |
0 | 1* |
| Нарушение стула | 1 | 0 |
| Тошнота | 1* | 0 |
| Синусовая брадикардия (с клинической симптоматикой) |
1 | 1 |
| Всего случаев | 5 | 7 |
| * Побочные эффекты, приведшие к выбыванию пациентов из исследования. |
||
При анализе согласованности побочных реакций на препараты метопролола критерий χ2 превысил критическое значение, соответствующий уровню значимости р 
Рис. 3. Побочные эффекты (ПЭ) при лечении бета-адреноблокаторами.
Однако в большинстве случаев побочные эффекты не носили характера серьезных, после отмены препаратов метопролола проходили самостоятельно и не требовали назначения дополнительной терапии.
На фоне терапии ЭР было зарегистрировано серьезное нежелательное явление – повторный острый инфаркт миокарда у пациентки, страдающей гипертонической болезнью III стадии, II степени, риск осложнений – очень высокий. Однако, по-видимому, данное нежелательное явление не было связано с проводимой терапией и обусловлено течением конкурирующего основного заболевания на фоне недостаточно эффективной гипотензивной монотерапии.
Данные врачебной клинической и субъективной оценки эффективности и переносимости ЭР и БЗ продемонстрированы на рис. 4 и 5. Выявлено, что при одинаковой хорошей субъективной переносимости препаратов, пациентами и врачами отмечена несколько лучшая гипотензивная эффективность ЭР по сравнению с действием БЗ.
 |
 |
| Рис. 4. Оценка эффективности и переносимости Эгилока-ретард пациентами и врачами. |
Рис. 5. Оценка эффективности и переносимости Беталока ЗОК пациентами и врачами. |
Обсуждение
В настоящее время метопролол является одним из наиболее изученных селективных БАБ . В России зарегистрированы препараты, действующим веществом которых является одна из солей метопролола: метопролола тартрат или метопролола сукцинат.
Различие между двумя солями метопролола заключается в неодинаковой скорости всасывания в кишечнике: метопролол сукцинат в отличие от тартрата всасывается медленнее, что позволяет назначать препараты с данной солью метопролола 1 раз в день. Это позволило незначительно уменьшить дозу действующего вещества в БЗ, о чем указано в аннотации к препарату: 1 таблетка БЗ 50 или 100 мг содержит соответственно 47,5 и 95 мг метопролола сукцината, что эквивалентно 50 и 100 мг метопролола тартрата .
Оригинальный препарат метопролола тартрата немедленного высвобождения (метопролол IR) зарегистрирован в России под названием «Беталок». Его эффективность была подтверждена во многих крупных многоцентровых исследованиях у пациентов с артериальной гипертонией, а также у больных, перенесших инфаркт миокарда . Однако при лечении больных хронической сердечной недостаточностью метопролол IR существенно уступал другому БАБ — карведилолу по влиянию на прогноз у таких пациентов . Наиболее известным дженериком метопролола тартрата в нашей стране является «Эгилок».
Очевидные преимущества метопролола сукцината пролонгированного действия (метопролол CR/LX) были доказаны при сердечной недостаточности и, кроме того, при изучении антиатеросклеротического эффекта метопролола на фоне гиполипидемической терапии в исследовании ELVA . Оригинальным препаратом метопролола сукцината пролонгированного действия, зарегистрированным в России, является «Беталок ЗОК».
Недавно была создана новая лекарственная форма метопролола тартрата пролонгированного действия – «Эгилок ретард» (ЭР). Оригинальный матрикс таблеток ЭР обеспечивает замедленное высвобождение метопролола и стабильную концентрацию препарата в плазме в течение суток, что позволяет сократить кратность приема препаратов до 1 раза в день . Результаты, подтверждающие высокую эффективность и безопасность ЭР у пациентов с мягкой и умеренной АГ, были получены в многоцентровом проспективном исследовании ProlongER, проводившемся на Украине . По данным ProlongER, при лечении ЭР снижение офисного систолического АД составило 32 мм рт. ст., диастолического АД – 18 мм рт. ст., а ЧСС – на 18 ударов в минуту. Более скромные результаты, полученные в нашем исследовании, могут объясняться меньшими дозами БАБ (50-100 мг/сут), так как в программе ProlongER ЭР применялся в дозе 25-300 мг/сут. Достижение целевого уровня АД в ProlongER по данным офисного измерения и суточного мониторирования АД было достигнуто в 93,6 и 85% случаев соответственно. Это значительно превышает показатели, продемонстрированные в нашем исследовании, и может быть объяснено более высокими дозами ЭР, а также добавлением к терапии БАБ гидрохолортиазида в 30% случаев.
Результаты данного исследования, продемонстрировавшие, что целевого уровня АД удается достичь у 48 и 56% пациентов на фоне терапии Беталоком ЗОК и Эгилоком ретард соответственно, согласуются с данными крупных исследований, в которых использовался метопролола тартрат . Следует учитывать, что средняя доза метопролола в международных трайлах составляла 100-150 мг/сут.
Заключение
Таким образом, новый препарат метопролола тартрата пролонгированного действия – Эгилок ретард при назначении в течение 6 нед пациентам с мягкой и умеренной артериальной гипертонией в виде монотерапии не отличается по эффективности и безопасности от оригинального препарата метопролола сукцината пролонгированного действия – Беталока ЗОК. При подборе гипотензивного лечения следует учитывать, что у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией эффективность монотерапии препаратами группы бета-адреноблокаторов дозозависима и позволяет достичь целевого уровня АД приблизительно в 50-60% случаев.
Литература
1. Foreman J. 3 share Nobel for medicine. Boston Globe. October 18, 1988:1.
2.Wilhelmsen L., Bcrglund G., Elmfecldt D. et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens. 1987, 5 (5): 561-572.
3. Olsson G., Tuomilehto J., Berglund G. et al. Primary prevention of sudden cardiovascular death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY Study. Am J Hipertens, 1991, 4(2): 158.
4. Мартынов А.И. Метопролол: результаты контролируемых клини- ческих исследований. Клиническая фармакология, 2004, 13(3): 48-55.
5. Goldstein S., Fagerberg B., Hjalmarson E. et al. Metoprolol CR/XL in patient with severe heart failure. Analysis of the experience inMERITHF. J Am Coll Cardiol 2001, 38: 932-938.
6. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy. The RESOLVED pilot study. Circulation 2000, 101: 378-384.
7. Марцевич С.Ю. .-Адреноблокаторы: принципы терапии с пози- ции доказательной медицины. Кардиология, 2002, 4: 82-85.
8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сер- дечно-сосудистых лекарственных средств.- 2-е изд., перераб. и доп. М., Изд-во «БИНОМ” – СПб.: Невский диалект, 2002: 156- 157.
9. Olsson G., Oden G, Johansson L et al Prognosis after withdrawal of chronic postinfarction metoprolol treatment: a 2-7-year follow-up. Eur Heart J, 1988, 9: 365-372.
10. Poole-Wilson PA, Cleland JGF, Di Lenarda et al. Rationale and design of the carvedilol or metoprolol Eiropean trial in patients with chronic heart failure: COMET. Eur J Heart Fail 2002, 4: 321-329.
11.Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J et al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia. A 3-year randomized study. Stroke, 2002, 33: 572-577.
12. Сабадаш Э. Первые результаты исследования ProlongER. Здо- ровь’я Украины, 2004, 21(106): 2-3.
13. LaPalio L, Schork A, Glasser S, Tifft C. Safety and efficacy ofmetoprolol in the treatment of hypertension in the elderly. J Am Geriatr Soc 1992, 40: 354-358.
14.Wilstrand J,Westergren G, Berglund G et al. Antihypertensive treatment with metoprolol or hydrochlorothiazide in patients aged 60 to 75 years. Report from a double-blind international multicenter study. JAMA 1986, 255: 1304-1310.
15. Luomanmaki K, Inkovaara J, Hartikainen M et al. Efficacy and tolerability of isradipine andmetoprolol in treatment of hypertension: the Finnish Isradipine Study in Hypertension (FISH). J Cardiovas Pharmacol 1992, 20:296-303. 1 октября 2007 г.
Артериальная гипертония (АГ) – мультифакторное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). АГ является широко распространенным хроническим заболеванием и занимает ведущее место в структуре причин нетрудоспособности, инвалидизации и cердечно-сосудистой смертности во многих странах мира. По данным ВОЗ (1997 г.), распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 10 до 20%, если в качестве критерия выбрать АД 160/90 мм рт. ст, и еще выше, если в качестве критерия принять более низкие значения АД. В развитых и развивающихся странах АГ обнаруживается у 25–35% взрослого населения и у 60–70% лиц старше 60 лет .
АГ – основной фактор смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности, по данным ВОЗ (1996 г.), составляет 20–50%. К причинам летального исхода АГ относятся инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт, почечная недостаточность, периферические сосудистые расстройства. Число людей с неконтролируемой АГ увеличилось с 600 млн в 1980 г. до 1 млрд в 2008 г., по прогнозу на 2025 г. их количество возрастет до 1,56 млрд. Важное медико-социальное значение этого заболевания обусловлено не только высокой распространенностью в общей популяции, но и большим количеством сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. со смертельным исходом – ежегодно в мире причиной смерти 9,4 млн человек становится повышенное АД .
По данным MacMahon (1990 г.), снижение диастолического артериального давления (ДАД) всего на 5–6 мм рт. ст. связывается со снижением смертности от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 21%, частоты инсультов – на 42%, ИМ – на 14%. Результаты исследования Veterans Administration показали, что лечение АГ позволяет снизить частоту осложнений этого заболевания в течение 5 лет с 55 до 18% .
На начальных стадиях АГ без факторов риска сердечно-сосудистых осложнений пациентам может быть предложена терапия одним гипотензивным препаратом, и в качестве препарата выбора выступают обычно либо ингибиторы АПФ, либо антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Вместе с тем многие пациенты имеют различные ограничения относительно этих прпаратов, по этой причине в качестве антигипертензивного препарата могут быть выбраны бета-блокаторы (ББ) благодаря их способности влиять на все звенья сердечно-сосудистого континуума – от нормализации АД до обратного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) сердца. Перечень заболеваний, при которых с успехом используются препараты данной группы, в настоящее время насчитывает несколько десятков наименований и постоянно пополняется: АГ, ХСН, ишемическая болезнь сердца, нарушение ритма сердца, поражение миокарда неишемического происхождения (гипертрофическая кардиомиопатия) и др. .
ББ – это гетерогенная группа фармакологических препаратов, насчитывающая десятки форм, которые существенно различаются как по клинической эффективности, так и по безопасности, что делает их весьма неодинаковыми по лечебному эффекту. В связи с этим Европейским и Российским обществами кардиологов для лечения пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендованы разные представители группы ББ .
Содержание
Фармакокинетика метопролола
Метопролол является селективным блокатором бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, со слабым мембраностабилизирующим действием. Являясь жирорастворимым, метопролол плохо растворяется в воде, в связи с чем в состав лекарственных препаратов входит в виде солей. После всасывания в пищеварительном тракте происходит расщепление соли и метопролол становится активным ингредиентом. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь, в то время как эффективность препарата определяется его концентрацией в крови. Использование ретардных технологий позволяет существенно улучшить фармакокинетические параметры препарата и нивелировать недостатки соли .
Метопролола сукцинат быстро и почти полностью (более чем на 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 10% связывается с белками плазмы крови, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени на 80–100%, причем пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень достигает 65–80%. Биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20–30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Метопролола сукцинат активно преобразуется в ходе обмена веществ с образованием 4-х метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Примерно 12% метопролола сукцината связывается с сывороточным альбумином.
Флуктуация (колебание минимальной и максимальной концентрации препарата в крови) при однократном приеме метопролола сукцината в различных дозах стабильно низкая, т. е. при однократном приеме метопролола сукцината отмечается постоянная на протяжении суток концентрация препарата в плазме крови, что позволяет принимать его 1 раз в сутки и соответственно увеличивает приверженность пациентов лечению, а также обеспечивает минимальную частоту побочных эффектов. Последнее связывают с устранением при приеме метопролола сукцината периодов как очень высоких, превосходящих терапевтические, концентраций, которые ассоциированы с утратой препаратом селективности, так и периодов низких концентраций, которые могут сопровождаться развитием «синдрома отмены» или даже «синдрома рикошета» .
Побочные эффекты
Общеизвестно, что значительную часть нежелательных эффектов и противопоказаний к применению ББ (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов, повышение атерогенности плазмы крови, гиперкалиемия, гиперурикемия, расстройства центральной нервной системы и др.) определяет влияние этих препаратов на бета2-адренорецепторы. Особенностью кардиоселективных ББ по сравнению с неселективными (пропранолол) является большее сродство к бета1-адренорецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам, поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных ББ значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов .
В качестве наиболее часто встречающихся побочных эффектов метопролола выделяют усталость, утомляемость, головную боль, нарушение сна, головокружение, диспептические явления, похолодание конечностей. Однако большая часть побочных эффектов, вызываемых метопролола сукцинатом, кратковременны, протекают они в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения.
Эффективность и безопасность метопролола
Безопасность и эффективность метопролола сукцината при лечении больных АГ, стабильной стенокардией, различными нарушениями ритма сердца и ХСН, при вторичной профилактике ИМ, а также его ослабляющее влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях .
Сравнительных исследований гипотензивного эффекта различных форм метопролола немного. В предлагаемой статье изложены данные впервые предпринятого исследования по сравнительному изучению клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с АГ.
Материал и методы
В основную группу сравнительного рандомизированного клинического исследования вошли пациенты, получавшие препарат Эгилок С, в контрольную группу – пациенты, получавшие препарат Беталок ЗОК. Исследование проведено на 60 пациентах (возраст 35–70 лет) с верифицированной АГ I–II cтепени. Длительность исследования составила 90 дней.
Критерии включения в исследование
1. Возраст 35–70 лет.
2. Способность пациента выполнять предписания врача-исследователяи, соблюдать предусмотренные протоколом процедуры.
3. Клинически верифицированный диагноз АГ I–II степени.
4. Признаки гипертрофии ЛЖ по ЭКГ (критерий Соколова – Лайона более 38 мм, Корнельский индекс 2440 мс) или ЭхоКГ (индекс массы миокарда ЛЖ более 125 г/м2 у мужчини и 110 г/м2 у женщин).
5. Подписанное пациентом информированное согласие.
Критерии невключения в исследование
1. Повышенная чувствительность к компонентам референтного или тестируемого лекарственного средства или другим бета-блокаторам.
2. Атриовентрикулярная блокада II–III степени, подозрение на острый ИМ, нестабильное течение стенокардии, манифестная и клинически значимая синусовая брадикардия (ЧСС <50 уд/мин), кардиогенный шок.
3. Артериальная гипотония с показателями САД≤90 мм рт. ст.
4. Застойная сердечная недостаточность (II–IV функционального класса по классификации NYHA) и/или продолжительное или периодическое лечение препаратами, повышающими сократимость сердечной мышцы (стимулирование бета-рецепторов).
5. Острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ, коронарная ангиопластика или шунтирование в течение последних 6 мес. до включения в исследование.
6. Тяжелое поражение периферических артерий.
7. Поражение клапанов, оказывающее влияние на гемодинамику.
8. Хирургические операции на сердце в течение последних 4-х мес., предшествующих лечению метопрололом.
9. Метаболический ацидоз, бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, псориаз, феохромоцитома, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
10. Одновременное внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), а также применение других антиаритмических средств, блокаторов симпатических ганглиев, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), норадреналина, адреналина и других симпатомиметиков, альфа-метилдопы и сердечных гликозидов.
11. Указание на наличие психического заболевания, алкогольной, наркотической зависимости.
12. Хроническая печеночная недостаточность.
13. Хроническая почечная недостаточность.
14. Онкологическое заболевание.
15. Беременность и период лактации.
16. Участие в других клинических исследованиях менее чем за 30 дней до настоящего исследования.
В основную группу вошли 30 пациентов, средний возраст – 49,00±8,10 года, из них 11 (36,7%) мужчин и 19 (63,3%) женщин, получавших препарат Эгилок С. В контрольную группу включено 30 пациентов, средний возраст – 50,00±7,93 года, из них – 13 (43,3%) мужчин и 17 (56,7%) женщин, получавших препарат Беталок ЗОК. Сравнительная характеристика двух групп пациентов представлена в таблице 1.
Первоначальная доза исследуемых препаратов Эгилок С и Беталок ЗОК составила 50 мг/сут. При необходимости (отсутствие снижения АД на 10% в течение 4-х недель терапии, ЧСС>60 уд/мин) доза повышалась до 100 мг/сут. За критерий хорошей гипотензивной переносимости препарата было принято достижение целевого АД (<140/90 мм рт. ст.).
Всем пациентам проводились общеклинические и биохимические исследования, ЭКГ, ЭхоКГ, суточное мониторирование артериального давления (СМАД) при каждом из 4-х визитов. Кроме того, проводилась оценка качества жизни (КЖ) пациентов по анкете Всесоюзного кардиологического научного центра (ВКНЦ) в модификации Иркутской государственной медицинской академии (ИГМА) (2000 г.) и оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU. ЭхоКГ выполнялась на ультразвуковом аппарате Vivid7 (США), СМАД – на оборудовании Zymed (США) с расчетом всех стандартных показателей .
Эффективность проводимой терапии определялась по конечным точкам. Первичная конечная точка: доля пациентов в каждой группе, достигших целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) на каждой из доз – 50 мг/сут и 100 мг/сут; частота гипертонических кризов в течение месяца (на каждой из доз – 50 мг/сут и 100 мг/сут); оценка данных СМАД. Вторичные конечные точки: оценка КЖ пациентов по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА (2000 г.); частота развития и степень тяжести побочных реакций в каждой группе, зарегистрированных в ходе исследования, с оценкой степени их выраженности; оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU.
Результаты
До начала лечения пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по исходному уровню АД. В течение 1-го месяца лечения препаратом Эгилок С 50 мг/сут у 24 (80%) пациентов основной группы были достигнуты целевые уровни АД. У 6 (20%) пациентов целевой уровень АД на 50 мг/сут в течение 1-го месяца достигнут не был, в связи с чем доза была увеличена до 100 мг/сут.
К 3-му месяцу исследования 29 (96,7%) пациентов основной группы и 30 (100%) контрольной группы достигли целевого уровня АД. Полученные результаты свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности обоих препаратов.
По данным СМАД отмечено достоверное (p<0,0001) снижение всех анализируемых показателей АД в течение суток (среднесуточное АД, среднесуточное САД и ДАД, среднее САД и ДАД в течение суток в дневое и ночное время). Таким образом, можно говорить о сходном влиянии исследуемых препаратов на уровень АД в разное время суток (табл. 2 и 3).
По результатам исследования отмечено урежение ЧСС на фоне приема препаратов Эгилок С и Беталок ЗОК, полученные результаты были сравнимы в обеих группах. В основной и контрольной группах на фоне лечения достоверных различий в количестве нарушений ритма и проводимости сердца не получено. Дозу препарата из-за снижения ЧСС корригировать не приходилось (табл. 4 и 5).
Динамика клинического состояния пациентов обеих групп в процессе лечения была положительной, что выражалось в достижении целевых уровней АД, отсутствии гипертонических кризов к концу периода наблюдения. При анализе общеклинических показателей, клинического анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи достоверных изменений как в основной, так и в контрольной группе не отмечено.
Выраженность побочных эффектов в обеих группах оценивалась с помощью шкалы оценки побочного действия лекарств UKU у мужчин и женщин отдельно. Шкала UKU включает 48 наиболее часто возникающих вследствие фармакотерапии симптомов, распределенных по группам: психические, неврологические, вегетативные и др. Различия между мужчинами и женщинами основной группы и контрольной группы по отдельным пунктам и общая балльная оценка побочных действий определялась по баллам с поправкой на исходное состояние на всех этапах наблюдения. Нежелательные явления, регистрируемые по шкале UKU, не были выявлены ни по одному симптому как в основной, так и в контрольной группе среди мужчин и среди женщин. Таким образом, достоверного различия между исследуемыми группами по тяжести развития побочных эффектов не отмечено.
Одной из задач настоящего исследования явилось изучение КЖ пациентов с АГ по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА. При анализе показателей КЖ в основной и контрольной группах не найдено достоверных различий. На фоне 3-х месяцев лечения у пациентов, принимающих препарат Эгилок С, отмечено статистически значимое уменьшение приступов головной боли, а у пациентов, принимающих препарат Беталок ЗОК, выявлено уменьшение приступов головной боли и головокружения.
Заключение
Анализ клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с артериальной гипертензией показал сопоставимую клиническую эффективность.
Показатели эффективности как по первичной, так и по вторичным конечным точкам, не имели статистически значимых различий среди пациентов основной и контрольной групп. На фоне 3-х месяцев терапии препаратами Эгилок С и Беталок ЗОК все пациенты достигли целевых значений АД, клиническое состояние пациентов улучшилось, не было зафиксировано гипертонических кризов, уменьшилось количество приступов головной боли и головокружения. Полученные результаты были сопоставимы в основной и контрольной группах, что позволяет сделать вывод об эквивалентности исследуемых лекарственных препаратов.
При анализе показателей КЖ в основной и контрольной группах не найдено достоверных различий. У пациентов на фоне лечения препаратом Эгилок С реже возникала головная боль. Анализ безопасности препарата Эгилок С по данным шкалы UKU не выявил побочных реакций. Таким образом, т. к. полученные в ходе исследования данные по безопасности лекарственных средств Эгилок С и Беталок ЗОК оказались сопоставимы, следует сделать вывод о хорошей переносимости и безопасности лекарственного средства Эгилок С.
Действующее вещество
Метопролол* (Metoprolol*)
Аналоги по АТХ
C07AB02 Метопролол
Фармакологическая группа
- Бета1-адреноблокатор селективный
Нозологическая классификация (МКБ-10)
список кодов МКБ-10
Состав
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антиаритмическое, гипотензивное, антиангинальное, бета1-адреноблокирующее.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Беталок® ЗОК предназначен для ежедневного приема 1 раз в сутки, рекомендуется принимать препарат утром. Таблетку препарата Беталок® ЗОК следует проглатывать, запивая жидкостью. Таблетки (или таблетки, разделенные пополам) не следует разжевывать или крошить. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.
При подборе дозы необходимо избегать развития брадикардии.
Артериальная гипертензия. По 50–100 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут или добавить другое антигипертензивное средство, предпочтительнее диуретик или БКК дигидропиридинового ряда.
Стенокардия. По 100–200 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки. При необходимости к терапии может быть добавлен другой антиангинальный препарат.
Стабильная симптоматическая ХСН с нарушением систолической функции левого желудочка. Пациенты должны находиться в стадии стабильной ХСН без эпизодов обострения в течение последних 6 нед и без изменений в основной терапии в течение последних 2 нед.
Терапия сердечной недостаточности β-адреноблокаторами иногда может привести к временному ухудшению симптоматической картины. В некоторых случаях возможно продолжение терапии или снижение дозы, в ряде случаев может возникнуть необходимость отмены препарата.
Стабильная ХСН, II функциональный класс. Рекомендуемая начальная доза препарата Беталок® ЗОК в первые 2 нед — 25 мг/сут. После 2 нед терапии доза может быть увеличена до 50 мг/сут и далее может удваиваться каждые 2 нед.
Поддерживающая доза для длительного лечения — 200 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки.
Стабильная ХСН, III–IV функциональный класс. Рекомендуемая начальная доза в первые 2 нед — 12,5 мг препарата Беталок® ЗОК (половина таблетки 25 мг) 1 раз в сутки. Доза подбирается индивидуально. В период увеличения дозы пациент должен находиться под наблюдением, т.к. у некоторых пациентов симптомы сердечной недостаточности могут ухудшиться.
Через 1–2 нед доза может быть увеличена до 25 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки. Затем, по прошествии 2 нед, доза может быть увеличена до 50 мг/сут. Пациентам, которые хорошо переносят препарат, можно удваивать дозу каждые 2 нед до достижения максимальной дозы — 200 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки.
В случае артериальной гипотензии и/или брадикардии может понадобиться уменьшение сопутствующей терапии или снижение дозы препарата Беталок® ЗОК. Артериальная гипотензия в начале терапии не обязательно указывает, что данная доза препарата Беталок® ЗОК не будет переноситься при дальнейшем длительном лечении. Однако доза не должна повышаться до тех пор, пока состояние не стабилизируется. Может потребоваться контроль функции почек.
Нарушения сердечного ритма. По 100–200 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки.
Поддерживающее лечение после инфаркта миокарда. По 200 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки.
Функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией. По 100 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут.
Профилактика приступов мигрени. По 100–200 мг препарата Беталок® ЗОК 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Обычно из-за низкой степени связи с белками плазмы коррекции дозы метопролола не требуется. Однако при тяжелом нарушении функции печени (пациенты с тяжелой формой цирроза печени или портокавальным анастомозом) может потребоваться снижение дозы.
Пожилой возраст. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста.
Дети. Опыт применения препарата Беталок® ЗОК у детей ограничен.
Форма выпуска
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг.
Таблетки 25 мг: по 14 табл. в алюминий/ПВХ-блистере. По 1 бл. в картонной пачке.
Таблетки 50 мг, 100 мг: по 30 табл. в пластиковом флаконе с завинчивающейся пластиковой крышкой с контролем первого вскрытия. По 1 фл. в картонной пачке.
Или (информация указывается только при упаковке на предприятии АстраЗенека Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай):
Таблетки 25 мг: по 14 табл. в алюминий/ПВХ/ПВДХ-блистере. По 1 бл. в картонной пачке.
Таблетки 50 мг, 100 мг: по 15 табл. в алюминий/ПВХ/ПВДХ-блистере. По 2 бл. в картонной пачке.
Производитель
Информация указывается только при упаковке на предприятиях АстраЗенека АБ, Швеция, АстраЗенека ГмбХ, Германия, и ЗАО «ЗиО-Здоровье», Россия
АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция/AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden.
Фасовщик (первичная упаковка):
1. АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция/AstraZeneca АВ, Sweden;
2. АстраЗенека ГмбХ, Тинсдалер Вег 183, 22880 Ведель, Германия/AstraZeneca GmbH, Tinsdaler Weg 183, 22880 Wedel, Germany (для таблеток 25 мг).
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) и выпускающий контроль качества:
1. АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca АВ, Sweden;
2. АстраЗенека ГмбХ, Германия/AstraZeneca GmbH, Germany (для таблеток 25 мг);
3. ЗАО «ЗиО-Здоровье». 142103, Россия, Московская обл., г. Подольск, ул. Железнодорожная, 2.
Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения: АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca АВ, Sweden.
Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя: представительство компании АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз. 125284, Москва, ул. Беговая, 3, стр. 1.
Тел.: (495) 799-56-99; факс: (495) 799-56-98.
Или (информация указывается только при упаковке на предприятии ООО «АстраЗенека Индастриз», Россия)
АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция/AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden.
Фасовщик (первичная упаковка):
1. АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca АВ, Sweden (для таблеток 50 мг и 100 мг);
2. АстраЗенека ГмбХ, Тинсдалер Вег 183, 22880 Ведель, Германия/AstraZeneca GmbH, Tinsdaler Weg 183, 22880 Wedel, Germany (для таблеток 25 мг).
Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения: АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca АВ, Sweden.
Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя: ООО АстраЗенека Фармасьютикалз. 125284, Москва, ул. Беговая, 3, стр. 1.
Тел.: (495) 799-56-99; факс: (495) 799-56-98.
Или (информация указывается только при упаковке на предприятии АстраЗенека Фармасьютикал Ко.. Лтд.. Китай)
АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье, Швеция/AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden.
Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения: АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca АВ, Sweden.
Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя: представительство компании АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз. 125284, Москва, ул. Беговая, 3, стр. 1.
Тел.: (495) 799-56-99; факс: (495) 799-56-98.
Беталок — товарный знак, собственность компании АстраЗенека.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Беталок® ЗОК
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Беталок® ЗОК
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой 25 мг — 3 года.
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой 50 мг — 3 года.
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой 100 мг — 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Регистрационные удостоверения Беталок® ЗОК
| РУ № | Владелец РУ | Лек. форма |
| П N013890/01 | табл. с замедл. высв. п.о. | |
| П N013890/01 | табл. пролонг. п.п.о. |
